CC BY
161
2014
ВЕСТНИК САНКТ-ПЕТЕРБУРГСКОГО УНИВЕРСИТЕТА
Сер. 11
Вып. 3
НЕВРОЛОГИЯ. НЕЙРОХИРУРГИЯ
УДК 616.8-005+616-092 Л. М. Тибекина
СТРУКТУРНО-ФУНКЦИОНАЛЬНЫЕ ИЗМЕНЕНИЯ ПРИ ОЧАГОВЫХ ПОРАЖЕНИЯХ ГОЛОВНОГО МОЗГА У БОЛЬНЫХ С ОСТРЫМ НАРУШЕНИЕМ МОЗГОВОГО КРОВООБРАЩЕНИЯ И ИХ РОЛЬ В ПРОЦЕССАХ НЕЙРОРЕАБИЛИТАЦИИ
Санкт-Петербургский государственный университет, Российская Федерация, 199034, Санкт-Петербург, Университетская наб., 7/9
В статье рассматривается концепция «ишемической полутени», нейропластичности, теория функциональных систем, а также концепция единой регуляторной метасистемы, имеющих большое значение в понимании структурно-функциональных изменений, происходящих на различных уровнях организма в результате перенесенного острого нарушения мозгового кровообращения (ОНМК). Обращено особое внимание на роль процессов пластичности нервной ткани в восстановлении нарушенных мозговых функций. Рассмотрены изменения нейропластичности на макро- и микроуровнях и их роль в формированиии патологических систем. Подчеркивается, что стратегией восстановительной терапии больных, перенесших инсульт, является, прежде всего, ликвидация или уменьшение влияния патологических систем, формирующих стойкие неврологические синдромы. Актуализируется необходимость раннего начала реабилитационных мероприятий, препятствующих развитию мышечной гипертонии и патологических позных установок — факторов, определяющих в дальнейшем формирование контрактур, болевого синдрома и снижение функциональных возможностей пациента. Дана архитектоника функциональной системы, где полезный результат является ее главным системообразующим фактором. Указано, что теория функциональных систем делает приоритетной системную организацию функций человека, а восстановление нарушенных функций требует системного мультидисциплинарного подхода в реабилитационном лечении больных, перенесших ОНМК. Библиогр. 58 назв.
Ключевые слова: инсульт, нейропластичность, антитела, функциональная система, нейроре-абилитация.
STRUCTURAL AND FUNCTIONAL CHANGES IN FOCAL BRAIN LESIONS IN STROKE PATIENTS AND THEIR ROLE IN NEUROREHABILITATION
L. M. Tibekina
St. Petersburg State University, 7/9, Universitetskaya nab., St. Petersburg, 199034, Russian Federation
№e concept of ischemic penumbra, neuroplasticity, of a unified regulatory metasistem, the theory of functional systems that are important in understanding of structural and functional changes at different levels of the human body caused by stroke are discussed in the article. Particular attention is paid to the role of neural tissue's plasticity in recovery of damaged brain functions. Changes in neuroplasticity at macro- and microlevels and their role in formation of pathological systems are considered. The importance of elimination or inhibition of pathological systems which cause formation of persistent neurological syndromes is emphasized as the strategy of stroke patient rehabilitation therapy. The demand for
early rehabilitation activities preventing development of muscular hypertension and pathological postural reflexes that lead to contractures, pain and loss of functional abilities is actualized. Architectonics of the functional system with its useful result being a system-forming factor is described. It is stated that the theory of functional systems puts a priority on the systemic organization of human body functions, and that recovery of impaired functions requires a systemic multidisciplinary approach to stroke patient rehabilitation. Refs 58.
Keywords: stroke, neuroplasticity, antibodies, functional systems, neurorehabilitation.
Цереброваскулярные заболевания на протяжении последних десятилетий остаются одной из актуальнейших проблем медицины [1-3]. Благодаря реализации федеральных программ по совершенствованию оказания экстренной помощи больным с острыми нарушениями мозгового кровообращения (ОНМК) крупные стационары всех регионов страны были оснащены высокотехнологичным оборудованием и обеспечены кадровым ресурсом [4]. Однако, несмотря на эффективную диагностику, оптимизацию внутрибольничной логистики, инвалидизация вследствие перенесенного инсульта остается высокой и занимает первое место среди всех причин первичной инвалидности [5]. Поэтому реабилитация постинсультных больных требует особого внимания, а реализация мероприятий — учета основных принципов ней-рореабилитации: системного мультидисциплинарного подхода, продолжительного периода восстановления нарушенных функций, непрерывности и преемственности в восстановительном лечении и др. [6-8]. Необходимым фактором является и формирование государственной политики признания нейрореабилитации больных с очаговыми поражениями головного мозга, в частности, перенесших ОНМК, одним из приоритетных направлений медицины и здравоохранения.
В понимании возможности восстановления нарушенных мозговых функций после инсульта, а следовательно, и определении реабилитационного прогноза важное место занимают концепции «ишемической полутени», нейропластичности, теория функциональных систем, а также концепция единой регуляторной метасистемы и теория иммуноглобулиновой регуляции клеточных функций.
Известно, что в нормальных условиях оптимальный объем мозгового кровотока равен 50-60 мл/100 г/мин и падение его ниже 20 мл/100 г/мин вызывает нарушение функционального состояния нейронов коры головного мозга [9, 10]. Дальнейшее его снижение до 10-15 мл/100 г/мин приводит к быстрым, в течение нескольких минут, необратимым изменениям в клетках головного мозга по типу гипоксического некробиоза и формированию центральной зоны инфаркта («ядра ишемии»). В течение 6-8 мин нейроны остаются жизнеспособными и могут восстановить свои функции при нормализации кровообращения. При локальной ишемии мозга вокруг участка с необратимыми изменениями формируется зона, кровоснабжение которой ниже уровня, необходимого для нормального функционирования, но выше критического порога необратимых изменений, — «ишемическая полутень» или «пенумбра» [11-13]. Для «пенумбры» характерны энергодефицит и обратимая стадия гипокси-ческого некробиоза, не приводящие к гибели нейронов. Клетки «пенумбры» в течение определенного времени могут сохранять свою жизнеспособность, но если они погибают, то расширяется зона инфаркта мозга. Окончательное формирование зоны инфаркта завершается через 48-56 ч. Доказательства отсроченности необратимых изменений в мозговой ткани при ОНМК заставляют относиться к инсульту как к не-
отложному состоянию, требующему патогенетически обоснованной медицинской помощи в первые часы с момента его развития, в период так называемого «терапевтического окна» [14]. Клетки «пенумбры» являются потенциальным источником восстановления нарушенных функций. Восстановление может происходить путем включения коллатерального кровотока или с помощью реперфузии. Однако возобновление мозгового кровотока в зоне ишемии за счет реканализации или включения коллатералей позже, чем через 2 мин, не приводит к его нормализации: стадия постишемической гиперемии сменяется стадией постишемической гипоперфузии. Возникновение постишемической гиперемии («роскошной перфузии») связано также с высвобождением из ишемизированной ткани вазоактивных и провоспалитель-ных метаболитов, снижением вязкости крови, изменением нейрогенных вазодила-таторных механизмов [15]. При этом избыток кровотока не соответствует метаболическим потребностям ткани мозга, о чем свидетельствует уменьшение фракции экстрагированного кислорода. Нарастающая после этого постишемическая гипо-перфузия является результатом отсроченных метаболических изменений, вызванных активацией микроглии и синтезом большого количества провоспалительных факторов, ведущих к микроваскулярной обструкции. Кроме того, в постишемиче-ском периоде реактивность сосудов малого и среднего калибров резко снижается к гиперкапнии, а ауторегуляция, связанная с миогенными, метаболическими, ней-рогенными и гуморальными механизмами, нарушается. Уже через несколько минут после формирования локальной ишемии развивается набухание клеток головного мозга вследствие развивающегося патобиохимического ишемического каскада с повреждением клеточных мембран и накоплением воды в клетке. После набухания через несколько часов развивается гемодинамический отек мозга, связанный с развитием блока микроциркуляции в поврежденных участках головного мозга и усилением проницаемости гемато-энцефалического барьера (ГЭБ). Возможно развитие ин-терстициального (гидростатического) отека, обусловленного острой обструктивной гидроцефалией (ООГ). Выраженность отека мозга находится в прямой зависимости от размеров инфаркта мозга, поэтому при обширных ишемических очагах, геморрагических инсультах (ГИ) помимо основного критерия начала ранней реабилитации — нормализации системной гемодинамики — необходим регресс отека мозга, дислокации стволовых или срединных структур мозга, ООГ. Сроки, объем и интенсивность реабилитационных мероприятий будут зависеть от тяжести состояния больного, определяемой как острой церебральной, так и сопутствующей соматической патологией. Пик гемодинамической нестабильности приходится в среднем на
3-й день инсульта, а стабилизация показателей отмечается на 5-14 сутки. Период же развития деструктивных процессов в головном мозге при ГИ составляет от 1,5-2 до
4-6 недель. Таким образом, механизмы, обеспечивающие раннее восстановление после инсульта, связаны в первую очередь с регрессом локальных повреждающих факторов (исчезновение локального отека головного мозга, резорбция образовавшихся в результате ишемии и некроза продуктов распада, медиаторов воспаления, улучшение кровотока в зоне инфаркта, восстановление функционирования частично поврежденных нейронов). Параллельно с этими процессами или несколько позже возникают компенсаторные изменения, связанные с нейропластичностью, — происходит образование новых синаптических связей, вовлечение ранее не участвовавших в осуществлении нарушенной функции структур головного мозга, а также
разрешение изменений, связанных с диашизом (функциональная деактивация, возникающая на расстоянии от очага поражения).
Острое повреждение головного мозга является мощным фактором, активизирующим процессы пластичности. Пластические изменения постоянно происходят в той или иной форме во всех клетках и тканях организма. Под пластичностью нервной системы понимают способность нервной ткани восстанавливать свою функцию посредством качественных и количественных нейрональных перестроек, изменения нейрональных связей и глиальных элементов [16]. Таким образом, нервная ткань способна изменять структурно-функциональную организацию под влиянием внешних и внутренних факторов. Достижения современной нейробиологии и нейрофизиологии расширяют представление о механизмах нейропластичности. Установлено, что процессы нейропластичности в центральной нервной системе (ЦНС) происходят на молекулярном, клеточном, синаптическом, анатомическом (с захватом больших групп нейронов) уровнях не только в корковых отделах, но и в подкорковых структурах [17]. При этом разные отделы ЦНС обладают различным нейропласти-ческим потенциалом. Кора головного мозга считается наиболее пластичной частью ЦНС, что обусловлено многообразием составляющих ее клеточных элементов и их связей. Нейропластичность макроуровня связана с изменением сетевой структуры мозга, обеспечивающей сообщение между полушариями и различными областями в пределах каждого полушария. На микроуровне происходят изменения в самих нейронах и синапсах.
На том и другом уровнях пластичность может проявляться как быстро, так и медленно. В основе, например, «быстрой нейропластичности» лежит активация в коре головного мозга не задействованных ранее горизонтальных связей, а также модуляция синаптической передачи [18, 19]. Пластические процессы сопровождаются как структурными изменениями синапсов, дендритов, астроглии, нейронов, капилляров, так и молекулярно-генетическими и биохимическими, обусловливающими выработку биологически активных веществ стимулирующего, угнетающего или модулирующего действия на пластичность [20]. К таким веществам относятся нейротрас-миттеры: ацетилхолин, адреналин, серотонин, ГАМК, глутамат, модулятор — оксид азота и др. При активации тормозящих ГАМК-А-рецепторов происходит снижение интенсивности нейропластических процессов, а при активации глутаматергических NMDA-рецепторов, норадренергических, дофаминергических и серотонинергиче-ских рецепторов облегчаются процессы нейропластичности [18]. Они лежат в основе памяти, обучения и восстановления нервной системы после повреждения.
В настоящее время доказано, что в головном мозге существуют отделы, в которых возможен нейрогенез. У взрослого человека к таким структурам относят гип-покамп и субвентрикулярную зону [21, 22]. В гиппокампе клетки-предшественники находятся в перивентрикулярной зоне, которая богата сосудами. Здесь отмечается их деление. Нейрогенез в гиппокампе происходит в течение всей жизни. Основными компонентами нейрогенеза являются клеточная пролиферация, миграция и диффе-ренцировка клеток. Для клеток-предшественников нейроцитов характерна большая подвижность, пролиферативная активность, способность к дифференцировке в зрелые клетки и устойчивость к гипоксии. Новые нейроны, образующиеся в большом количестве, не все достигают морфологической и функциональной зрелости. Клетки-предшественники обычно развиваются в гранулярные нейроны.
Имеются указания на публикации о нейрогенезе и в других регионах мозга — в миндалинах, спинном мозге и черной субстанции [23]. Пересадка клеток-предшественников в нейрогенные зоны мозга сопровождается их дифференцировкой в нейроны данного региона, а имплантация их вне нейрогенных зон приводит к образованию только глиальных элементов [24]. Установлено также, что процессы ней-рогенеза имеют место и в зонах гибели нейронов вне нейрогенных областей (цит. по: [23]). Это подтверждает факт существования репаративного нейрогенеза в зонах повреждения нейронов. Выделяют две формы нейрогенеза вне нейрогенных зон мозга: 1 — местный нейрогенез, который связан с активацией клеток-предшественников в ответ на патологическое воздействие; 2 — клетки-предшественники из нейроген-ных областей мозга, которые отвечают на любой вид стимулирования и мигрируют в поврежденные зоны. Так, под влиянием эндогенной индукции у взрослых мышей обнаружена способность мультипотентных клеток-предшественников дифференцироваться вне нейрогенных зон в нейроны в коре головного мозга [25]. Кроме того, экспериментально (на крысах) показано, что при окклюзии средней мозговой артерии клетки-предшественники субвентрикулярной зоны мигрируют в стриатум и там дифференцируются в нейроны, фенотипически соответствующие погибшим клеткам [26]. При повреждении ЦНС может меняться направление миграции клеток: они выходят из рострального миграционного потока, пунктом назначения которого являются обонятельные луковицы, а основной функцией — поддержание «обонятельного» нейрогенеза, и перемещаются в отдаленные области, где обнаруживается гибель нейронов [27, 28]. Предполагается также, что популяции клеток-предшественников, которые могут быть потенциальными источниками для замены нейронов поврежденных областей мозга на расстоянии, расположены по всей пери-вентрикулярной области переднего мозга [27, 29].
Значительный интерес представляют данные о периваскулярных мезенхималь-ных стволовых клетках, обнаруженных в нейрогенных и ненейрогенных зонах головного мозга в периваскулярных пространствах взрослых особей животных и человека [27].
Периваскулярные мезенхимальные стволовые клетки имеют ряд существенных особенностей, к которым относят возможность их дифференцировки по эктодер-мальному или мезодермальному пути, иммуномодуляционную, прорегенеративную способность (секреция факторов роста, факторов ангиогенеза, митогенов и цитоки-нов), поддержание тканевого гомеостаза, в том числе микроокружения стволовых клеток и др.
Наиболее совершенным механизмом нейропластичности при повреждении мозга является регенерация. С позиций репаративной регенерации ЦНС взрослых, стволовые клетки являются источником для образования новых нейронов. В связи с этим целью регенерационной биологии и медицины при повреждении органа становится блокирование заживления рубцеванием и выявление возможности перепрограммирования поврежденного органа на восстановление структуры и функции при использовании потенциала стволовых клеток.
Структурным изменениям нервной ткани сопутствуют и динамические, последовательно сменяющие друг друга сдвиги функционального характера как в окружающей очаг повреждения зоне, так и на расстоянии от этого очага [17]. В основе преобразования интактной мозговой ткани при церебральных повреж-
дениях лежат процессы деафферентации, нарушение равновесия между возбуждением и торможением, изменения возбудимости клеточных мембран и образование новых связей [20]. Однако пластичность может вести себя как двуликий Янус — участвовать в возникновении и закреплении не только биологически положительных, но и отрицательных (патологических) изменений в нервной системе. При действии на организм повреждающих факторов физической, химической или биологической природы, в ходе мобилизации запрограммированных механизмов реактивности могут формироваться патологические системы. Свойства и особенности формирования патологических систем подробно изучены Г. Н. Крыжа-новским, его коллегами и учениками [30-32]. По отношению к патологическим системам в организме происходит перестройка деятельности нормальных функциональных систем. При этом их активность может быть направлена на ликвидацию патологической системы или установление нового компенсаторного уровня меж- и внутрисистемных отношений. Поэтому, вероятно, к 3-4-й неделе заболевания после инсульта возможно формирование спастичности и других клинических симптомов. В целом восстановление двигательных функций после ОНМК идет по трехуровневой системе [33]. Первый уровень — истинное восстановление с возвращением нарушенных двигательных функций. Оно возможно при отсутствии гибели нейронов, когда патологический очаг состоит преимущественно из инакти-вированных клеток. Второй уровень восстановления — компенсация с основным механизмом функциональной перестройки и вовлечением новых, ранее незадей-ствованных структур мозга. Третий уровень — реадаптация, или приспособление к имеющемуся дефекту. Используемые лекарственные препараты в остром периоде инсульта направлены главным образом на коррекцию системной гемодинамики, церебрального отека, перфузию мозга и клеточный метаболизм. Принципы медикаментозной терапии включают также лечение фоновых, сопутствующих заболеваний и активацию регенеративно-репаративных процессов мозга через механизмы пластичности [19].
Стратегией восстановительной терапии больных, перенесших инсульт, является, прежде всего, ликвидация или уменьшение влияния патологических систем, формирующих стойкие неврологические синдромы. Эта цель может быть достигнута подавлением патологических детерминант, дестабилизацией патологической системы и активацией антисистем, что достигается физиологическими механизмами саногенеза, фармакологическим и немедикаментозным воздействием [31, 33].
С позиций клинической неврологии необходимо раннее применение методов, препятствующих развитию мышечной гипертонии и патологических установок — факторов, определяющих в дальнейшем формирование контрактур, болевого синдрома и снижение функциональных возможностей пациента [34]. Ранняя реабилитация должна начинаться уже с первых дней пребывания больного в стационаре в остром периоде инсульта (первые 3-4 недели заболевания) и далее продолжаться непрерывно. Она создает базу, которая позволяет на следующих этапах лечения достичь положительного результата. В связи с этим основной целью ранней реабилитации можно считать профилактику образования устойчивых патологических систем (контрактур, патологических двигательных стереотипов и поз, артралгий и др.) или уменьшение степени выраженности их за счет активации саногенетиче-ских механизмов и разрушения патологических систем [35]. Ранняя нейрореаби-
литация в большей степени направлена на восстановление двигательной функции нервной системы. Однако при проведении реабилитационных мероприятий следует иметь в виду, что характер и степень реорганизации нейрональных связей определяются нагрузкой, оказываемой на них. Объем, интенсивность и временные затраты для каждого вида лечения и реабилитации определяются спецификой заболевания, особенностями его течения, тяжестью последствий, личностными качествами больного, степенью его психологической травматизации и социальной дезадаптации. Экспериментально было показано, что обучение двигательным навыкам в зависимости от интенсивности нагрузки может способствовать расширению области коркового представительства задействованных мышц [36-38]. Вместе с тем возможно и неблагоприятное воздействие на процесс восстановления слишком активной реабилитации в раннем периоде инсульта или черепно-мозговой травмы [39, 40]. Так, форсированная нагрузка на паретичную конечность в течение первых 7-14 дней от начала развития инсульта может приводить к задержке восстановления двигательных функций и увеличению очага поражения [40]. Это объяснялось дополнительным выбросом глутамата и катехоламинов, гипервозбудимостью нейронов в пе-рифокальной зоне, а также нарушением баланса между процессами возбуждения и торможения.
Объективно оценивать эффективность реабилитационных мероприятий и подойти с новых позиций к оценке физиологических функций организма человека в различных условиях его жизнедеятельности позволяет теория функциональных систем, предложенная П. К. Анохиным [41]. В основе его теории лежит идея структурно-функциональной способности мозга, в котором происходят процессы непрерывной организации и реорганизации с целью достижения полезного результата. По его мнению, полезный результат является главным системообразующим фактором функциональной системы. П. К. Анохиным были сформулированы основные признаки функциональной системы как интегративного образования:
• Функциональная система является центрально-периферическим образованием, становясь, таким образом, конкретным аппаратом саморегуляции. Она поддерживает свое единство на основе циклической циркуляции от периферии к центрам и от центров к периферии, хотя и не является «кольцом» в полном смысле этого слова.
• Существование любой функциональной системы непременно связано с получением какого-либо четко очерченного приспособительного эффекта. Именно этот конечный эффект определяет то или иное распределение возбуждений и активностей по функциональной системе в целом.
Абсолютным признаком функциональной системы является наличие рецептор-ных аппаратов, оценивающих результаты ее действия. Этими рецепторными аппаратами могут быть обширные афферентные образования ЦНС, воспринимающие афферентную сигнализацию с периферии о результатах действия. В соответствии с теорией функциональных систем целостный организм на основе нервных, гуморальных и информационных механизмов объединяет большое количество четко взаимодействующих функциональных систем, которые принадлежат к разным структурным образованиям и обеспечивают гомеостаз и адаптацию к окружающей среде. П. К. Анохин сформулировал новый подход к пониманию функций целого организма. Взамен классической физиологии органов, традиционно следующей
анатомическим принципам, теория функциональных систем делает приоритетной системную организацию функций человека, от молекулярного до социального уровня, что важно учитывать при социальной адаптации больного, перенесшего инсульт. У человека различают несколько уровней организации функциональных систем: метаболический, гомеостатический, поведенческий, психический и социальный [42]. На социальном уровне функциональные системы определяют достижение отдельными людьми или их объединениями социально значимых результатов в производственной, учебной деятельности, в создании общественного продукта, в охране окружающей среды и др. Все функциональные системы имеют принципиально одинаковую архитектонику, включающую на основе саморегуляторных взаимодействий результат, обратную афферентацию от результата, центр и исполнительные элементы. Центральная архитектоника функциональных систем включает стадии афферентного синтеза, принятия решения, акцептор результата действия, эфферентный синтез, действие и постоянную оценку достигнутых результатов с помощью обратной афферентации. Таким образом, каждый результат действия такой функциональной системы формирует поток обратных афферентаций, представляющих все важнейшие признаки полученных результатов. Это используется при проведении методов лечения, опирающихся на механизмы биологической обратной связи.
Болезнь, как правило, затрагивает в целостном организме деятельность множества взаимосвязанных функциональных систем. В связи с этим оценка различных показателей деятельности организма в условиях патологии должна учитывать системную интеграцию физиологических функций. При поражении структур мозга важно определить, какая стадия системной организации, например психической деятельности человека, нарушена: афферентный синтез, принятие решения, предвидение или оценка достигнутых результатов. Если имеется нарушение афферентного синтеза, то это препятствует созданию программы деятельности системы, модели необходимого результата. При нарушении обратной афферентации от достигаемого результата отсутствует возможность его адекватной коррекции. Это нередко наблюдается у больных с патологическим процессом в лобной доле. Чрезмерная, патологически усиленная мотивация и активация системы делают ее неуправляемой, и результат ее деятельности имеет патологическое значение. С позиций теории функциональных систем все реабилитационные мероприятия выступают в роли дополнительного внешнего звена саморегуляции, компенсируя тем самым недостаточную функцию тех или иных функциональных систем организма. Наличие в центральной архитектонике функциональных систем аппарата предсказания свойств необходимого результата — акцептора результата действия — делает их универсальными организациями для оценки циркулирующей в них и поступающей к ним информации. Теория функциональных систем как своеобразных единиц интегративной деятельности организма человека продолжает активно изучаться, переосмысливаться и результатами открытий воплощаться в огромное информационное поле.
Наличие в организме патологической системы, функционирующей по своим законам патологии, естественно, изменяет слаженную деятельность дефинитивных функциональных систем организма. В этом случае деятельность одних из них оказывается нарушенной, а другие компенсируют нарушенные функции, обеспечивая в меру возможности оптимальный уровень процессов жизнедеятельности. Патологические системы могут приводить к подавлению деятельности дефинитивных
функциональных систем, вследствие чего возникает дезинтеграция их деятельности. Вопросы перестройки функциональных систем в условиях патологии и их клинические проявления еще требуют дальнейшего изучения. Установлено, что патологическая система, как патодинамическая интеграция, может охватывать разные структурно-функциональные системы организма [31, 32]. При этом роль патологической детерминанты играют не только образования ЦНС, но и ферменты, например системы внутриклеточной сигнализации, патологически измененные белки, дизрегуляторно- или мутационноизмененные гены. Патологическая система может быть патофизиологическим, биохимическим, молекулярным механизмом развития патологического процесса на уровне клетки и целостного организма. Нервная, иммунная и эндокринная системы в организме объединены в единое целое общими регуляторными факторами пептидной или другой природы, рецепторными молекулами, сигнальными путями и клеточными элементами [43-45]. В связи с этим можно полагать, что иммунные процессы представляют единое целое с нервными и гуморальными регуляторными механизмами, а деятельность нервной системы целесообразно рассматривать в тесном взаимодействии с иммунной и эндокринной системами. Существует понятие «единая регуляторная метасистема», в которой нервная, иммунная и эндокринная системы рассматриваются как функционально сопряженные ее компоненты (подсистемы) [46]. Повреждения в одной из подсистем могут вести к изменениям со стороны других компонентов метасистемы. Результат реакции мозга на очаговую гибель его клеток во многом будет зависеть от поведения микроглии как элемента забарьерной иммунной системы, от результатов активации существующих в мозге фагоцитов и от проникновения туда новых фагоцитирующих клеток — от хода иммунного, в том числе аутоиммунного ответа, который может быть как патогенным, так и саногенным. То есть, при поражении нервной системы можно ожидать возникновения более или менее выраженных компенсаторных или, наоборот, усугубляющих патологию изменений со стороны иммунного, а также эндокринного звена. Одним из отражений этого могут быть качественные или количественные изменения в составах циркулирующих естественных нейротропных антител (аутоантител, направленных к тем или иным антигенам нервных клеток и соответствующих антиидиотипических антител-противовесов). Установлено, например, что цитокины, образующиеся в периферической крови, способны проникать через ГЭБ из кровяного русла в ЦСЖ и межклеточные пространства головного и спинного мозга и влиять на функции ЦНС (прямое проникновение к структурам мозга посредством насыщенного транспорта, взаимодействие цитокинов с циркум-вентрикулярными органами, посредством активации афферентных влияний вагу-са) [47, 48]. Имеются данные о проницаемости ГЭБ как для цитокинов, так и для антител в условиях нормы и патологии [49]. Особое внимание уделяется антителам к структурам ЦНС [50]. Обнаружено их возрастание в крови при ряде патологических состояний, а также повышение проницаемости ГЭБ для факторов иммунной природы в условиях повышенного артериального давления [50, 51]. Установлено, что интенсивность и временная динамика продукции аутоантител к мембранспе-цифическому белку 8-100 является возможным прогностическим критерием динамики течения нарушений мозгового кровообращения и характера течения восстановительного периода после инсульта [50]. Данные, полученные при исследовании больных с ОНМК, свидетельствуют о генерализованном, системном иммунном от-
вете — вторичном, индуцированном первичными изменениями в нервной системе. У этих больных вскоре после эпизода церебральной ишемии наблюдался выраженный рост сывороточного содержания «нейротропных» аутоантител класса с последующим возвращением их содержания к норме, что ассоциировалось с благоприятным прогностическим исходом. С другой стороны, отсутствие индукции активации нейротропных аутоиммунных реакций в раннем постинсультном периоде было неблагоприятным прогностическим признаком, что сопровождалось выраженным моторным или когнитивным дефектом или гибелью больного. Предполагается, что индуцированная инсультом активация продукции ауто-АТ к белкам нервных клеток (GFAP, 8-100, МВР и др.) направлена на повышение эффективности очистки мозга от продуктов тканевой деструкции головного мозга и на его функциональное восстановление [52]. Поэтому учет содержания сывороточных нейротропных ауто-АТ и их изменение в динамике может явиться уникальным инструментом анализа, позволяющим говорить о преобладании нейродегенеративных либо нейропласти-ческих процессов и прогнозировать исход ИИ задолго до окончательного формирования того или иного клинического синдрома. Можно предполагать, что одной из вероятных причин неблагоприятного исхода заболевания может быть нарушение регуляторных взаимоотношений между нервной и иммунной системами. Крайне важной представляется информация по исследованию продукции ауто-АТ к мембранным и внутриклеточным белковым и другим компонентам клетки в условиях нормы и патологии. Накапливаются данные о возможности иммуноглобулиновой регуляции внутриклеточных мишеней генома. Основным условием проникновения в нее служит наличие определенной ключевой последовательности, взаимодействующей с дискриминаторной системой ядерной мембраны в структуре ^О, направленных против компонентов хроматина [53-56]. Интересно, что продукция ауто-антител различной специфичности регулируется по принципу отрицательной обратной связи содержанием соответствующих антигенов. Следовательно, иммунная система может осуществлять регуляторные функции в отношении клеточной пролиферации и других генетически детерминированных функций собственных клеток путем создания специфических аутоантител к биологически активным соединениям организма [46, 57].
На основании экспериментальных данных сформулированы теории участия иммунных процессов в механизмах памяти, концепция участия антител в регуляции физиологических функций организма. Интенсивно развиваются представления об инверсной иммунорегуляции поведения. Одним из долговременных способов модуляции нейрохимических механизмов физиологических функций и поведения могут служить антитела к нейромедиаторам (цит. по [58]).
Таким образом, повреждение церебральных структур вследствие острого нарушения мозгового кровообращения сопровождается структурно-функциональными перестройками, в основе которых лежат изменения на молекулярном, клеточном, органном, организменном уровнях, базовой основой которых являются процессы нейропластичности, формирование патологических систем, взаимодействующих с функциональными системами организма. При этом регуляторные механизмы обеспечиваются непосредственным участием не только нервной, но и иммунной, эндокринной систем. Представляется перспективным дальнейшее изучение роли саногенного физиологического аутоиммунитета и аутоиммунной регуляции генети-
чески детерминированных клеточных функций. Возможно, это в определенной мере поможет разобраться в соотношении процессов нейропластичности, саногенных и патогенных аутоиммунных реакций, что является на настоящий момент нерешенной задачей и требует своего дальнейшего исследования. Концепция регуляторной метасистемы (единой нейро-иммунно-эндокринной системы регуляции физиологических функций) дает возможность принципиально по-иному взглянуть на вопросы диагностики, профилактики и, возможно, лечения заболеваний нервной системы. Изучение возможности адекватного и оптимального управления нейропластиче-скими процессами с помощью различных средств и технологий восстановительной медицины становится важнейшей задачей современной нейрореабилитации как науки. Понимание структурно-функциональных перестроек, происходящих в головном мозге и на организменном уровне после перенесенного инсульта, позволяет более целенаправленно и адекватно проводить реабилитационные мероприятия этой категории больных, внедряя современные технологии и обеспечивая поиск новых подходов к лечению и профилактике больных с поражением ЦНС.
Литература
1. Гусев Е. И., Скворцова В. И., Стаховская Л. В. Проблема инсульта в Российской Федерации: время активных совместных действий // Журнал неврологии и психиатрии им. С. С. Корсакова. 2007. № 8. С. 1-4.
2. Суслина З. А., Варакин Ю. Я. Эпидемиологические аспекты изучения инсульта. Время подводить итоги // Анналы клинической и экспериментальной неврологии. 2007. Т. 2, № 2. С. 22-28.
3. Скоромец А. А., Щербук Ю. А., Алиев К. Т. и др. Догоспитальная помощь больным с мозговыми инсультами в Санкт- Петербурге // Сосудистые заболевания нервной системы: Тез. докл. Всеросс. на-уч.-практич. конф. СПб., 2011. С. 5-18.
4. Приказ Mинистерства здравоохранения РФ от 15 ноября 2012 г. № 928н «Об утверждении порядка оказания медицинской помощи больным с острыми нарушениями мозгового кровообращения».
5. Суслина З. А., Пирадов М. А., Варакин Ю. Я. и др. Инсульт: диагностика, лечение, профилактика / под ред. З. А. Суслиной, M. А. Пирадова. 2-е изд. M.: MЕДпресс-информ, 2009. 288 с.
6. Иванова Г. Е., Шкловский В. М., Петрова Е. А. и др. Принципы организации ранней реабилитации больных с инсультом // Качество жизни. Mедицина. 2006. № 2 (13). С. 62-70.
7. Шкловский В. М. Концепция нейрореабилитологии у больных, перенесших инсульт // Журнал неврологии и психиатрии им. С. С. Корсакова. Инсульт (приложение к журналу). 2003. № 8. С. 10-23.
8. Белова А. Н. Нейрореабилитация: руководство для врачей. 2-е изд. M.: Антидор, 2002. 736 с.
9. Siesjo B. K. Pathophysiology and treatment of focal cerebral ischaemia. Part I: pathophysiology // J. Neurosurg. 1992a. Vol. 77. P. 84-169.
10. Kidwell Ch. S., Wintermark M., De Silva D. A. et al. Multiparametric MRI and CT Models of Infarct Core and Favorable Penumbral Imaging Patterns in Acute Ischemic Stroke // Stroke. 2013. Vol. 44 (1). P. 73-79.
11. Alawneh J., Ramez М., Marrapu S. et al. Diffusion and perfusion correlates of the F-MISO PET lesion in acute stroke: pilot study // European Journal of Nuclear Medicine & Molecular Imaging. 2014. Vol. 41 (4). P. 736-744.
12. Варлоу Ч. П., Деннис М. С., Ван Гейн Ж. и др. Инсульт: Практическое руководство для ведения больных / пер. с англ.; под. ред. А. А. Скоромца, В. А. Сорокоумова. СПб.: Изд. «Политехника», 1998. 629 с.
13. Дамулин И. В., Парфенов В. А., Скоромец А. А., Яхно Н. Н. Болезни нервной системы / под ред. Н. Н. Яхно, Д. Р. Штульмана. M.: Mедицина, 2003. Т. 1. 744 с.
14. Виленский Б. С. Неотложные состояния в неврологии: руководство для врачей. СПб.: Изд-во «Фолиант», 2006. С. 90-338.
15. Hallenbeck J. M. Mechanisms of Secondary Brain Damage in Cerebral Ishemia and Trauma. New York, 1996.
16. Nieto-Sampedro M., Nieto-Dias M. Neural plasticity: changes with age // J. Neural. Transm. 2005. Vol. 112. Р. 3-27.
17. Agnati L. F., Guidolin D., Fuxe K. The brain as a system of nested but partially overlapping networks. Heuristic relevance of the model for brain physiology and pathology // J. Neural Transm. 2007. Vol. 114. Р. 3-19.
18. Butefisch C. M. Plasticity in the human cerebral cortex: lessons from the normal brain and from stroke // Neuroscientist. 2004. Vol. 10. Р. 163-173.
19. Ziemann U., Muellbacher W., Hallett M., Cohen L. G. Modulation of practice-dependent plasticity in human motor cortex // Brain. 2001. Vol. 124. Р. 1171-1181.
20. Гусев Е. И., Камчатнов П. Р. Пластичность нервной системы // Журнал неврологии и психиатрии им. С. С. Корсакова. 2004. № 3. С. 73-79.
21. Drachman D. A. Aging of the brain, entropy, and Alzheimer disease // Neurology. 2006. Vol 67. Р. 1340-1352.
22. Gage F. H. Structural plasticity of the adult brain. Dialog // Clin. Neurosci. 2004. Vol. 6 (2). Р. 135-141.
23. Цинзерлинг В. А., Сапаргалиева А. Д., Вайншенкер Ю. И., Медведев С. В. Проблемы нейропла-стичности и нейропротекции // Вестн. С.-Петерб. ун-та. Сер. 11. 2013. Вып. 4. С. 3-12.
24. Aimone J. B., Wiles J., Gage F. H. Potential Role for Adult Neurogenesis in the Encoding of Time in New Memories // Nature Neuroscience. 2006. Vol. 9. P. 723-727.
25. Magavi S., Friedmann D., Banks G. Coincident Generation of Pyramidal Neurons and Protoplasmic Astrocytes in Neocortical Columns // J. of Neurosci. 2012. Vol. 32 (14). P. 4762-4772.
26. Arvidsson A., Collin T., Kirik D. et al. Neuronal replacement from endogenous precursors in the adult brain after stroke // Nature Med. 2002. Vol. 8 (9). P. 963-970.
27. Ozen I., Boix J., Paul G. Perivascular mesenchymal stem cells in thedult human brain: a future target for neuroregeneration? // Clinical and Translational Medicine. 2012. Vol. 1. P. 30.
28. Curtis M. A., Kam M., Faull R. L. M. Neurogenesis in humans // Eur. J. Neuroscience. 2011. Vol. 33. P. 1170-1174.
29. Nakatomi H., Kuriu T., Okabe S. et al. Regeneration of hippocampal pyramidal neurons after ischemic brain injury by recruitment of endogenous neural progenitors // Cell. 2002. Vol. 110. P. 429-441.
30. Крыжановский Г. Н. Общая патофизиология нервной системы: руководство. М.: Медицина, 1997. 352 с.
31. Гусев Е. И., Крыжановский Г. Н. и др. Дизрегуляционная патология нервной системы / под ред. Е. И. Гусева, Г. Н. Крыжановского. М.: ООО «Мед. Информационное агенство», 2009. 512 с.
32. Магаева С. В. Георгий Николаевич Крыжановский, ученый и гражданин. М.: Изд-во МИОО, 2007. 154 с.
33. Кадыков А. С., Шахпаронова Н. В. Реабилитация после инсульта // Рус. мед. журнал. 2003. № 11 (25). С. 1390-1394.
34. Гусев Е. И., Гехт А. Б., Гаптов В. Б., Тихопой Е. В. Реабилитация в неврологии: учебное пособие. М., 2000. 52 с.
35. Hachinski V. Stroke: implementing a global agenda II // Журнал неврологии и психиатрии им. С. С. Корсакова. Инсульт (приложение к журналу). Спецвыпуск. 2007. С. 73.
36. Nudo R. J., Wise B. et al. Neural substrates for the effects of rehabilitative training on motor recovery after ischemic infarct // Science. 1996. Vol. 272. Р. 1791-1794.
37. Lieper T. J., Baudt H., Miltner W. H. at al. Treatment-induced cortical reorganization after stroke in humans // Stroke. 2000a. Vol. 31. Р. 1210-1216.
38. Lieper T. J. Motor cortex excitability in stroke before and after constrain-induced movement therapy // Cogn. Behav. Neurol. 2006. Vol. 19 (Suppl. 1). P. 41-47.
39. Дамулин И. В., Кононенко И. В. Статолокомоторные нарушения у больных с полушарным инсультом // Клин. геронтология. 2007. С. 42-49.
40. Grotta J. C., Noser E. A., Ro T. et al. Constraint-induced movement therapy // Stroke. 2004. Vol. 35 (Supp. l). Р. 2699-2701.
41. Анохин П. К. Очерки по физиологии функциональных систем. М.: Медицина, 1975. 477 с.
42. Судаков К. В. Системное построение функций человека. М.: ИНФ им. П. К. Анохина РАМН, 1999. 15 с.
43. Судаков К. В. Иммунные механизмы системной деятельности организма: факты и гипотезы // Иммунология. 2003. Т. 24, № 6. С. 372-381.
44. Судаков К. В. Иммунные звенья системной организации поведения // Успехи физиологических наук. 2011. Т. 42, № 3. С. 81-96.
45. Черешнев В. А., Юшков Б. Г., Климин Е. Г., Лебедева Е. В. Иммунофизиология. Екатеринбург: УрОРАН, 2002. 259 с.
46. Полетаев А. Б., Морозов С. Г., Ковалев И. Е. Регуляторная метасистема. Иммуноэндокринная регуляция гомеостаза. М.: Медицина, 2002. 168 с.
47. Hosoi T., Okuma Y., Nomura Y. The mechanisms of immune-to-brain communication in infl amma-tion as a drug target // Curr. Drug. Targets. Infl. amm. Allergy. 2002. Vol. 1. N 3. P. 257-262.
48. Kelley K. W. Cytokine-induced sickness behavior // Brain Behav Immun. 2003. Vol. 17, N 1. P. 112118.
49. Esposito B. Corticotropin-releasing hormone and brain mast cells regulate blood-brain-barrier permeability by acute stress // J. Pharmacol. Exp. Ther. 2002. Vol. 303, N 3. P. 1061-1066.
50. Полетаев А. Б. Антитела к антигенам нервной ткани и патология нервной системы // Вестник «МЕДСИ». 2011. № 13. С. 14-21.
51. Kuang F. Extravasation of blood-borne immunoglobulin G through blood-brain barrier during adrenaline-induced transient hypertension in the rat // Int. J. Neurosci. 1998. Vol. 114, N 6. P. 575-591.
52. Зайчик А. Ш., Полетаев А. Б., Чурилов Л. П. Естественные аутоантитела, иммунологические теории и превентивная медицина // Вестн. С.-Петерб. ун-та. Сер. 11. 2013. Вып. 2. С. 3-16.
53. Зайчик А. Ш., Полетаев А. Б., Чурилов Л. П. Распознавание «своего» и взаимодействие со «своим» как основная функция активности адаптивной иммунной системы // Вестн. С.-Петерб. ун-та. Сер. 11. 2013. Вып. 1. С. 6-27.
54. Zaichik A. Sh., ChurilovL. P., UtekhinV. J. Autoimmune regulation of genetically determined cell functions in health and disease // Pathophysiology. 2008. Vol. 15 (3). P. 191-207.
55. Churilov L. P., Stroev Yu. I., Zaichik A. Sh. Autoimmunity versus Autoallergy in Autoimmune regulation and Disregulation / ed. by A. B. Poletaev // Physiologic Autoimmunity and Preventive Medicine. Ben-tham Sci. Publ.: Sharja a.e. 2013. Chapter 4. P. 72-166.
56. Tsuneoka M., Imamoto N. S., Ushida T. Monoclonal antibody against non-histone chromosomal protein high mobility group 1 co-migrates with high mobility group 1 into the nucleus // J. Biol. Chem. 1986. Vol. 261. P. 1829-1834.
57. Полетаев А. Б. Физиологическая иммунология (естественные аутоантитела и проблемы на-номедицины). М.: Миклош, 2010. 220 с.
58. Умрюхин А. Е. Антитела в механизмах вегетативных и поведенческих функций организма // Фундаментальные исследования. 2013. № 3. С. 425-430.
Статья поступила в редакцию 20 июня 2014 г.
Контактная информация
Тибекина Людмила Михайловна — доктор медицинских наук, профессор; lmtibekina@mail.ru
Tibekina Lyudmila M. — Doctor of Medicine, Professor; lmtibekina@mail.ru
