CC BY
22
[¡К^ззшщЖ
ВОЛГОГРАДСКОГО ГОСУДАРСТВЕННОГО МЕДИЦИНСКОГО УНИВЕРСИТЕТА
ежеквартальный научно-практическии журнал
Главный редактор
B. И. Петров, академик РАМН Зам. главного редактора
М. Е. Стаценко, профессор
РЕДАКЦИОННАЯ КОЛЛЕГИЯ
А. Р Бабаева, профессор А. Г. Бебуришвили, профессор
A. А. Воробьев, профессор
C. В. Дмитриенко, профессор
B. В. Жура, доцент
М. Ю. Капитонова, профессор (научный редактор)
C. В. Клаучек, профессор
Н. И. Латышевская, профессор В. Б. Мандриков, профессор И. А. Петрова, профессор
B. И. Сабанов, профессор Л. В. Ткаченко, профессор
C. В. Туркина (ответственный секретарь)
РЕДАКЦИОННЫЙ СОВЕТ
А. Б. Зборовский, академик РАМН (Волгоград)
Н. Н. Седова, профессор (Волгоград)
A. А. Спасов, чл.-кор. РАМН (Волгоград)
B. П. Туманов, профессор (Москва)
A. К. Косоуров, профессор (Санкт-Петербург)
Г. П. Котельников, академик РАМН (Самара)
П. В. Глыбочко, чл.-кор. РАМН (Саратов)
B. А. Батурин, профессор (Ставрополь)
2 (30)
АПРЕЛЬ-ИЮНЬ 2009
9771994948340
HcseiropGs [|®сга[ПЩ1
УДК 616.91:616.831.4-092.4
СТРУКТУРНЫЕ ИЗМЕНЕНИЯ В НЕЙРОНАХ ГИПОТАЛАМУСА ПРИ ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНОМ ВОСПРОИЗВЕДЕНИИ ЛИХОРАДКИ ЗАПАДНОГО НИЛА
В. А. Гпухов, А. В. Смирнов, М. В. Шмидт, А. М. Бутенко*, Н. В. Хуторецкая*, В. Ф. Ларичев*
Кафедра патологической анатомии ВолГМУ, отдел общей и экспериментальной патологии ВНЦ РАМН и Администрации Волгоградской области, НИИ Вирусологии РАМН им. Д. И. Ивановского, Москва*
Произведено моделирование лихорадки Западного Нила путем подкожного инфицирования белых мышей-самцов. На седьмые сутки эксперимента у животных обнаружена клиническая картина менингоэнцефалита. Ультраструктурные изменения в нейронах и признаки повреждения миелиновых оболочек аксонов в гипоталамусе свидетельствуют о цитопатическом действии вируса Западного Нила.
Ключевые слова: лихорадка Западного Нила, гипоталамическая область, повреждение нейронов.
STRUCTURAL ALTERATIONS OF HYPOTHALAMUS IN EXPERIMENTAL MODELING OF WEST NILE ENCEPHALITIS
V. A. Glukhov, A. V. Smirnov, M. V. Schmidt, A. M. Butenko, N. V. Khutoretskaya, V. P. Larichev
We modeled West Nile encephalitis by way of infecting white mice subcutaneously. Clinical symptoms of meningoencephalitis were found on the 7th day of experiment. Ultrastructural alterations in neurons, damage of myelin sheaths in the hypothalamus indicate cytopathic action of West Nile virus.
Key words: West Nile encephalitis, hypothalamic area, damage of neurons.
Одной из актуальных медицинских проблем южных регионов России является лихорадка Западного Нила (ЛЗН), что обусловлено расширением ареала болезни, ростом заболеваемости среди населения в последние годы в странах Африки, Азии, Северной Америки, Европы (Львов Д. К. и др., 2004; Crichlow R., Bailey J., 2004, Paddock C. D., et al., 2006). С 1999 по 2006 г. на территории Волгоградской области было зарегистрировано 452 больных ЛЗН (летальность 9,7 %) [1, 6]. В 76 % случаев ЛЗН протекала с поражением центральной нервной системы. Наибольшую долю клинических вариантов течения в структуре заболеваемости ЛЗН составили менингиты (59 %) и менингоэнцефалиты (17 %) [2, 3, 4].
При моделировании ЛЗН в головном мозге отмечены обратимые изменения в нейронах [8, 9], а также ультраструктурные признаки апоптоза [4, 10], снижение электронной плотности аксоплазмы с образованием светлых крупных вакуолей в отдельных осевых цилиндрах. Однако данные о выраженности структурных повреждений отличаются в зависимости от отдела головного мозга, экспериментальной модели и периода заболевания. Известно, что важнейшим центральным звеном нейро-гуморальной регуляции вегетативных функций является гипоталамус, однако данные о морфологических изменениях в нем в период разгара ЛЗН немногочисленны и противоречивы.
ЦЕЛЬ РАБОТЫ
Выявить структурные изменения в передней гипоталамической области при экспериментальном воспроизведении лихорадки Западного Нила.
МЕТОДИКА ИССЛЕДОВАНИЯ
Моделирование ЛЗН производилось в лаборатории арбовирусных инфекций (зав. лаб. проф. А. М. Бутенко) ГУ НИИ вирусологии РАМН им. Д. И. Ивановского (директор академик РАМН Д. К. Львов). В работе использовали белых мышей-самцов массой (10 ± 2) г в возрасте 30 суток, которые были заражены вирусом Западного Нила (ЗН), астраханский штамм (Астр 901), подкожно в разведении 10-2 0,3 мл (10 животных). Заболевших животных с выраженной клинической симптоматикой ЛЗН забивали на 7-е сутки (7 животных) под эфирным наркозом в соответствии с «Правилами проведения работ с использованием экспериментальных животных». Контролем служили мыши-самцы (10 животных), которым подкожно вводили 0,3 мл 0,9%-го раствора хлорида натрия.
Головной мозг фиксировали в 10 %-м нейтральном формалине, с дальнейшим обезвоживанием в батарее спиртов и изготовлением парафиновых блоков. Срезы толщиной 5—7 мкм. Производили окрашивание срезов гематоксилином и эозином, тиони-ном по методу Ниссля. Фиксацию кусочков головного мозга для электронно-микроскопического исследования размером до 1 мм3 производили в течение 12 часов в 4%-м растворе параформа на 0,1 М како-дилатном буфере с последующей постфиксацией в течение 2 часов в 1 %-м растворе тетраокиси осмия на 0,1М какодилатном буфере (рН = 7,4) при температуре +4 оС [7]. После промывки в нескольких порциях раствора какодилатного буфера материал подвергали дегидратации в спиртах возрастающей кон-
Цаеиирй [|®сга[ПЩ1
центрации и заливали в смесь эпона и аралдита. Ультратонкие срезы толщиной 50—90 нм получали на ультрамикротоме <^КВ-8800» и монтировали на медные сетки. После контрастирования в 2,5%-м растворе уранилацетата на 50о-м этаноле в течение 40 минут и 0,3%-м растворе цитрата свинца в течение 20 минут срезы изучались в электронном микроскопе «Tesla BS-500» при ускоряющем напряжении 60 кВ. Фотодокументирование производили с использованием фотопластинок «Для ядерных исследований». Электронные микрофотограммы изготавливали на фотографической черно-белой бумаге «Унибром 160 БП».
РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ
И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ
При морфологическом исследовании передней гипоталамической области заболевших животных в большинстве нейронов обнаруживалась полигональная форма перикариона. У части нейронов отмечались признаки набухания, вакуолизации и очаговый хроматолиз в цитоплазме перикарионов, эктопия ядер и ядрышек. В отдельных нейронах обнаружена ги-перхромная цитоплазма перикариона с диффузно распределенным мелкогранулярным материалом. В ядре определялись одно или два хорошо выраженных ядрышка. Среди глиальных клеток преобладали астроциты, в части из которых, особенно в перивас-кулярных отделах, обнаруживались явления карио-рексиса. В сосудах микроциркуляторного русла, особенно в посткапиллярных венулах и капиллярах, наблюдались полнокровие, смешанная лимфоидная инфильтрация с наличием единичных сегментоядер-ных нейтрофильных лейкоцитов и гистиоцитов, переходящая на периваскулярные отделы, очаговая пролиферация эндотелия. В менингиальных оболочках отмечены периваскулярные кровоизлияния и смешанная лимфоцитарная инфильтрация с единичными ней-трофильными лейкоцитами, признаки продуктивного воспаления с явлениями лимфоидной инфильтрации стенок менингиальных сосудов и пролиферацией эндотелия.
По данным электронно-микроскопического исследования передних отделов гипоталамуса, в большей части ядер нейронов преобладал эухро-матин. В некоторых ядрах нейронов наблюдались небольшие скопления свободного гетерохромати-на в периферических отделах ядер и гетерохрома-тина, прилежащего к внутренней мембране ядерной оболочки, представленной наружной и внутренними ядерными мембранами с узким перинуклеар-ным пространством.
В цитоплазме перикарионов нейронов цистерны гранулярной эндоплазматической сети (гЭПС) были расширены, встречались единичные мелкие мембранные вакуоли с содержимым низкой электронной плотности. Ультраструктурные элементы комплекса Гольджи были развиты умеренно, расположены в
перинуклеарной зоне. Многочисленные митохондрии имели несколько вытянутую овальную форму. Их количество увеличивалось в периферических отделах перикариона (рис. 1а).
В отдельных нейронах в ядрах обнаруживались очаговые расширения перинуклеарного пространства, небольшие очаги разрушения наружной ядерной мембраны, а также одиночные крупные центрально расположенные вакуоли с содержимым низкой электронной плотности (рис. 1б), ограниченные мембраной, образованные, по нашему мнению, в результате глубоких инвагинаций внутренней ядерной мембраны. В цитоплазме перикарионов таких нейронов отмечено снижение электронной плотности гиалоплаз-мы за счет внутриклеточного отека, а также уменьшение количества митохондрий, элементов гЭПС, при сохранности свободных рибосом и полисом.
В нейропиле встречались преимущественно безмиелиновые нервные волокна, представленные поперечно срезанными профилями дендритов и без-миелиновых аксонов. Единичные аксоны небольшого диаметра покрыты тонкой миелиновой оболочкой с участками разрыхления, очаговым расслоением ламелл. Обнаружены очаговые просветления аксоп-лазмы, а также участки аксоплазмы, имевшие «пенистый» вид. Ультраструктурные изменения митохондрий характеризовались просветлением матрикса и очаговым лизисом крист в отдельных аксонах. Обнаружено значительное количество аксодендритичес-ких синапсов в нейропиле в непосредственной близости от перикарионов нейронов, а также аксосома-тических синапсов, представленных синапсами симметричного типа по Грею, содержащих множество мембранных везикул с содержимым низкой электронной плотности диаметром около 100 нм в пресинап-тических частях (рис. 1 б).
Выявленные нами морфологические изменения в нейронах гипоталамуса свидетельствуют о появлении во многих нейронах гипоталамуса морфологических признаков апоптоза в группе заболевших животных на 7-е сутки эксперимента. Эти результаты косвенно подтверждаются при исследовании головного мозга мышей, зараженных путем внутрибрюшинного введения вируса ЗН, у которых были обнаружены признаки апоптоза в нейронах гипокампа, ствола и мозжечка [15].
В наших исследованиях отмечены более выраженные клинико-морфологические проявления менин-гоэнцефалита по сравнению с моделью внутрибрюшинного введения [5], что, возможно, объясняется большим разведением вируса ЗН. Кроме того, при внутрибрюшинном заражении вирусом ЗН в сосудах микроциркуляторного русла гипоталамуса был обнаружен внутриклеточный отек эндотелиальных клеток, повреждение органелл, формирование в цитоплазме вакуолей и миелиноподобных структур [7]. Выявленные нами морфологические признаки продуктивного
Выпуск 2 (30). 2009
75 ^^^^
üseimpGs
васкулита с наличием единичных сегментоядерных нейтрофильных лейкоцитов указывают на более выраженное повреждение гематоэнцефалического барьера в нашем исследовании, что ведет к изменению проницаемости и способствует повреждению нейронов передней гипоталамической области.
Выявленные ультраструктурные изменения указывают на повреждение миелиновых оболочек аксонов в гипоталамусе, что согласуется с современной концепцией о возможности репликации вируса ЗН в перикарионах нейронов и накоплении вирионов между ламеллами в миелиновых оболочках.
б
Рис. 1. Ультраструктура нейрона переднего отдела гипоталамуса головного мозга мыши на 7-е сутки эксперимента:
а) с внутриклеточным отеком; б) в ядрах обнаруживались вакуоли, ограниченные одной мембраной с содержимым низкой электронной плотности. Электронная микрофотография. Ув. х 6000
ЗАКЛЮЧЕНИЕ
Таким образом, в головном мозге мышей при лихорадке ЗН на модели подкожного введения вируса (штамм Астр 901 ) в нейронах передней гипоталамической области выявлены ультраструктурные признаки обратимых и необратимых изменений, что свидетельствует, на наш взгляд, о цитопатическом действии вируса ЗН. Обнаруженные морфологические изменения указывают на возможность вовлечения элементов гемато-энцефалического барьера в механизмы повреждения нейронов гипоталамуса при лихорадке ЗН.
Исследование выполнено при финансовой поддержке гранта ВолГМУ.
ЛИТЕРАТУРА
1. Григорьева Н. В. Патоморфология органов и систем при лихорадке Западного Нила (клинико-экспери-ментальное исследование): Автореф. дис.... д-ра мед. наук. — Волгоград, 2005. — 42 с.
2. Львов Д. К., Писарев В. Б., Петров В. А., Григорьева Н. В. Лихорадка Западного Нила: по материалам вспышек в Волгоградской области в 1999—2002 гг. — Волгоград, 2004. — 104с.
3. Писарев В. Б., Григорьева Н. В., Петров В. А, Бутен-ко А. М. // Архив патологии. — 2004. — № 5. — С. 15—18.
4. Писарев В. Б., Смирнов А. В., Почепцов А. Я. и др. // Бюллетень ВНЦ РАМН и АВО. — 2006. — № 3. — С. 11—13.
5. Писарев В. Б., Бутенко А. М. Смирнов А. В. и др. // Бюллетень ВНЦ РАМН и АВО. — 2008. — № 1. — С. 21—24.
6. Шмидт М. В., Писарев В. Б., Смирнов А. В., Бутенко А. М. // Архив патологии. — 2006. — Т. 68, № 4. — С. 25—27.
7. Шмидт М. В. Морфологическая характеристика гематоэнцефалического барьера при экспериментальном воспроизведении лихорадки Западного Нила: Автореф. канд. мед. наук. — Волгоград, 2006. — 23 с.
8. Crichlow R., Bailey J., Gardner C. // The Journal of the American Board of Family Practice. — 2004. — № 17. — Р. 470—472.
9. Dai J., Wang P., Bai F., Town T., Fikrig E. // J. Virol. — 2008. — № 6. — Р. 4164—1468.
10. Samuel M. A., Morrey J. D., Diamond M. S. // Journal of Virology. — 2007. — Vol. 81, № 6. — P. 2614—2623.
Контактная информация
Смирнов Алексей Владимирович — д. м. н., доцент, зав. кафедрой патологической анатомии с секционным курсом и курсом патологии Волгоградского государственного медицинского университета, e-mail: alexey-smirnov@rambler.ru
Барканов В. Б.. Воробьев А. А., Поройский С. В., Полуосьмак Б. Б., Горячев А. Н. АНАЛИЗ РАСПРЕДЕЛЕНИЯ КЛЕТОЧНЫХ ЭЛЕМЕНТОВ В СФОРМИРОВАННЫХ СПАЙКАХ ВЕРХНЕГО ЭТАЖА БРЮШНОЙ ПОЛОСТИ
48
Сальников Е. В.. Фатеев М. М., Федоров В. Н., Сидоров А. В.
ВЛИЯНИЕ КАРДИОСЕЛЕКТИВНОСТИ И ВНУТРЕННЕЙ СИМПАТОМИМЕТИЧЕСКОЙ АКТИВНОСТИ БЕТА-АДРЕНОБЛОКАТОРОВ НА ВАРИАБЕЛЬНОСТЬ СЕРДЕЧНОГО РИТМА БОДРСТВУЮЩИХ И НАРКОТИЗИРОВАННЫХ КРЫС 52
Герусов Ю. И. Зборовская И. А., Мартемьянов В. Ф., Бедина С. А., Мозговая Е. Э. КЛИНИКО-ПАТОГЕНЕТИЧЕСКОЕ ЗНАЧЕНИЕ ИССЛЕДОВАНИЯ АКТИВНОСТИ ЭНЗИМОВ ПУРИНОВОГО МЕТАБОЛИЗМА В ЛИЗАТАХ ЛИМФОЦИТОВ И ЭРИТРОЦИТОВ БОЛЬНЫХ ОСТЕАРТРОЗОМ 56
Федоровский А. Ф . Засорина Н. В., Карбышева Н. В. НЕЙРОИНФОРМАЦИОННЫЕ ТЕХНОЛОГИИ, ПРИМЕНЯЕМЫЕ ПРИ ДИАГНОСТИКЕ ХРОНИЧЕСКОГО ОПИСТОРХОЗА ДЛЯ УЛУЧШЕНИЯ КАЧЕСТВА ЖИЗНИ 60
Ермолова Н. В.
ИЗМЕНЕНИЕ ЭКСПРЕССИИ АНГИОГЕННЫХ ФАКТОРОВ РОСТА И ИХ РЕЦЕПТОРОВ В РАЗВИТИИ БЕСПЛОДИЯ ПРИ НАРУЖНОМ ГЕНИТАЛЬНОМ ЭНДОМЕТРИОЗЕ 63
Кузнецова О. А.
МЕДИКО-СОЦИАЛЬНЫЕ ФАКТОРЫ РИСКА У ДОПРИЗЫВНИКОВ И ПРИЗЫВНИКОВ 66
Рычкова С. В
КАЧЕСТВО ЖИЗНИ ДЕТЕЙ ШКОЛЬНОГО ВОЗРАСТА
И ЕГО ВОЗРАСТНО-ГЕНДЕРНЫЕ ОСОБЕННОСТИ
(ПО ДАННЫМ СНО-87 И БР-Зб) 69
Яснецов В. В.
ВЛИЯНИЕ НЕКОТОРЫХ НЕЙРОТРОПНЫХ ВЕЩЕСТВ НА ДЫХАНИЕ МИТОХОНДРИЙ КЛЕТОК ГОЛОВНОГО МОЗГА КРЫС 72
Глухое В. А., Смирнов А. В., Шмидт М. В., Бутенко А. М., Хуторецкая Н. В., Ларичеб В. Ф. СТРУКТУРНЫЕ ИЗМЕНЕНИЯ В НЕЙРОНАХ ГИПОТАЛАМУСА ПРИ ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНОМ ВОСПРОИЗВЕДЕНИИ ЛИХОРАДКИ ЗАПАДНОГО НИЛА 74
Соколова М. С.
ПРИМЕНЕНИЕ ТРАНСВАГИНАЛЬНОГО ЦВЕТОВОГО ДОППЛЕРОВСКОГО КАРТИРОВАНИЯ ДЛЯ ПРЕНАТАЛЬНОЙ ДИАГНОСТИКИ ПРЕДЛЕЖАНИЯ СОСУДОВ 77
Крайнов Е. А., Ланцов Ю. А., МаланинД. А., Деревянко И. В., Сучилин И. А. МОРФОФУНКЦИОНАЛЬНАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА КОСТЕОБРАЗОВАНИЯ ПРИ ИСПОЛЬЗОВАНИИ ИМПЛАНТАТОВ С НАНОСТРУКТУРНЫМИ БИОКЕРАМИЧЕСКИМИ ПОКРЫТИЯМИ (ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНОЕ ИССЛЕДОВАНИЕ) 78
Смирнова Т. С., Дегтярь Ю. В., Кокин Н. И., Шараевская М. В., Капитонова М. Ю. МОРФОЛОГИЯ СТРЕСС-АССОЦИИРОВАННЫХ ИЗМЕНЕНИЙ ФОЛЛИКУЛЯРНОГО КОМПАРТМЕНТА ЩИТОВИДНОЙ ЖЕЛЕЗЫ ПРИ ДЕЙСТВИИ ЖЕСТКОГО СТРЕССОРА 82
Молчанова О. В., Сулейманов С. Ш., Островский А. Б., Репина Г. Д., Щенников Э. Л.
АНТИБИОТИКОТЕРАПИЯ ТЯЖЕЛОЙ ВНЕБОЛЬНИЧНОЙ ПНЕВМОНИИ (КЛИНИКО-ЭКОНОМИЧЕСКИЙ АНАЛИЗ) 85
В ПОМОЩЬ ПРАКТИЧЕСКОМУ ВРАЧУ
Бабаева А. Р., Черевкова Е. В., Соподенкова К. С. РАННИЙ РЕВМАТОИДНЫЙ АРТРИТ: СОВРЕМЕННАЯ КОНЦЕПЦИЯ ДИАГНОСТИКИ И ЛЕЧЕНИЯ 88
Barkanov V. В., VorobjevA. A., Poroysky S. V., Poluosjmak В. В., Goryachev А. N. DISTRIBUTION OF CELLULAR ELEMENTS INCOMPLETE PERITONEALADHESIONS OF EPIGASTRIUM
48
SalnikovE. V., FateevM. M., Fedorov V. N., SidorovA. V.
EFFECT OF CARDIOSELECTIVITYAND INTRINSIC
SYMPATHOMIMETIC ACTIVITY
OF BETA-ADRENORECEPTOR BLOCKERS
ON HEART RATE VARIABILITY IN WAKING
AND NARCOTIZED RATS 52
Gerusov Yu. I., Zborovskaya I. A., Martemjanov V. F., Bedina S. A., Mozgovaya E. E. CLINICOPATHOGENETIC IMPORTANCE OF ANALYSIS OF PURINE METABOLISM ENZYME ACTIVITY IN LYMPHOCYTE LYSATES AND ERYTHROCYTES OF PATIENTS WITH OSTEOARTHROSIS 56
Fedorovsky A. F., Zasorina N. V., Karbischeva N. V. NEUROINFORMATION TECHNOLOGIES USED IN CHRONIC OPISTHORCHOSIS DIAGNOSTICS IN ORDER TO IMPROVE LIFE QUALITY 60
Ermolova N. V.
CHANGE OF EXPRESSION OF ANGIOGENIC GROWTH FACTORS AND THEIR RECEPTORS DURING DEVELOPMENT OF INFERTILITY IN EXTERNAL GENITAL ENDOMETRIOSIS 63
Kuznetzova O. A.
MEDICO-SOCIAL RISK FACTORS OF PROSPECTIVE CONSCRIPTS AND CONSCRIPTS NOVOSIBIRSK STATE MEDICAL UNIVERSITY 66
Rychkova S. V.
LIFE QUALITY OF SCHOOL-AGE CHILDRENANDITSAGE-AND GENDER-RELATED FEATURES
(ACCORDING TO CHQ-87 AND SF-36) 69
Yasnetsov V. V.
EFFECT OF SOME NEUROTROPIC SUBSTANCES ON OXYGEN CONSUMPTION IN MITOCHONDRIA OF RAT BRAIN 72
Glukhov V. A., SmimovA. V., Schmidt M. V.,
ButenkoA. M., Khutoretskaya N. V., Larichev V. F.
STRUCTURALALTERATIONS
OF HYPOTHALAMUS IN EXPERIMENTAL MODELING
OF WEST NILE ENCEPHALITIS 74
Sokolova M. S.
USE OF TRANSVAGINAL COLOR DOPPLER ULTRASOUND FOR PRENATAL DIAGNOSIS OF VASA PREVIA 77
Krainov E. A., Lantsov Yu. A., Malanin D. A., Derevyanko I. V., Suchilin I. A. MORPHOFUNCTIONAL CHARACTERISTIC OF BONE FORMATION USING IMPLANTS WITH NANOSTRUCTURAL BIOCERAMIC COVERINGS
(EXPERIMENTAL RESEARCH) 78
Smimova T. S., Degtyar Yu. V., Kokin N. I., Sharaevskaya M. V., Kapitonova M. Yu. MORPHOLOGIC EVALUATION OF STRESS-RELATED CHANGES IN THE FOLLICULAR COMPARTMENT OF THYROID GLAND IN EXPOSURE TO SEVERE STRESSOR 82
Molchanova O. V., Suleymanov S. S., Ostrovsky A. B., Repina G. D., Schenriikov E. L. ANTIBIOTIC THERAPY OF COMPLICATED NONHOSPITAL PNEUMONIA (CLINICOECONOMIC ANALYSIS) 85
GUIDE FOR GENERAL PRACTITIONERS
Babaeva A. R., Tcherevkova E. V., Solodenkova K. S. EARLY RHEUMATOID ARTHRITIS: CONCEPT OF EARLY DIAGNOSTICS AND TREATMENT
88
