Субпопуляционный состав опухоль-инфильтрирующих лимфоцитов при раннем и местно-распространенном тройном негативном раке молочной железы и его влияние на эффективность неоадъювантной химиотерапии Текст научной статьи по специальности «Клиническая медицина»

Выводы:

В результате исследования выявлено, что пациенты с клинически значимой вирусной нагрузкой и частично интегрированной в клеточный геном ДНК ВПЧ, отличаются лучшим ответом на лечение и лучшей общей выживаемостью, однако, различия статистически не значимы.

Список литературы:

1. Частота встречаемости и прогноз ВПЧ-позитивного рака ротоглотки / А . В . Карпенко, Р Р Сибгатуллин, А А. Бойко,

и др . // Онкология . Журнал им . П . А . Герцена . — 2019 . — Т 8, № 1. — С . 20-25 . 2 . Стукань А . И . Клиническая значимость Р16-позитивного статуса и высокой пролиферативной активности у пациентов

с орофарингеальной плоскоклеточной карциномой . / А . И . Стукань, В . А . Порханов, В . Н . Бодня // Сибирский онкологический журнал . — 2020 . — Т. 19, № 2 . — С . 41-48 . https://doi . org/10 .21294/1814-4861-2020-19-2-41-48 .

Субпопуляционный состав опухоль-инфильтрирующих лимфоцитов при раннем и местно-распространенном тройном негативном раке молочной железы и его влияние на эффективность

неоадъювантной химиотерапии

Авторы:

(1) Хорошилов Максим Викторович, maximkhoroshilov@gmail.com, НМИЦ онкологии им. Н.Н. Блохина, Москва

(2) Коваленко Елена Игоревна, eikovalenko@mail.ru, НМИЦ онкологии им. Н.Н. Блохина, Москва

(3) Артамонова Елена Владимировна, artamonovae@mail.ru, НМИЦ онкологии им. Н.Н. Блохина, Москва

(4) Заботина Татьяна Николаевна, , НМИЦ онкологии им. Н.Н. Блохина, Москва

(5) Жуликов Ярослав Андреевич, , НМИЦ онкологии им. Н.Н. Блохина, Москва

(6) Евдокимова Екатерина Вадимовна, , НМИЦ онкологии им. Н.Н. Блохина, Москва

(7) Петровский Александр Валерьевич, , НМИЦ онкологии им. Н.Н. Блохина, Москва

(8) Денчик Данила Александрович, , НМИЦ онкологии им. Н.Н. Блохина, Москва

(9) Воротников Игорь Константинович, , НМИЦ онкологии им. Н.Н. Блохина, Москва

(10) Шолохов Владимир Николаевич, , НМИЦ онкологии им. Н.Н. Блохина, Москва

(11) Бердников Сергей Николаевич, , НМИЦ онкологии им. Н.Н. Блохина, Москва

(12) Шоуа Эсма Константиновна, , НМИЦ онкологии им. Н.Н. Блохина, Москва

(13) Кадагидзе Заира Григорьевна, , НМИЦ онкологии им. Н.Н. Блохина, Москва

Ключевые слова:

рак молочной железы, неоадъювантная химиотерапия, системный иммунитет, опухоль-инфильтрирующие лимфоциты, CD8+PD-1+

Актуальность:

Исследования последних лет показали, что тройной-негативный рак молочной железы (ТН РМЖ) характеризуется наибольшей мутационной нагрузкой и иммуногенностью по сравнению с другими молекулярно-генетическими подтипами, а также более высокой степенью инфильтрации опухоль-инфильтрирующими лимфоцитами (tumor-infiltrating lymphocytes — TILs), которые играют важнейшую роль в формирования противоопухолевого иммунитета и реализации ответа на лечение. Существенным недостатком стандартного иммуногистохимического метода определения TILs является невозможность полноценной оценки субпопу-ляционного состава иммунного инфильтрата, в том числе его минорных популяций.

Цель:

Целью данного исследования было изучение субпопуляционного состава лимфоидного инфильтрата при ТН РМЖ у пациентов, получавших неоадъювантную химиотерапию (НАХТ), и его влияние на достижение полного патоморфологического ответа на лечение (pCR=RCB 0).

Материалы и методы:

В исследование включено 90 пациенток с первично-операбельным (40%) и не операбельным местно-распространенным (60%) ТН РМЖ, получавших НАХТ по схеме: АС 1 раз в 2 недели, далее 12 еженедельных введений паклитаксел 80 мг/м2+карбоплатин AUC2. Субпопуляционный состав TILs оценивался в образцах кор-биопсии до начала НАХТ у всех больных. Анализ осуществлялся методом проточной

цитофлуориметрии. Проведена клинико-иммунологическая оценка по следующим девяти субпопуляциям лимфоцитов: CD3+CD4+, CD3+CD8+, CD4+CD127-CD25+, CD3-CD19+, CD3- CD16+CD56+, CD3+CD16+CD56+, CD4+CD25+, CD8+CD279+, CD4+CD279+.

Результаты:

Частота pCR составила 51,1%. Общее содержание TILs в группах с полным и не полным патоморфозом (RCB0 vs RCB I-III) статистически не различалось (р=0,271). При исследовании популяции CD8+CD279+ выявлен более высокий уровень данных клеток у пациентов, достигших pCR/RCB0 (медиана 18,6% vs 12,3% при RCB I-III) (р=0,033). При уровне CD8+CD279+ > Ме частота pCR составила 61,1% против 35% в подгруппе c содержанием CD8+CD279+ < Ме (low). Несмотря на отсутствие статистически значимых различий в содержании CD3+CD16+CD56+ (NKT-клеток) в группах с полным и неполным патоморфозом (р=0,091), были выявлены численные различия в Ме: 9,9% и 8,3%, соответственно. При уровне CD3+CD16+CD56+ (NKT) > Ме (high) частота pCR составила 63% против 35,7% в подгруппе c содержанием CD3+CD16+CD56+ < Ме (low). При выделении узкой подгруппы (CD8+CD279+ high и CD3+CD16+CD56+ high) частота полных патоморфологических регрессий в ней составила 87,5% против 27,3% при низких обоих показателях.

Выводы:

Таким образом, высокое содержание CD8+CD279+ и CD3+CD16+CD56+ в опухоли до начала неоадъю-вантной химиотерапии явилось предиктором высокой чувствительности к неоадъювантной химиотерапии и связанно с большей частотой полных патоморфологических ответов.

Список литературы:

1) S0rlie T, Perou CM, Tibshirani R et al . Gene expression patterns of breast carcinomas distinguish tumor subclasses with clinical implications . Proc Natl Acad Sci U S A . 2001 Sep 11;98(19):10869-74.

2) Castrellon AB, Pidhorecky I, Valero V et al . The Role of Carboplatin in the Neoadjuvant Chemotherapy Treatment of Triple Negative Breast Cancer. Oncol Rev. 2017 Mar 17;11(1):324.

3) Sikov WM, Berry DA, Perou CM et al . Impact of the addition of carboplatin and/or bevacizumab to neoadjuvant once-per-week paclitaxel followed by dose-dense doxorubicin and cyclophosphamide on pathologic complete response rates in stage II to III triple-negative breast cancer: CALGB 40603 (Alliance) . J Clin Oncol . 2015 Jan 1;33(1):13-21.

4) Spring LM, Fell G, Arfe A et al . Pathologic Complete Response after Neoadjuvant Chemotherapy and Impact on Breast Cancer Recurrence and Survival: A Comprehensive Meta-analysis . Clin Cancer Res . 2020 Jun 15;26(12):2838-2848

5) O'Meara T A . , Tolaney S . M . Tumor mutational burden as a predictor of immunotherapy response in breast cancer. Onco-target . 2021; 12: 394-400 .

6) Артамонова Е . В . Роль иммунофенотипирования опухолевых клеток в диагностике и прогнозе рака молочной железы . Автореферат докт. дисс . — Москва . — 2003 .

7) Wang, K . Tumor-infiltrating lymphocytes in breast cancer predict the response to chemotherapy and survival outcome: A meta-analysis / K . Wang, J . Xu, T Zhang et al . // Oncotarget . -2016 . — Vol . 7, N 28 . — P. 44288-44298 .

8) Park JH, et al . Prognostic value of tumour-infiltrating lymphocytes in patients with early-stage triple-negative breast cancers (TNBC) who did not receive adjuvant chemotherapy. Ann . Oncol . 2019; 30:1941-1949 .

9) Denkert C, von Minckwitz G, Darb-Esfahani S, et al . Tumour-infiltrating lymphocytes and prognosis in different subtypes of breast cancer: a pooled analysis of 3771 patients treated with neoadjuvant therapy. Lancet Oncol . 2018;19(1):40-50

10) Loi, S . Tumor-infiltrating lymphocytes and prognosis: A pooled individual patient analysis of early-stage triple-negative breast cancers / S . Loi, D . Drubay, S . Adams et al . // J . Clin . Oncol . 2019 . — Vol . 37, N 7 . — P. 559-569 .

11) Goda N, Sasada S, Shigematsu H, Masumoto N, Arihiro K, Nishikawa H, Sakaguchi S, Okada M, Kadoya T. The ratio of CD8 + lymphocytes to tumor-infiltrating suppressive FOXP3 + effector regulatory T cells is associated with treatment response in invasive breast cancer. Discov Oncol . 2022 Apr 19;13(1):27 .

12) Liu X Gao X Hao H, Hou T. CD279 mediates the homeostasis and survival of regulatory T cells by enhancing T cell and macrophage interactions . FEBS Open Bio . 2020 Jun;10(6):1162-1170.

13) Hu X Zhao J, Shen X Zhang C, Xia Q, Zhang G, Wang B, Wei B, Yu R, Ma J, Guo Y Predictive value of tumor-infiltrating lymphocytes detected by flow cytometry in colorectal cancer. Int Immunopharmacol . 2022 Dec;113(Pt A):109286 .

14) Заботина Т Н ., Черткова А . И . , Борунова А . А ., Захарова Е . Н ., Шоуа Э . К ., Артамонова Е . В ., Коваленко Е . И . , Хорошилов М . В . , Кадагидзе З . Г ВЗАИМОСВЯЗЬ СУБПОПУЛЯЦИЙ ЛИМФОЦИТОВ БОЛЬНЫХ РАКОМ МОЛОЧНОЙ ЖЕЛЕЗЫ С РЕЗУЛЬТАТАМИ ЛЕЧЕНИЯ . Российский биотерапевтический журнал . 2021;20(3):25-33 .

15) Hermans IF, Silk JD, Gileadi U, Salio M, Mathew B, Ritter G, Schmidt R, Harris AL, Old L, Cerundolo V NKT cells enhance CD4+ and CD8+ T cell responses to soluble antigen in vivo through direct interaction with dendritic cells J Immunol 2003 Nov 15;171(10):5140-7 .