CC BY
67
УДК 616.441-008.64:614
СУБКЛИНИЧЕСКИЙ ГИПОТИРЕОЗ В ПРАКТИКЕ СЕМЕЙНОГО ВРАЧА: ОТ ЭПИДЕМИОЛОГИИ К ДОКАЗАТЕЛЬНОЙ ФАРМАКОТЕРАПИИ
И.В.Сарвилина, Ю.С.Макляков, Е.Ф.Шин
Ростовский государственный медицинский университет, Россия
SUBCLINICAL HYPOTHYROIDISM IN THE PRACTICE OF FAMILY PHYSICIANS — FROM EPIDEMIOLOGY TO EVIDENCE-BASED PHARMACOTHERAPY
I.V.Sarvilina, Ju.S.Makjakov, E.Ph.Sheen
Rostov State Medical University, Russia
© И.В. Сарвилина, Ю.С. Макляков, Е.Ф. Шин, 2005
В обзоре приведены данные современной эпидемиологии субклинического гипотиреоза, новейшие взгляды на патогенез этой клинической модели, методы ее диагностики, а также данные доказательной медицины по применению лекарственных препаратов, которые будут полезны врачу семейной медицины для принятия решений при ведении больных совместно с эндокринологом. Представлена современная технология ведения пациентов с субклиническим гипотиреозом.
Ключевые слова: субклинический гипотиреоз, научно-доказательная медицина, фармакотерапия.
In the review the modern technology of management of patients with sub-clinical hypothyroidism is presented. We have combined modern epidemiological data on sub-clinical hypothyroidism with recent ideas on the pathogenesis of this clinical syndrome, diagnostic methods and evidence-based data about medical treatment. This review is of interest for family physician faced with decisions with endocrinologists for these patients. Keywords: sub-clinical hypothyroidism, evidence-based medicine, pharmacotherapy.
В последние годы проблемы тиреоидологии приобрели особую актуальность. Возрастающая частота заболеваний щитовидной железы (ЩЖ) выводит эти проблемы на первый план современной эндокринологии [1, 2]. Если по тяжести последствий для больного и по нагрузке на органы здравоохранения тиреоидная патология уступает сахарному диабету, то по своей распространенности эти заболевания, в том числе их скрытые формы, превосходят нарушения углеводного обмена. Органы и системы, реагирующие на ти-реоидные гормоны, столь многочисленны, что сегодня проблемы тиреоидологии включены в сферу интересов представителей самых разных медицинских дисциплин. Семейные врачи в этом плане не являются исключением. Они первыми сталкиваются с этой патологией и совместно с эндокринологами реализуют стандарт диагностики и лечения данного контингента больных.
Каждый клиницист знает симптомы, признаки и лабораторные маркеры, ассоциированные с гипотиреозом. Никто не оспаривает значение своевременного диагноза и лечения гипотиреоза. В противоположность этому субклинический гипотиреоз в большинстве случаев имеет стертые клинические проявления. Поэтому своевременность диагноза и актуальность лечения остается предметом научных исследований. В этом вопросе мы по-прежнему доверяем небольшим клиническим исследованиям и клиническому опыту, а не результатам больших рандомизированных клинических испытаний.
В настоящем обзоре мы с позиции доказательной медицины отвечаем семейному врачу на три актуальных вопроса: 1) какие существуют факторы риска и причины субклинического гипотиреоза; 2) какие известны на сегодняшний день специфичные и чувствительные симптомы этого состояния; 3) каким должен быть диагностический и терапевтический стандарт ведения такого пациента.
1. Эпидемиология субклинического гипотиреоза
На земном шаре группа риска по йоддефицит-ному зобу составляет 800 млн человек. Распространенность йоддефицитного зоба достигла 190 млн человек [3]. В России частота йоддефи-цитного зоба колеблется от 26 до 65% в разных регионах. Общепризнано, что йоддефицитный зоб — это скрытый гипотиреоз, так как гипер-плазированная тиреоидная ткань лишь на время может поддержать эутиреоидное состояние, а при повышении потребности организма в гормонах ЩЖ (стресс, беременность, интеркуррент-ные заболевания и т.д.) проявляется гипотиреоз [4]. Симптомы скрытой тиреоидной недостаточности могут быть слабо выражены, при этом она длительно не распознается и протекает под маской других заболеваний, что приводит к осложнениям со стороны иных органов и систем. Более 3 млн человек страдает эндемическим кретинизмом. Известно, что у 5-10% популяции США установлен манифестный гипотиреоз, а среди лиц 55 лет и старше он обнаружен у 8—17% амери-
канцев. Общая распространенность манифестного гипотиреоза в популяции составляет 0,2-2%, субклинического гипотиреоза — примерно 7-10% среди женщин и 2-3% среди мужчин [5]. Данные по распространенности гипотиреоза, полученные в многоцентровых эпидемиологических исследованиях, представлены в табл. 1.
ЫИЛЫЕБ-Ш, в котором были обследованы 17 353 жителя США в возрасте старше 12 лет. Распространенность гипотиреоза составила 4,6% (0,3% — манифестный, 4,3% — субклинический) [10].
У большинства пациентов со спонтанно развивающимся гипотиреозом обнаруживается хронический лимфоцитарный (аутоиммунный) тиреоидит
Таблица 1
Распространенность гипотиреоза (по данным эпидемиологических исследований)
Автор, год Страна Число больных Распространенность, n/1000 Частота новых случаев, n/1000
муж жен длительность исследования муж жен
M.P.J.Vanderpump и соавт., 1995 Великобритания 2779 0 3,3 20 лет 0,6 3,5
A.Gordin и соавт., 1972 Финляндия 3000 2,0 - - - -
R.Eggertsen и соавт.,1988 Швеция 2000 1,3 12 - - -
F.Aghini-Lombardi и соавт., 1999 Италия 992 0 0,4 - - -
E.Nystrom и соавт., 1999 Швеция 1283* 0 6,4 4 года - 2
J.V.Parle и соавт., 1991 Великобритания 1210 7,8 20,5 1 год 11,1 -
Примечание:
- в таблицу включены лица старше 60 лет.
Большое количество исследований показало зависимость распространенности увеличения содержания в крови от возраста и пола тиреотроп-ного гормона (ТТГ) при нормальном содержании или тенденции к снижению тироксина (Т4). Среди женщин старшего возраста распространенность всех форм гипотиреоза может достигать 12% и более. C.Wang и L.M.Crapo [6] проанализировали 6 клинических исследований, в которых показано, что женщины старше 60 лет имеют более высокий риск развития субклинического гипотиреоза (табл. 2). Обзор M.H.Samuels [7] содержит 8 пере-
Число пациентов
13611 9311 4300
крестных исследований, в которых представлены пациенты в возрасте 60 лет и старше с распространенностью субклинического гипотиреоза в 7,0-17,5% у женщин и в 2,2-15,4% у мужчин. Самое большое перекрестное исследование этого состояния (25862 участников) выявило распространенность умеренной тиреоидной дисфункции в 8,9% [8]. По данным Фрамингемского исследования, из 2139 обследованных (892 мужчин и 1256 женщин) старше 60 лет субклинический гипотиреоз был выявлен у 126 пациентов (5,9%), причем среди женщин почти в два раза больше (7,7% против 3,3%) [9]. Недавно опубликованы результаты крупного популяционного исследования
(АИТ) и выявляются антитела (Ат) к ткани ЩЖ. Тиреоидная недостаточность умеренной степени выраженности развивается относительно быстро у пациентов с Ат к ткани ЩЖ. В обзоре М.И.БашиеЬ в 3 исследованиях продолжительностью 6, 10 и 20 лет, в которые было включено 2956 пациентов, умеренная тиреоидная дисфункция выявлена с частотой 2,1-3,8% в год у пациентов с наличием Ат и в 0,3% случаев в год у пациентов с отрицательными тестами на антитиреоидные Ат [7].
Очевидно, что обнаружение антитиреоидных Ат увеличивает частоту прогрессирования субТаблица 2
распространенности [я ТТГ, среднее (%)
Мужчины
0,7-5,7 (3,4) 0,7-3,6 (2,4) 3-5,7 (4,4)
клинического гипотиреоза в манифестный. Однако их носительство не всегда совпадает с распространенностью гипотиреоза как манифестного, так и субклинического. В двух исследованиях продолжительностью 10 и 20 лет, в которые было включено 1096 пациентов [6, 11], прогрессирова-ние встречалось ежегодно у 4,3% пациентов с ан-титиреоидными Ат и у 2,6% пациентов с отсутствием антитиреоидных Ат. Известно, что около 20% женщин имеют циркулирующие Ат к ЩЖ и не более чем у 3-6% развивается гипотиреоз. Таким образом, далеко не всякое носительство Ат завершается гипотиреозом. По данным Вик-гемского исследования, в котором за период
Зависимость повышения концентрации ТТГ от пола и возраста
Количество исследований
Возраст
Разброс показателей повышенного уровн
Женщины
Все >18 лет >55 лет
3-13,6 (8,4) 3-7,5 (5,6) 8,5-13,6 (11,2)
с 1972 по 1995 гг. у 2779 человек оценивали функцию ЩЖ [11], было показано, что риск развития гипотиреоза у женщин с изолированным повышением титров Ат к ЩЖ (т.е. без нарушения ее функции) составил всего 2,1% в год. В Викгем-ском исследовании ежегодная распространенность спонтанного гипотиреоза на 1000 пациентов составила 3,5 у женщин и 0,6 у мужчин. В этом же исследовании обнаружение антитиреоидных Ат повышало в 2 раза обнаружение гипотиреоза: от 11,2% до 26,4% у женщин и от 2,8% до 8,8% у мужчин. Относительный и абсолютный риск развития субклинического гипотиреоза зависит от факторов риска (табл. 3).
дит (зоб Риделя) является еще одной причиной гипотиреоза, он чаще встречается в возрасте 47 лет и в 83% случаев приходится на женщин [12]. В ряде случаев генез гипотиреоза остается неясным (идиопатический гипотиреоз) [13]. Основные формы гипотиреоза и причины их возникновения суммированы в табл. 4.
Тиреоидная дисфункция приводит к возникновению осложнений со стороны различных органов и систем. Известно влияние тиреоидной дисфункции на параметры центральной и периферической гемодинамики, систолическую и диа-столическую дисфункцию сердца у практически здоровых лиц. Термин «микседематозное сердце»
Таблица 3
Факторы риска развития гипотиреоза
Фактор риска Относительный риск Абсолютный риск
Женщины Мужчины Женщины (%)
Повышение уровня ТТГ 8 44 2,6
Обнаружение антитиреоидных Ат 8 25 2,1
Оба фактора 38 173 4,3
В подавляющем большинстве случаев гипотиреоз является первичным. Наиболее часто первичный гипотиреоз, в том числе субклинический, развивается в исходе АИТ, реже — после резекции ЩЖ и терапии радиоактивным 1311. Большую редкость представляет первичный гипотиреоз, развившийся в исходе подострого, фибро-зирующего и специфического тиреоидита, а также стойкий гипотиреоз в результате лечения диффузного токсического зоба тиреостатиками, хотя возможен и спонтанный исход этого заболевания в гипотиреоз. АИТ в США является причиной гипотиреоза в 5% случаев, из них около 95% встречается у женщин и приходится на возраст 35-50 лет; частота новых случаев болезни Хашимото в год увеличивается экспоненциально каждые 50 лет. Фиброзный инвазивный тиреои-
был впервые использован Zondek в 1918 г., при этом была описана дилатация левых и правых отделов сердца, вялая сердечная деятельность, нормальное артериальное давление, снижение вольтажа зубцов Р и Т на ЭКГ [14, 15]. У 10-15% пациентов с гипотиреозом выявляется мягкая диастолическая гипертензия, которая в сочетании с характерным для гипотиреоза повышением периферического сопротивления сосудов увеличивает постнагрузку на сердце, что приблизительно в три раза выше, чем в эутирео-идной популяции [16].
Для гипотиреоза характерна атерогенная дис-липидемия в сочетании с диастолической гипер-тензией, что в совокупности потенцирует развитие атеросклероза и его осложнений (табл. 5). О взаимосвязи между развитием гипотиреоза и ИБС бы-
Т а б лиц а 4
Наиболее частые причины возникновения основных форм гипотиреоза
Гипотиреоз Причины
Первичный 1. Аномалии развития ЩЖ (дисгенез и эктопия)
(тирогенный) 2. Аутоиммунный тиреоидит 3. Резекция ЩЖ и тиреоидэктомия 4. Подострый тиреоидит (гипотиреоидная фаза) 5. Тиреостатическая терапия (препараты радиоактивного и стабильного йода, лития, тиреостатики) 6. Врожденные энзимопатии, сопровождающиеся нарушением биосинтеза тиреоидных гормонов
Вторичный 1. Гипофизарная недостаточность (синдром Шиена — Симондса, крупные опухоли гипофиза, аденомэктомия, облучение гипофиза) 2. Изолированный дефицит ТТГ 3. В рамках синдромов врожденного пангипопитуитаризма
Третичный Нарушение синтеза и секреции тиролиберина
Периферический Синдромы тиреоидной резистентности Гипотиреоз при нефротическом синдроме
Таблица 5
Распространенность субклинического гипотиреоза у лиц с гиперхолестеринемией
Автор Число обследованных Субклинический гипотиреоз (%)
Series J.J. et al., 1988 90 8,6
Ball M.J. et al., 1991 272 3,7
Glueck C.J. et al., 1991 395 2,5
O'Kane M.J. et al., 1991 220 4,6
Florkowski C.M. et al., 1992 200 4,0
ло сообщено около 30 лет назад; тогда же была выявлена более высокая распространенность атеросклероза у больных гипотиреозом по сравнению с популяцией [17]. При субклиническом гипотиреозе часто удается обнаружить изменения в липид-ном спектре, аналогичные таковым при клинически выраженном гипотиреозе [18]. Так, J.J.Staub и соавт. сообщили о повышении содержания липо-протеидов низкой плотности на 18% при субклиническом гипотиреозе [19]. A.W.C.Kung и соавт. описали более высокое содержание апо-липопротеи-на А у данной категории больных [20]. Была выявлена положительная корреляция между содержанием в крови трийодтиронина (Тз) и общего холестерина [21]. В 2000 г. были опубликованы результаты Роттердамского исследования. В нем обследовали случайную выборку женщин в возрасте 69±7.5 лет. Субклинический гипотиреоз был выявлен у 10,8%, при этом его наличие ассоциировалось с большей распространенностью признаков атеросклероза аорты (отношение шансов 1,7 [ДИ 95%: 1,1-2,6], для инфаркта миокарда — 3,1 [ДИ 95%: 1,5-6,3]). Авторы сделали вывод, что субклинический гипотиреоз является существенным фактором риска атеросклероза аорты и инфаркта миокарда у пожилых женщин [22].
По мнению большинства авторов, у больных с нарушением функции ЩЖ отмечается снижение физической работоспособности. R.M.McAllister и соавт. наблюдали уменьшение на 33-41% кровотока в разных группах скелетных мышц у гипотиреоид-ных крыс в процессе физической нагрузки [24].
Состояние гипотиреоза, как явного, так и субклинического, оказывает влияние на психологический статус пациентов (табл. 6). Так, F.Monzani
панических атак, чего не наблюдалось у эутирео-идных больных. Отмечен более низкий эффект от антидепрессивной терапии у пациентов с субклиническим гипотиреозом по сравнению с больными, имеющими нормальную функцию ЩЖ. Среди пациентов, страдающих депрессией, резистентной к лечению, признаки клинического или субклинического гипотиреоза встречались в 22% случаев, тогда как в группе больных с хорошим эффектом от антидепрессивной терапии — всего в 2% случаев. Для повышения эффективности специфического лечения F.Monzani и соавт. предлагают корректировать гормональный статус больных гипотиреозом назначением тироксина.
2. Клинические проявления субклинического гипотиреоза
Тиреоидная недостаточность может привести к общим, поведенческим, психическим, биохимическим и органоспецифическим расстройствам [2, 8, 26]. M.Helfand и C.C.Redfern проанализировали три рандомизированных плацебо-контроли-руемых исследования, в которых определяли общие симптомы субклинического гипотиреоза у пациентов в отсутствие терапии тироксином [26]. В двух исследованиях более 25% пациентов, получавших лечение, чувствовали себя лучше, чем получавшие плацебо. В третьем исследовании состояние пациентов не улучшалось в связи с лечением. H.Zulewski с соавт. применили новый клинический метод исследования качества жизни у данного контингента больных, выделив специфичные и чувствительные симптомы у 24% пациентов с субклиническим гипотиреозом [27]. G.J.Canaris с соавт. применили перекрестный скрининг у 25000 пациентов и обнаружили более
Т а б лиц а 6
Распространенность депрессий (%) при субклиническом гипотиреозе
Автор Субклинический гипотиреоз Контрольная группа
Howland R.H., 1993 52 8-17
Haggerty J. et al, 1993 56 20
Kraus R.P. et al, 1997 38 6
и соавт. выявили расстройство некоторых когнитивных функций, связанных с памятью, а также поведенческие нарушения у лиц с субклиническим гипотиреозом [25]. ТЛс^е и соавт. (1992), наблюдая пациентов, страдающих депрессией, обнаружили, что у лиц с субклиническим гипотиреозом течение болезни характеризовалось наличием
выраженную симптоматику у больных с повышенным уровнем ТТГ [8]. В табл. 7 показаны результаты анализа чувствительности и специфичности различных симптомов у лиц с гипотиреозом, проведенного в Колорадском популяционном исследовании, включавшем 25 862 человека, среди которых повышенный уровень ТТГ имелся
Таблица 7
Чувствительность и специфичность симптомов гипотиреоза. Анализ данных Колорадского популяционного
исследования [Canaris G.J. et al, 2000]
Симптом
Чувствительность (%)
Специфичность (%)
Постоянные симптомы
Хриплый голос Низкий голос Запоры
Хриплый голос Низкий голос Сухость кожи Зябкость
Прогрессирование слабости Одутловатость век Мышечные судороги Усиление мышечной слабости Запоры
Снижение мыслительных способностей Снижение памяти
у 2450 (9,5%). Представленные в таблице классические симптомы гипотиреоза обладают большой диагностической специфичностью, однако чувствительность их оказалась очень низкая (2,9-28,3%). Следовательно, создается ситуация, когда пациент предъявляет жалобы, которые могут встречаться при гипотиреозе, но в большинстве случаев этот диагноз будет отвергнут (чувствительность составляет 22%).
3. Патогенез субклинического гипотиреоза Рассмотрим механизм развития субклинического гипотиреоза с точки зрения современных взглядов на патогенез аутоиммунных заболеваний щитовидной железы (АИЗЩЖ). Субклинический гипотиреоз может встречаться у членов одной семьи. Ключевым звеном патогенеза является Т-клеточная аутоиммунная агрессия. В роли факторов, инициирующих субклинический гипотиреоз, выступают вирусные или бактериальные инфекции, ксенобиотики (химические вещества, лекарственные препараты). Анализ отечественной и зарубежной литературы позволяет предположить, что клетки ЩЖ исходно нормальны, а экспрессия ими таких молекул, как НЬЛ-БИ, 1САМ-1 и белки теплового шока является следствием нарушений в иммунной системе, хотя может вторично усиливать иммунную реакцию [7]. Известно, что лишение тиреоидной ткани больных с АИЗЩЖ ее иммунного окружения (ксенотрансплантация голым мышам), через некоторое время делает эту ткань функционально, иммунологически и гистологически полностью нормальной [28]. На основании многочисленных экспериментальных данных авторы пришли к выводу, что АИЗЩЖ возникают в результате нарушения регуляторных процессов в иммунной системе.
За исключением стимулирующих Ат к рецептору тиреотропного гормона (Ат-рТТГ), другие
6,7 9,2 7,9
Вновь появившиеся симптомы
5,5
2,9 28,3 14,6 18,3 11,3 17,6 22,2 6,1 22,3 24,5
94,5
88.5
93.1
95,0
97.6
74.7
88.2 84,0 90,2 84,9 81,5
95.0 81,5
79.1
циркулирующие Ат появляются в процессе аутоиммунной агрессии, когда происходит деструкция тироцитов Т-клетками и они прекращают играть ключевую роль в патогенезе АИЗЩЖ. Наиболее значительными антигенами ЩЖ, вовлеченными в аутоиммунный процесс, являются ти-реоглобулин (ТГ), тиреоидная пероксидаза (ТПО) и рТТГ. Кроме того, описаны в качестве антигенов ЩЖ натрий-йодный симпортер (N18) и мега-лин. Все вышеперечисленные антигенные структуры в ЩЖ здорового человека выполняют очень важные функции.
ТГ, представляющий собой гликопротеид, является матрицей для синтеза тиреоидных гормонов. Его синтез происходит в фолликулярных ти-роцитах с дальнейшим транспортом в коллоид. В области апикальной мембраны тироцита происходит йодирование ТГ по тирозильным остаткам. Наиболее йодированный ТГ иммуногенен. В небольших количествах ТГ высвобождается в кровоток, где становится доступным для имму-нокомпетентных клеток. Только часть эпитопов ТГ участвует в патогенезе АИЗЩЖ [29]. ТПО, представленная на апикальной поверхности ти-роцитов, катализирует йодирование молекул ТГ и одновременно является поверхностно-клеточным антигеном, который вовлекается в процесс комплемент-зависимой цитотоксичности [30].
Известно, что иммуногенные свойства ТПО значительно меньше, чем у ТГ, однако Ат против ТПО при АИЗЩЖ встречаются чаще, чем АТ к ТГ и являются их более чувствительным маркером [31]. Рецептор к ТТГ является главным членом семейства О-белок-сопряженных рецепторов [32]. На поверхности тироцита экпрессируется небольшое количество молекул рТТГ (100-10 000 молекул на клетку), которые обладают высокой аффинностью к и Од-субъединицам О-белка
и активируют соответственно аденилатциклаз-ный и фосфолипазный каскады [33]. Йод концентрируется в ЩЗ благодаря деятельности N18, который находится на базолатеральной мембране тироцитов. Некоторые исследователи подтверждают гипотезу о том, что N18 может выступать в качестве антигена при АИЗЩЖ [34]. Еще одним мультилигандным рецептором, обнаруженным на апикальной поверхности эпителиальных клеток, является мегалин. Он выполняет функцию внутриклеточного рецептора к ТГ, способствуя его внутриклеточному транспорту. Патогенетическое и клиническое значение мегалина в возникновении АИЗЩЖ остается невыясненным.
4. Значение различных групп антител в возникновении субклинического гипотиреоза как стадии АИЗЩЖ и методы их выявления
В настоящее время обсуждается проблема необходимости определения Ат тех или иных групп для диагностики АИЗЩЖ, что связано с разработкой протоколов ведения больных с данной патологией, в которых диагностические методы и методы оценки эффективности фармакотерапии должны обладать высоким уровнем специфичности, чувствительности и экономической целесообразности. Субклинический гипотиреоз как стадия развития АИЗЩЖ может рассматриваться в качестве клинической модели при разработке протоколов ведения больных. Поэтому определение различных групп Ат для своевременной диагностики и оценки эффективности лечения представляется весьма перспективным, хотя и требует повышения уровня доказательности. У значительной части здоровых людей может быть выявлено легкое или умеренно выраженное повышение уровня Ат-ТГ и/или Ат-ТПО, о чем свидетельствуют следующие данные 20-летнего Викгемского исследования: у 26% взрослых женщин и у 9% здоровых мужчин были выявлены Ат-ТПО и/или Ат-ТГ. При этом распространенность носительства Ат-ТГ и Ат-ТПО увеличивалась с возрастом, достигая максимума среди женщин в возрасте 40-60 лет, однако после 90 лет дальнейшего увеличения распространенности их носительства не происходит [11, 35].
В оценке терапии и мониторинге субклинического гипотиреоза ведущую роль могут играть Ат-рТТГ (тиреоблокирующие и тиреостимули-рующие). Основными методами определения Ат-рТТГ являются:
1. Определение ТВ II.
1.1. Радиорецепторный метод с использованием свиного рТТГ (ТИЛК), человеческого рТТГ, экспрессированного СНО-клетками (СНО-И) или рТТГ, экспрессированного лейкемическими клетками (К 562).
1.2. ЕЛС8.
1.3. Иммунопреципитация.
2. Биологические методы определения стимулирующих (Т8ЛЬ) и блокирующих (ТБЛЪ) антител.
2.1. Оценка продукции циклического адено-зинмонофосфата (цАМФ, определяется с помощью радиоиммунологического анализа) в ЕНТЪ-5 клетках, в СНО-И клетках.
2.2. СНО-И клетки, в которые введен ген цАМФ-зависимой люциферазы.
При определении Ат к ТПО большей чувствительностью обладает иммунорадиометрический метод.
5. Фармакотерапия субклинического гипотиреоза
Становится все более очевидным мнение, что большинству пациентов с субклиническим гипотиреозом необходимо назначать левотироксин, [2, 3]. Многоцентровых крупномасштабных рандомизированных исследований для решения данного круга вопросов проведено не было. На сегодня выполнено несколько небольших рандомизированных плацебо-контролируемых исследований, в ходе которых выявлено, что терапия ле-вотироксином может уменьшать клинические проявления гипотиреоза [36, 37], снижать уровень липопротеидов низкой плотности [2, 3], улучшать работу сердца, уменьшать выраженность нейропсихических изменений, характерных для субклинического гипотиреоза. При этом существует много плацебо-контролируемых рандомизированных исследований, не выявивших уменьшения проявлений симптомов субклинического гипотиреоза [9, 38-40]. На терапию левоти-роксином хорошо отвечают пациенты с субклиническим гипотиреозом, у которых уровень концентрации тироксинсвязывающего глобулина (ТСГ) в сыворотке крови превышает 10 МЕ/мл. Подобных клинических случаев немного среди респондентов крупных эпидемиологических исследований. Для большинства пациентов все же характерно незначительное повышение уровня концентрации ТСГ (5-10 МЕ/мл), минимальные, клинически незначимые нарушения гормонального обмена. Они подвержены влиянию умеренных начальных проявлений недостаточности функции ЩЖ, когда терапия левотироксином не уменьшает видимых клинических проявлений. Необходимость медикаментозной терапии при субклиническом гипотиреозе у мужчин до сих пор подвергается сомнению [9, 38].
Таким образом, при недостатке исчерпывающих сведений по данной проблеме, клиницист должен взвесить степень риска возможности развития заболевания или неудобства пожизненной терапии левотироксином и ее осложнений. Как известно, левотироксин — это препарат выбора для пациентов с манифестным гипотиреозом, где его назначают в средней суточной дозе 75-125 мг, или 50-100 мг у пожилых лиц, или около 1,6 мг/кг
в день. Пациенты с субклиническим гипотиреозом, имеющие минимальные проявления гормональной недостаточности, могут принимать лево-тироксин в средней суточной дозе 25-50 мг. Начальную дозу левотироксина назначают под контролем уровня ТТГ в течение 6-8 недель. Основной целью лечения является достижение нормальных значений уровня ТТГ. Доза левотирок-сина может быть увеличена при повышении показателя ТТГ в крови на фоне лечения или снижена при уменьшении этого параметра ниже предельно допустимых значений. После определения корректной дозы левотироксина измерение ТТГ следует проводить каждые 6-12 мес. Частой ошибкой в лечении гипотиреоза является уменьшение дозы левотироксина при достижении нормального уровня ТТГ при отсутствии увеличения содержания Т4 выше нормальных значений. Это состояние является «субклиническим гипертире-озом», и ассоциировано с развитием остеопороза, дисфункцией миокарда и, возможно, служит при-
гии «древа решений» по применению методов определения уровня ТТГ в сыворотке крови и уровня общего холестерина в гипотетической когорте пациентов (мужчины и женщины, начиная с 35 лет, подвергавшиеся скринингу каждые 5 лет), затратная эффективность скрининга 35-летних пациентов каждые 5 лет составила 9223 доллара^ЛЪУ (лет продленной качественной жизни) для женщин и 22 595 доллара^ЛЪУ для мужчин. Показано, что с экономической точки зрения скрининг оправдан у пациенток. Результаты исследования позволили врачам семейной практики США принять решение о необходимости выполнения скрининга субклинического гипотиреоза, включающего определение уровня ТТГ и общего холестерина в качестве рутинных методов в общем объеме исследований у пациентов в возрасте 35 лет и старше.
Следовательно, современный алгоритм ведения пациентов с субклиническим гипотиреозом может быть представлен следующим образом (схема).
Наличие нормального уровня Т4 при повышенном уровне ТТГ по результатам 2
тестов в течение 6 недель
ТТГ>10МЕ/мл 5 и 10 МЕ/мл
Оценить наличие антитиреоидных антител
I
уровень ТТГ между
I ' 1
Антитела положительны или есть симптомы
Антитела отрицательны нет симптомов
Г
Положительные Отрицательные-►
1 1
Терапия Симптомы присутствуют
левотироксином что может быть связано с гипотиреозом
Нет симптомов
I
I
Рассмотреть Наблюдение и повторный возможную тест через 6 месяцев
терапию
>• Терапия
Схема. Алгоритм ведения пациентов с субклиническим гипотиреозом.
чиной нейропсихических симптомов и других проявлений гипертиреоза.
Экономическая оценка скрининга субклинического гипотиреоза в российской популяции не представлена в медицинской литературе. По данным американских исследователей [41], включающим анализ скрининга субклинического гипотиреоза на основе метода «затраты — полезность» с применением математической техноло-
Таким образом, проблема разработки стандартов и протоколов ведения пациентов с субклиническим гипотиреозом как стадии в развитии манифестного гипотиреоза остается открытой и требует мультидисциплинарного подхода, включающего знания основ доказательной медицины специалистами в области семейной медицины, эндокринологии, клинической фармакологии и клинико-экономического анализа.
Литература
1. Кандор В.И. Современные проблемы тиреодологии // Пробл. эндокринол.— 1999.— № 1.— С. 3-5.
2. Ayala A.R, Wartofsky L. Minimally symptomatic (subclinical) hypothyroidism // Endocrinologist.— 1997.— № 7.— P. 44-50.
3. Arem R, Escalante D. Subclinical hypothyroidism: epidemiology, diagnosis, and significance // Adv. Int. Med.— 1996.— V. 41.— P. 213-250.
4. Герасимов Г.А., Мельниченко Г.А., Фадеев В.В. Мифы отечественной тиреодологии и аутоиммунный тиреои-дит // Consilium Medicum.— 2001.— Т. 3.— № 11.— С. 37-46.
5. Woeber K.A. Subclinical thyroid dysfunction // Arch. Intern. Med.— 1997.— V. 157.— P. 1065-1068.
6. Wang C., Crapo L.M. The epidemiology of thyroid disease and implications for screening // Endocrinol. Metab. Clin. North. Am.— 1997.— V. 26.— № 1.— P. 189-218.
7. Samuels M.H. Subclinical thyroid disease in the elderly // Thyroid.— 1998.— V. 8.— № 9.— P. 803-813.
8. Canaris G.J., Manowitz N.R., Mayor G. et al. The Colorado thyroid disease prevalence study // Arch. Intern. Med. (in press).
9. Sawin C.T., Geller A., Wolf P.A., Belanger A.J., Baker E., Bacharach P. et al. Low serum thyrotropin concentrations as a risk factor for atrial fibrillation in older persons // N. Engl. J. Med.— 1994.— V. 331.— P. 1249-1252.
10. Hollowell J.G., Staehling N.W., Flanders W.D., et al. // J. Clin. Endocrinol. Metab.— 2002.— Vol. 87.— P. 489-499.
11. Vanderpump M., Tunbridge W, French JM, et al. The incidence of thyroid disoroles in the community: a twenty-year follow-up of the Whickham Survey // Clin. Endocrinol.— 1995.— Vol. 43.— P. 55-68.
12. Slatosky J., Shipton B. and Wahba Haney. Thyroiditis: Differential Diagnosis and Management // American Family Physical.— 2000.— V. 59.— P. 615-621.
13. DeGroot LJ. «Decision Tree» Analysis of Common Thyroid Problems // Thyroid International.— 1994.— V. 1.-P. 121-145.
14. Петунина Н.А. Сердечно-сосудистая система при заболеваниях щитовидной железы // Сердце.— 2003.— Т. 2.— № 6 (12).— С. 272-279.
15. Biondi B., Fazio S., Palmieri E.A. et al. Left ventricular diastolic dysfunction in patients with subclinical hypothyroidism // J. Clin. Endocrinol. Metab.— 1999.— V. 84.— № 6.— P. 2064-2067.
16. Pies M., Hellermann J., Treese N. et al. Cardiovascular parameters in transient hypothyroidism // Z. Kardiol.— 1995.— Vol. 84.— № 9.— Р. 668-674.
17. Stemberg A.D. Mixedema and coronary artery desease — a comparative autopsy study // Ann. Inter. Med.— 1968.— Vol. 68— P. 338-344.
18. Терещенко И.В., Цепелев В.В., Иванова Э.С. О субклиническом гипотиреозе у больных ишемической болезнью сердца // Кардиология.— 1993.— № 11.— С. 45-47.
19. Staub J.J., Althaus B.U., Engler H, Ryff A.S., Trabucco P., Marquardt K. et al. Spectrum of subclinical and overt hypothyroidism: effect on thyrotropin, prolactin, and thyroid reserve, and metabolic impact on peripheral target tissues // Am. J. Med.— 1992.— V. 92.— P. 631-641.
20. Kung AW, Pang R.W., Janus E.D. Elevated serum lipoprotein in subclinical hypothyroidism // Clin. Endocrinol. (Oxf).— 1995.— V. 43.— P. 445-449.
21. Ellyin F.M., Kumar Y, Somberg J.C. Hypothyroidism complicated by angina pectoris: therapeutic approaches // J. din. Pharmacol.— 1992.— Vol. 32.— P. 843-847.
22. Hak A.E., Pols H.A., Visser T.J. et al. Subclinical hypothyroidism is an independent risk factor for atherosclerosis and myocardial infarction in elderly women: the Rotterdam Study // Ann. Intern. Med.— 2000.— Vol. 132.— № 4.— P. 270-278.
23. Соколов Е.И., Заев А.П., Ольха Р.П. и др. Гемодинамические механизмы снижения физической работоспособности при гипотиреозе и тиреотоксикозе // Кардиология.— 1988.— № 8.— С. 63-67.
24. McAllister R.M., Delp M.D., Laughlin M.H. Thyroid status and exercise tolerance. Cardiovascular and matabolic considerations // Sports. Med.— 1995.— Vol. 20.— № 3.— P. 189-198.
25. Monzani F., Caraccio N., Kozakowa M., Dardano A., Vittone F., Virdis A., Taddei S., Palombo C., Ferrannini E. Effect of Levothyroxine Replacement on Lipid Profile and Intima-Media Thickness in Subclinical Hypothyroidism: A Double-Blind, Placebo-Controlled Study // J. Clin. Endocrinol. Metab.— 2004.— V. 89.— №5.— P. 2099-2106.
26. Helfand M., Redfern C.C. Clinical guideline, part 2. Screening for thyroid disease: an update // Ann. Intern. Med.— 1998.— V. 129.— №2.— Р. 144-158.
27. Zulewski H., Mu..ller B., Exer P. et al. Estimation of tissue hypothyroidism by a new clinical score: evaluation of patients with various grades of hypothyroidism and controls // J. Clin. Endocrinol. Metab.— 1997.— V. 82— №3.— P. 771-776.
28. Kasuga Y., Matsubayashi S., Sakatsume Y. et al. // Clin. Imest. Med.— 1991.— Vol. 14.— P. 277-281.
29. Caturegli P., Mariotti S., Kuppers R.C. et al. Epitops on thyroglobulin: a study of patients with thyroid diseases// Autoimmunity.— 1994.— Vol. 18.— Р. 41-49.
30. Mc Lachlan S.M., Rapoport B. The molecular biology of thyroid peroxidase: cloning, expression, and role as autoantigen in autoimmune thyroid disease // Endocrine Rev.— 1992.— Vol. 13.— P. 192-206.
31. Mariotti S., Caturegli P., Piccolo P. et al. Antythyroid peroxidase antibodies thyroid diseases // J.Clin. Endocrinol. Metab.— 1990.— Vol. 71.— P. 661-669.
32. Parmentier M., Liber F., Meanhaut C., et al. Molecular cloning of the thyrotropin receptor // Science.— 1989.— Vol. 246.— P. 1620-1622.
33. Vassart G., Dumont J.E. The thyrotropin receptor and the regulation of thyroid function and grouth // Endocrine Rev.— 1992.— Vol. 13.— P. 596-611.
34. Spitzweg C., Hurfelder A.E. Updade on the thyroid sodirem iodide symporter: a novel thyroid antigen emerging on the horizone // Eur. J. Endocrinol.— 1997.— Vol. 137.— P. 22-23.
35. Mariotti S., Franceschi C, Cossarizza A., Pinchera A. The aging thyroid // Endocrine Rev.— 1995.— V. 16.— P. 686-715.
36. Cooper D.S., Halpern R., Wood L.C., Levin A.A., Ridgway E.C. L-thyroxine therapy un subclinical hypothyroidism. A double-blind, placebo-controlled trial // Ann. Intern. Med.— 1984.— V. 101.— Р. 18024.
37. Meier C., Roth C.B., Huber G., Guglielmetti M., Huber P., Staub J.J. Clinical and metabolic effects of thyroxine replacement in patients with mild thyroid failure: results from a double-blind placebo-controlled study // Proceedings of the 82nd Annual Meeting of The Endocrine Society, Toronto, Canada.— 2000.— P. 2372-573.
38. Tunbrigde W.M.G., Evered D.C., Hali R, et al. The spectrum of thyroid disease in a community: the Whickham survey // Clin. Endocrinol.— 1977.— № 7.— Р. 481-490.
39. Nystrom E., Bengtsson C., Lindquist O, Noppa H., Lindstedt G., Lundberg P.A. Thyroid disease and high concentration of serum thyrotropin in a population sample of women // Acta Med. Scand.— 1981.— V. 210.— Р. 39-46.
40. Okamura K., Nakashima T, Ueda K., Inoue K., Omae T., Fujishima M. Thyroid disorders in the general population of Hysayama Japan, with special reference to prevalence and sex differences // Int. J. Epidemiol.— 1987.— V. 16.— Р. 545-549.
41. Danese M.D., Powe N.R., Sawin C.T., Ladenson P.W. Screening for mild thyroid failure at the periodic health examination: a decision and cost-effectiveness analysis.— Department of Epidemiology, The Johns Hopkins University School of Hygiene and Public Health, Baltimore, MD.— P. 21205-2223.
Адрес для контакта: 344022, г. Ростов-на-Дону, ул. Горького 186, кв. 55, тел.: 8 (8632) 66 55 83.
