CC BY
2PHARMACY
СУЧАСН1 П1ДХОДИ ДО РОЗРОБКИ НАНОСИСТЕМ ДОСТАВКИ Л1К1В
Брубейкер I. О.
к.фарм.н., доцент, Кафедра фармацевтичного менеджменту, клт1чног фармацИ', технолога л1юв, Украгна, Кигв, ПВНЗ «Кигвсъкий медичний ушверситет», ОЯСЮЮ: https://orcid.org/0000-0002-0049-9513
БЫан О. А.
старший викладач, Кафедра фармацевтичного менеджменту, клМчног фармацИ', технологи л1юв, Украгна, Кигв, ПВНЗ «Кигвсъкий медичний ушверситет», ОЯСЮЮ: https://orcid.org/0000-0002-2720-6864
Марченко-Толста К. С.
асистент, Кафедра фармакологи, клт1чног фармакологи, патоф1з1ологп, Украгна, Кигв, ПВНЗ «Кигвсъкий медичний ушверситет», ОЯСЮ Ю: https://orcid. org/0000-0001-7744-5874
DOI: https://doi.org/10.31435/rsglobal_ws/30062020/7102
ABSTRACT
The review investigates the latest developments in the field of application of nanotechnologies in the transportation of therapeutic agents, features and the advantages of using nanoscale drug delivery systems for the treatment of diseases, as well as further prospects of using this field in medicine. Modern drug delivery systems are characterized by target orientation, rapid response to the environment and the use of biocompatible and biodegradable nanomaterials which allow for the development of the next generation of more effective drugs. Interdisciplinary research in this fast-growing field provides opportunities to design and develop multifunctional devices that can accurately target and successfully administer the release and distribution of active ingredients in the body.
Citation: Brubaker I. O., Bilan O. A., Marchenko-Tolsta K. S. (2020) Modern Approaches to Development of Nano-Systems for Drug Delivery. World Science. 6(58), Vol.1. doi: 10.31435/rsglobal_ws/30062020/7102
Copyright: © 2020 Brubaker I. O., Bilan O. A., Marchenko-Tolsta K. S. This is an open-access article distributed under the terms of the Creative Commons Attribution License (CC BY). The use, distribution or reproduction in other forums is permitted, provided the original author(s) or licensor are credited and that the original publication in this journal is cited, in accordance with accepted academic practice. No use, distribution or reproduction is permitted which does not comply with these terms.
Вступ. У попередньому огщщ [2] ми дослщжували останш тенденцп в розробщ нанолтв (nanodrugs); в цш статп продовжимо огляд сучасного стану розвитку нанофармацп, а саме, напрямок «нанорозмiрнi системи доставки лшв» (nanoscale drug delivery systems, nanoDDSs). Це найбшьш популярне застосування нанотехнологш в медицин^ на частку DDSs припадае 78% продаж1в i 58% заявок на патенти по всьому свггов^ Дохщ вщ ix виготовлення та продажу лише в 2019 рощ перевищив 170 млрд. дол., а в 2020-му, як очшуеться, виросте ще на 20% [3].
Проектування та синтез ефективних систем доставки лшарських засобiв (ЛЗ) мають життево важливе значення для медицини. Терапевтична усшшшсть ЛЗ багато в чому залежить вщ здатносп ддачо! речовини потрапити у кштину, для чого 1и потрiбно здолати в органiзмi декiлька бар'ерiв: анатомiчнi (епiтелiй, ендотелiй, клiтинна мембрана), фiзико-xiмiчнi та ферментативнi. Подолати всi щ бар'ери допомагають «системи доставки лтв».
ARTICLE INFO
Received: 10 April 2020 Accepted: 05 June 2020 Published: 30 June 2020
KEYWORDS
nanopharmacy,
nanotechnology,
nanodrugs,
drug delivery systems, drug targeting, controlled release.
Доставка — це cnoci6 управляти нанолiками задля досягнення певного терапевтичного ефекту. Вщ способу транспортування залежать швидкiсть поглинання, розподiлу, метаболiзму i клiренсу нанолшв, а отже тривалiсть !х ди та результативнiсть. В сучасних системах наноматерiали використовуються для контрольованого транспортування терапевтичних агентiв до цiльових об'екпв на системному, локальному (тканини, органи, окремi клiтини) та внутрiшньоклiтинному рiвнях (intracellular delivery), а також для розробки нових формулярiв для потужних бюактивних сполук з несприятливими характеристиками. 1нкапсулящя у nanoDDSs призводить до глибоких змш в розподiлi та виведенш ЛЗ, а також у терапевтичнш ефективностi (досягнення бажаних ефекпв i зменшення масштабу несприятливих наслщюв).
Мета дослiдження. Метою роботи е дослiдження сучасних тенденцiй розвитку розроблених на основi нанотехнологiй систем, як використовуються для доставки лiкiв.
Методи дослщження. Аналiз лiтератури (першоджерел), порiвняльний аналiз рiзних методичних пiдходiв, контент-аналiз текстiв.
Результати дослiдження. NanoDDSs визначаються як системи доставки лiкiв з наночастками (НЧ) або двофазними лшами, в яких принаймнi один вимiр розмiру дисперсно! фази або часток знаходиться в нанометричному дiапазонi [7]. Для розробки nanoDDSs використовуються НЧ (як правило <100 нм) синтетичних полiмерiв, лшдав або металiв, як поглинаються клiтинами бiльш ефективно, шж макромолекули лiкiв. Для використання в якосп DDSs завдяки високому рiвню бiосумiсностi та бiоразкладаности iдеально тдходять НЧ, виготовленi з синтетичних полiмерiв, таких як полiвiнiловий спирт, poly-l-lactic acid, полiетиленглiколь (ПЕГ), poly(lactic-co-glycolic acid), полiмер-лiпiднi гiбриднi НЧ, а також природш полiмери, такi як альгшат i хiтозан [8].
Загалом процес доставки нанолiкiв можна роздшити на 3 етапи:
1) введення препарату — нешвазивним (перорально, мюцево — трансдермально i трансмукозально, а також шгаляцшно) або iнвазивним (ш'екщя або введення через наноiгли) способом;
2) вившьнення активного iнгредiенту (iнгредiентiв);
3) транспортування активних iнгредiентiв через бюлопчну мембрану до мiсця призначення для виконання цшьово! ди.
Для розробки сучасних DDSs необхщш мiждисциплiнарнi дослiдження, поеднання розробок у фармацп, молекулярнiй бюлоги та органiчнiй х1мп, тому що контрольована доставка лiкiв поеднуе фiзичнi механiзми (розчинення, осмос, дифузда i т. д.) та бiохiмiчнi (генна терапiя, використання лшосом, моноклональних антитiл, виготовлення мiкроемульсiй i т. д.). Пiд час проектування нових DDSs особливу увагу придшяють дiагностицi патологiчних станiв, фармакодинамiцi та фармакокшетищ нанолiкiв. Загалом, для оргашзацп ефективно! доставки важливо розумiти:
— взаемодда наноматерiалiв з бiологiчним середовищем;
— молекулярнi механiзми клiтинно! сигналiзацi!, якi беруть участь в патофiзiологi! конкретного захворювання;
— механiзми функцiонування рецепторiв на поверхш клiтин, на котрi нацшюеться
nanoDDSs;
— фармакокiнетичнi характеристики ЛЗ — особливосп процесу вивiльнення, розповсюдження та метаболiзму дiючо! речовини/активного iнгредiенту, а також стабiльнiсть i взаемодда кiлькох ЛЗ при !х одночасному введенш.
Дослiдження в областi ращонально! доставки дiагностичних або лiкарських засобiв допомагають:
а) визначити точнi мiшенi — клггини та рецептори, що пов'язаш з конкретними клiнiчними умовами (ключовими мiшенями е мононуклеарнi фагоцити, дендритш, ендотелiальнi та раковi клiтини — пухлини та судин [4]), а також
б) вибрати вщповщш наноносп для досягнення необхщних реакцiй при мiнiмiзацi! побiчних ефектiв.
Нанорозмiрнi частки мають унiкальнi структурнi, хiмiчнi, мехашчш, магнiтнi, електричнi та бiологiчнi властивость Вони забезпечують успiшний транспорт ЛЗ за рахунок таких властивостей, як висока несуча здатшсть, бiльш висока стабшьшсть в бiологiчних рiдинах, швидке розчинення, висока розчиннiсть в насичених розчинах, стiйкiсть до осiдання,
здатшсть перетинати клггинну мембрану, можливiсть поглинатися кттинами природним чином через адсорбцiйний ендоцитоз. Ц властивостi комплексiв з НЧ забезпечують ïx бiльш тривалу циркулящю, а отже, й потенцiал для полшшення фармакологiчного профiлю iснуючиx ЛЗ та можливють застосування нестабiльниx, високотоксичних та погано розчинних лiкiв. Так, приеднання до полiмерноï НЧ дiючоï речовини дозволяе змiнювати ïï розчиннють, гiдрофобнiсть i проникнiсть, а отже, й забезпечити доставку до цшьово1' дшянки без деградацiï в шлунково-кишковому трактi, зниження циркулюючого об'ему та активность
Для прикршлення молекул ддачо1' речовини до НЧ використовуються таю методи, як капсулювання, нековалентне комплексоутврення та кон'югацiя з полiмерними нолями, тож нанопристро1', що використовуються у DDSs, мютять iнкапсульованi, поглиненi, дисперговаш або кон'югованi активнi iнгредiенти. NanoDDSs ддать за допомогою рiзниx меxанiзмiв: солюбiлiзацiï, таргетування, а також шщшованного вивiльнення (triggered release).
Отже, наноноси мають ряд переваг у порiвняннi iз звичайними ЛЗ:
— захищають дiючу речовину вiд деградацiï до того, як вона досягне цшьового призначення;
— полiпшують ïï всмоктування;
— дозволяють контролювати швидкiсть вившьнення та розподш активних iнгредiентiв по тканинах;
— запобпають ïx взаемодiï з неушкодженими клiтинами, уникаючи побiчниx ефектiв.
Пщвищити ефективнiсть доставки нанолiкiв iнколи заважають певш бiоxiмiчнi
обмеження, в першу чергу, неефективна розчиннють та низька бюдоступнють деяких iнгредiентiв. Примiром виршення проблеми пiдвищення бiодоступностi гiдрофобниx лшв при пероральному введеннi може слугувати система доставки лтв, що самоемульгуеться (self-emulsifying drug delivery system, SEDDS) — iзотропна сумш природних або синтетичних масел, твердих або рщких поверхнево-активних речовин (ПАР) або одного чи декшькох гiдрофiльниx розчинниюв i спiврозчинникiв/ПАР [5].
Найважливiшою характеристикою нанолшв е точне нацiлювання або таргетування (вщ англ. targeting). Нацшювання забезпечуеться за рахунок того, що структура наноношя дозволяе нанолiкам зв'язуватися з цшьовими рецепторами на клггиннш поверxнi. Видiляють 2 види таргетування:
1) пасивне — неспецифiчне накопичення в ураженш тканинi (як правило, раковой;
2) активне або специфгчне — селективний транспорт нанопрепарату тiльки до конкретних тканини i/або клiтин.
Розглянемо докладшше обидва види таргетування.
— Пасивна система доставки: при пасивному нацшюванш ЛЗ накопичуеться у мющ запалення, або у пуxлинi. Ефективнють таких DDSs прямо залежить вщ тривалостi циркуляцiï дiючоï речовини у кровоноснш системi. Терапевтичнi компоненти (лши, ферменти, гени, вакцини) приеднуються до НЧ чи наноструктур бюгенного фрусш частки, капсиди) або небiогенного походження, якi мають форму контейнера. Нанотехнологи також дозволяють створювати вектори, що здатш захищати вiд деградацiï бшки, ферменти або специфiчнi полiпептиди, яю використовуються у терапевтичному процесi. Наприклад, колоïдосоми (нанокапсули) та лiпосоми можуть утримувати всередиш наноструктури активнi iнгредiенти, якi зазвичай не розчиняються в цито-безпечних розчинниках, i адресно доставляти ix до уражено1' тканини/органу.
За останш роки розроблено вже три поколшня невiрусниx та вiрусниx векторiв для доставки дiючиx речовин в клггини [1]:
I — наносфери i нанокапсули (найбшьш вiдомi i доступш);
II — НЧ, вкрит гiдрофiльними полiмерами, такими як ПЕГ, ПЕГшроваш НЧ;
III — комбшащя ядра та бiорозкладаноï полiмерноï оболонки (ПЕГ) з мембранним розшзнавальним лпандом.
Необxiднiсть виготовлення векторiв на основi нуклеïновиx кислот з часом призвела до розробки органел-специфiчниx препаратiв, яю доставляються безпосередньо всередину клiтини (в мггохондри, лiзосоми i т. п.) Ця стратеги виявилася дуже вдалою, тому що внутршньокттинний просторовий контроль лшарських НЧ призводить до значного шдвищення терапевтичного iндексу препарату.
Здатнють вipyсiв вставляти свою генетичнy iнфоpмaцiю в кл^ини господapя бyлa yспiшно викоpистaнa для доставки генiв. Вipyснi НЧ, котpi викоpистовyються в геннiй теpaпiï сконстpyйовaнi з пpиpоднix вipyсiв, y якиx бiльшiсть пaтогенниx генiв замшеш на кaсетy теpaпевтичниx генiв (^и збеpеженнi iнфекцiйниx властивостей вipyсiв). Bipyœi капсиди можуть 6ути змiненi шляxом мyтaгенезy, що дозволяе фоpмyвaти piзнi конфiгypaцiï задля доставки специфiчниx гешв, феpментiв або aнтимiкpобниx пептидiв.
- Активна система доставки: ^и aктивномy нaцiлювaннi до НЧ пpиeднyються специфiчнi aнтитiлa, пептиди або aптaмеpи, фpaгменти котpиx можуть взaeмодiяти з «мшенями» на клiтинax цiльовиx ткaнин/оpгaнiв. Основними мшенями е pецептоpи на клiтинниx мембpaнax, лiпiднi компоненти клiтинноï мембpaни, антигени або специфiчнi бiлки на клiтинниx повеpxняx [8]. Активне нацшювання дозволяе доставляти ЛЗ в цiльовi ткaнини/оpгaни, що дозволяе знизити необxiднy для досягнення теpaпевтичного pезyльтaтy дозу, зменшити шкiдливi нaслiдки та уникнути небажанж побiчниx ефектiв.
Пpиклaдaми активна DDS можуть бути тaкi нaнопpистpоï, як вyглецевi нaнотpyбки (нaйчaстiше викоpистовyються для визначення мiсцезнaxодження пyxлини i доставки до не1' онкологiчниx пpепapaтiв), мiкpочiпи, iмплaнти та зонди, шкапсульоваш бiологiчно локaдiзовaним вкладенням (застосовуються у ткуванш aнемiï та iнфекцiй). Поеднання з бiлкaми також дозволяе ^ropm^ точнi та yнiвеpсaдьнi гiбpиднi наносистеми.
Особливо активно останш pоки pозвивaeться введення нaнолiкiв на основi iмплaнтiв (implant based drug delivery). Настлал, для точного дозування теpaпевтичниx з'еднань зi спецiaдьними пpофiлями доставки (в пеpшy чеpгy, iнсyлiнy) викоpистовyються iмплaнтовaнi нанонасоси (nanopumps) для доставки лЫв, ствоpенi на основi MEMS-чипiв. Мiкpоелектpомеxaнiчни системи (MEMS) — це свеpxмaлi пpистpоï з pезеpвyapaми, пpиводaми, насосами та ^оточним каналом для точного контpолю вивiльнення дiючоï pечовини, яю можуть бути iмплaнтовaнi в будь яку тканину чи оpгaн, в тому числ^ у мозок. Меxaнiзм вивiльнення заснований на електpоxiмiчномy pозчиненнi тонкиx aнодниx мембpaн, якi по^иваю^ мiкpоpезеpвyapи, зaповненi активним iнгpедieнтом. Це дозволяе контpолювaти викид одного або декiлькоx ЛЗ. Для виготовлення iмплaнтовaниx систем викоpистовyються нaнопоpистi мaтеpiaди з yпоpядковaною i контpольовaною стpyктypою mp, великою площею повеpxнi i об'емом mp (нaпpиклaд, виготовленi електpоxiмiчним способом нaнопоpистий глинозем i нaнотpyбчaстий титан), моношapи, що сaмозбиpaються i т. п. Особливо пеpспективним е викоpистaння поpистиx неоpгaнiчниx нaномaтеpiaдiв на основi вуглецю (carbon-based) для доставки гешв — gene delivery systems. Хоча тут е певш ^облеми. На^тла^ токсичнiсть вyглецевиx нaномaтеpiaдiв, що залежить вiд ïx метaболiзмy, який, в свою чеpгy, визначаеться дозою, фоpмою, xiмiчним складом повеpxнi, способом впливу i чистотою.
Кpiм MEMS-чипiв pозpобляються також бiо-чiпи (biochips), виготовленi з викоpистaнням фотолiтогpaфiï, нaноелектpонiки та новж бiомaтеpiaлiв. Тaкi apxiтектypи, як pешiтки та кapкaси з нyклеïновиx кислот також можуть мютити електpоннi пpистpоï pозмipом з молекулу або викоpистовyвaтися для констpyювaння мaтеpiaдiв з точними молекyляpними конфiгypaцiями. В подадьшому вчеш очiкyють ствоpення ДHК-пpистpоïв (DNA devices), яю зможуть pеплiкyвaтися, та ДНК-машин (DNA machines) з pyxомими частинами у виглядi нaномеxaнiчниx дaтчикiв, пеpемикaчiв i пiнцетiв.
Наступним кpоком вдосконалення nanoDDSs стали «фозумш» або штелектуальш теxнологiï доставки лiкiв (smart DDSs), яю забезпечують: 1) вивiльнення ЛЗ лише в надежному мющ з надежною швидюстю та 2) не вившьнення (або дуже повiльне вившьнення) коpисного навантаження до потpaпляння в цiльовi ткaнини/оpгaни. Точна aдpеснa доставка досягаеться за paxyнок того, що наноноси, якi викоpистовyються в smart DDSs, здатш pеaгyвaти на специфiчнi тpигеpи:
- ендогент: коливання рН, piвень гоpмонiв, концентpaцiя феpментiв, невелик бiомолекyли, piвень глюкози, окислювaдьно-вiдновний гpaдieнт i т. iн., якi пов'язаш з xapaктеpистикaми певного зaxвоpювaння;
- екзогеннг. темпеpaтypa, коливання мaгнiтного поля, yльтpaзвyк, свiтло, електpичнi iмпyльси i т. ш.
Тpигеpи можуть запускати або посилювати вивiльнення активного iнгpедieнтy/дiючоï pечовини в ypaжениx облaстяx, що дозволяе забезпечити:
а) програмування ди ЛЗ та
б) нешвазивний просторовий i часовий контроль його доставки.
Наприклад, фiзичнi/хiмiчнi властивостi полiмерiв ефективно трансформуються у вiдповiдь на змшу температури, рiвня рН i т. iн., завдяки чому швидюсть вивiльнення ЛЗ може контролюватися штенсившстю впливу цих стимулiв. На малюнку наведено приклад ди штелектуально! системи доставки лшв на основi лшосом для лiкування онкологiчного захворювання (ддача речовина вивiльнюeться у вiдповiдь на ультразвукову стимулящю). Для пiдвищення точност доставки лiкiв використовуються наноноси, яю здатнi реагувати на «пбридш» стимули, наприклад: термо- i pH-чутливi; термо- i свiтлочутливi; окислювально-вiдновнi i pH-реагуючi; ультразвук- та магнiтно-чутливi i т. д.
До складу типово! smart DDSs входять: наноелектромеханiчна система (nanoelectromechanical system, NEMS), мшронасоси, мшроосмотичш й нанонасоси, мiнiатюрнi голки, а також датчики та засоби зв'язку для дистанцшного керування насосами й контролю nepe6iry процесiв. Бiологiчнi датчики збирають данi вiд органiв i тканин, що дозволяе корегувати графш доставки лiкiв вiдповiдно до потреб оргашзму.
Застосування NEMS для доставки лшв через бiокапсyли, мiкроголки та мшронасоси допомагае пiдвищити ефективнiсть фармакотерапи (за рахунок точного i адекватного дозування), а також покращити яюсть життя пацiентiв (за рахунок зниження доз та зменшення частоти введення ЛЗ, що, в свою чергу, призводить до зниження токсичносп).
Висновки. Використання у фармацп нанотехнологiй допомагае полшшувати фармакологiчнi та терапевтичнi властивост вже iснyючих ЛЗ, розробляти новi ЛЗ iз вiдтворною i передбачуваною кiнетикою та вдосконалювати стратеги доставки лшв. Такi особливостi НЧ, як малий розмiр, iндивiдyалiзована поверхня, полшшена розчиннiсть i багатофyнкцiональнiсть дають можливють фармацевтам i медикам по-новому взаемодiяти зi складними клiтинними фyнкцiями. Наприклад, nanoDDSs зможуть поеднуватися з системою комп'ютерного монiторингy для автоматичного регулювання гомеостазу (рiвня глюкози в кров^ рiвня Ca, рiвня оксигенаци i т. д.).
Застосування НЧ та наноплатформ для доставки лшв надае ряд переваг у порiвняннi зi звичайними DDSs. Адресна доставка активного iнгредiента/дiючоl речовини до цiльових кттин або органiв покращуе !х бюрозподш, модулюе iмyннy вiдповiдь органiзмy, направляе активш молекули на yраженi тканини та захищае здоровi, зменшуе коливання концентраци ЛЗ у цiльових органах/тканинах та дозволяе шдтримувати його концентращю протягом бiльш тривалого часу. За рахунок зниження терапевтично ефективно! дози та зниження ризику виникнення системних побiчних ефектiв пiдвищyеться ефективнiсть лшування. Рання
*
Drug loaded liposome ^ ^
L/i ug luaucu и^иэишс ^
Drug delivery inside a cancer cell ^ £
Рис.1. Дгя системи доставки лМв на ocnoei лтосом [6]
дiагностика та адресна доставка менш токсичних нанолшв дозволяють ефективно керувати перебiгом важких xронiчниx захворювань, таких як рак, В1Л/СН1Д i дiабет. Бiльш висока ефектившсть та безпечнiсть пiдвищуе вiрогiднiсть дотримання пацiентом схеми лiкування, що, в кшцевому пiдсумку, призводить до зниження витрат на охорону здоров'я.
Л1ТЕРАТУРА
1. Boisseau P., Loubaton B.. Nanomedicine, Nanotechnology in medicine. Elsevier, 2011. ffhal-00598930.
2. Brubaker I. O., Bilan O. A., Marchenko-Tolsta K. S. (2020) Review of Modern Approaches to the Development of Nanodrugs. World Science. 5(57), Vol.2. doi: 10.31435/rsglobal_ws/31052020/7081.
3. Global Nanotechnology in Drug Delivery Industry. https://www.reportlinker.com/p05621749/?utm_source=GNW.
4. Grumezescu A. Design of Nanostructures for Versatile Therapeutic Applications. William Andrew. 2018, p690. DOI: 10.1016/C2016-0-04096-2.
5. Gursoy R.N., Benita S. Self-emulsifying drug delivery systems (SEDDS) for improved oral delivery of lipophilic drugs. Biomedicine & Pharmacotherapy. 2004 Apr; 58(3):173-82. DOI: 10.1016/j.biopha.2004.02.001.
6. Hossen S., Hossain M. K., Basher M.K., Mia M.N.H., Rahman M.T., Uddin M. J. Smart nanocarrier-based drug delivery systems for cancer therapy and toxicity studies: A review. Journal of Advanced Research. 2019, Vol. 15 (1), pp 1-18. https://doi.org/10.1016/j.jare.2018.06.005.
7. Mousa S.A., Bawa R., Audette G.F. The Road from Nanomedicine to Precision Medicine. Jenny Stanford Publishing, 2020, 1208 p.
8. Patra J. K., Das G. Nano based drug delivery systems: recent developments and future prospects. Journal of Nanobiotechnology (2018) 16:71. https://doi.org/10.1186/s12951-018-0392-8
