CC BY
23Уральский медицинский журнал. 2022. Т. 21, № 5. С. 18-25. Ural medical journal. 2022; Vol. 21, No 5. P. 18-25.
Научная статья УДК 618.145:618.39
DOI 10.52420/2071-5943-2022-21-5-18-25
СТРУКТУРНО-ФУНКЦИОНАЛЬНЫЕ И МОЛЕКУЛЯРНЫЕ МЕХАНИЗМЫ ТРАНСФОРМАЦИИ ЭНДОМЕТРИЯ ПРИ ПРИВЫЧНОМ НЕВЫНАШИВАНИИ БЕРЕМЕННОСТИ
Татьяна Георгиевна Траль1, Владислав Владимирович Хобец2, Гулрухсор Хаибуллоевна Толибова3, Игорь Юрьевич Коган4
i, 2, з, 4 Научно-исследовательскии институт акушерства, гинекологии и репродуктологии имени Д. О. Отта, Санкт-Петербург, Россия
1 Санкт-Петербургскии государственный педиатрическии медицинскии университет, Санкт-Петербург, Россия
3 Северо-Западньш государственныи медицинскии университет имени И. И. Мечникова, Санкт-Петербург, Россия
1 [email protected], https://orcid.org/0000-0001-8948-4811
2 [email protected], https://orcid.org/0000-0001-9305-0928
[email protected], https://orcid.org/0000-0002-6216-6220
4 [email protected], https://orcid.org/0000-0002-7351-6900
Аннотация
Введение. Привычное невынашивание беременности (ПНБ) на протяжении длительного времени остается актуальной проблемой современной медицины и характеризуется множественными патогенетическими механизмами прерывания беременности на ранних сроках. Цель исследования -изучить экспрессию рецепторов эстрогена, прогестерона, прогестерон-индуцированного блокирующего фактора и стромального клеточного фактора-1 в биоптатах эндометрия у пациенток с ПНБ. Материалы и методы. Гистологическое и иммуногистохимическое исследование проведено на 75 биоптатах эндометрия: 50 биоптатов эндометрия - у пациенток с ПНБ и хроническим эндометритом при потере не более трех беременностеи, 25 биоптатов эндометрия - от условно здоровых пациенток. Биопсия эндометрия была выполнена с 19-го по 22-и день менструального цикла. Гистологическое исследование биоптатов эндометрия проведено по стандартнои методике с окраскои гематоксилином и эозином. Иммуногистохимическим методом оценивали экспрессию рецепторов эстрогена (ER), прогестерона (PR), прогестерон-индуцированного блокирующего фактора (anti-pIBF) и стромального клеточного фактора-1 (anti-SDF-1). Результаты. У пациенток с ПНБ эндометрии соответствовал среднеи стадии фазы секреции в 32 % случаях. Методом иммуногистохимического исследования у пациенток с ПНБ верифицировано мультифокальное снижение экспрессии рецепторов эстрогена и прогестерона в стромальном компоненте в 82 % случаев. Оценка экспрессии PIBF и SDF-1 в железах и строме эндометрия среднеи стадии фазы секреции у пациенток с ПНБ выявила статистически значимое снижение по сравнению с контрольнои группои. Обсуждение. Наличие хронического эндометрита у пациенток с ПНБ приводит к нарушению секреторнои трансформации эндометрия, снижению экспрессии рецепторов эстрогена, прогестерона в строме эндометрия, снижению экспрессии PIBF и SDF-1 в железах и строме эндометрия. Результаты исследования свидетельствуют о необходимости патогенетическои терапии хронического эндометрита и прегравидарнои подготовки у пациенток с ПНБ. Заключение. Независимо от полноценности трансформации эндометрия десинхроноз рецепторного профиля, изменение экспрессии иммунологических маркеров (PIBF и SDF-1) на фоне хронического эндометрита и нарушения структурно-молекулярных характеристик служат факторами потери беременности ранних сроков. Ключевые слова: эндометрии, хроническии эндометрит, рецепторы эстрогена и прогестерона, прогестерон-индуцированныи блокирующии фактор, стромальньш клеточньш фактор-1
Для цитирования: Траль Т.Г., Хобец В.В., Толибова Г.Х., Коган И.Ю. Структурно-функциональные и молекулярные механизмы трансформации эндометрия при привычном невынашивании беременности. Уральский медицинский журнал. 2022;21(5): 18-25. http://doi.org/10.52420/2071-5943-2022-21-5-18-25.
@ Траль Т.Г., Хобец В.В., Толибова Г.Х., Коган И.Ю. @ Tral T.G., Khobets V.V., Tolibova G.Kh., Kogan I.Yu.
Original Article
STRUCTURAL, FUNCTIONAL AND MOLECULAR MECHANISMS OF ENDOMETRIAL TRANSFORMATION IN HABITUAL PREGNANCY FAILURE
Tatyana G. Tral1, Vladislav V. Khobets2, Gulrukhsor Kh. Tolibova3, Igor Yu. Kogan4
i, 2. 3. 4 d. o. Ott Research Institute of Obstetrics, Gynecology and Reproductology, St. Petersburg, Russia 1 State Pediatric Medical University, St. Petersburg, Russia
3 North-Western State Medical University named after I. I. Mechnikov, St. Petersburg, Russia
1 [email protected], https://orcid.org/0000-0001-8948-4811
2 [email protected], https://orcid.org/0000-0001-9305-0928
[email protected], https://orcid.org/0000-0002-6216-6220
4 [email protected], https://orcid.org/0000-0002-7351-6900
Abstract
Introduction. Habitual pregnancy failure (HPF) has long been a pressing problem of modern medicine and is characterized by multiple pathogenetic mechanisms of early pregnancy termination. The aim of the study was to examine the expression of estrogen, progesterone, progesterone-induced blocking factor and stromal cell factor-1 receptors in endometrial biopsy specimens from patients with HPF. Materials and methods. Histological and immunohistochemical studies were performed on 75 endometrial biopsies: 50 endometrial biopsies were taken from patients with HPF and chronic endometritis with no more than three pregnancies, and 25 endometrial biopsies were taken from conditionally healthy patients. Endometrial biopsy was performed on days 19 to 22 of the menstrual cycle. Histological examination of endometrial biopsy specimens was performed according to the standard technique with hematoxylin and eosin staining. The expression of estrogen receptor (ER), progesterone receptor (PR), progesterone-induced blocking factor (anti-PIBF), and stromal cell factor-1 (anti-SDF-1) was assessed by immunohistochemistry. Results. In patients with HPF, the endometrium corresponded to the middle stage of the secretion phase in 32 % of cases. Immunohistochemical study in patients with HPF verified multifocal decrease of estrogen and progesterone receptor expression in the stromal component in 82 % of cases. Assessment of PIBF and SDF-1 expression in the glands and stroma of the endometrial mid-stage secretion phase in patients with HPF revealed a statistically significant decrease compared to the control group. Discussion. The presence of chronic endometritis in patients with HPF leads to impaired endometrial secretory transformation, decreased expression of estrogen and progesterone receptors in the endometrial stroma, and decreased expression of PIBF and SDF-1 in the glands and endometrial stroma. The results of the study suggest the need for pathogenetic therapy of chronic endometritis and pregravidarial preparation in patients with HPF. Conclusion. Regardless of the completeness of endometrial transformation, desynchronosis of the receptor profile, altered expression of immunological markers (PIBF and SDF-1) against the background of chronic endometritis, and structural and molecular disturbances serve as factors of early pregnancy loss. Keywords: endometrium, chronic endometritis, estrogen and progesterone receptors, progesterone-induced blocking factor, stromal cell factor-1
For citation: Tral T.G., Khobets V.V., Tolibova G.Kh., Kogan I.Yu. Structural, functional, and molecular
mechanisms of endometrial transformation in habitual pregnancy failure. Ural medical journal. 2022;21(5):18-25. (In Russ.). http://doi.org/10.52420/2071-5943-2022-21-4-18-25
ВВЕДЕНИЕ
Привычное невынашивание беременности (ПНБ) на протяжении длительного времени остается актуальной проблемой современнои медицины. Многочисленные отечественные и зарубежные исследования выявили полиэтиологичность ранних репродуктивных потерь, однако определить ведущии механизм ПНБ не удается [1-6].
Следует подчеркнуть, что преобладающая концепция хромосомнои патологии трофобласта в этиологии прерывания беременности раннего срока нивелировала вклад эндометриального фактора при репродуктивных потерях, однако внедрение высокотехнологичных методов диагностики (имму-ногистохимическое, иммуноцитохимическое, имму-
нофлюоресцентное исследование с использованием конфокальнои лазернои сканирующеи микроскопии) для верификации патологии эндометрия убедительно продемонстрировали роль патологии эндометрия в патогенезе репродуктивных неудач при нормальном кариотипе эмбриона.
Известно, что полноценная трансформация эндометрия основана на балансе стероидогенеза, полноценности рецепторного профиля эндометрия, ангио-генеза и иммуногенеза. Кроме того, цитокины, хемо-кины, факторы роста и дифференцировки, которые непосредственно участвуют в циклической трансформации эндометрия, децидуализации и имплантации имеют опосредованную или непосредственную взаимосвязь с эстрогеном и прогестероном.
Показано, что паракринная регуляция циклической трансформации эндометрия обладает модулирующим влиянием на общие и локальные иммунные и эндокринные процессы, необходимые для имплантации эмбриона, роста и дифференцировки трофоб-ласта [7-10].
В обеспечении иммунологического баланса в зоне имплантации участвует хемокин - стромальньш кле-точньш фактор-1 - SDF-1 (CXCL12). В эндометрии SDF-1 опосредует пролиферативное деиствие эстрадиола и является эстрогензависимым фактором, участвующим в регуляции пролиферации и дифференцировки эпителиально-стромального взаимодеиствия, роста клеток и устоичивости к апоптозу, а также нормальному ангиогенезу в эндометрии [11, 12].
Во вторую половину цикла прогестерон совместно с прогестерон-индуцированным блокирующим фактором (PIBF - progesterone-induced-blocking factor) моделирует сбалансированное функционирование локального иммунитета в зоне имплантации, необходимого для установления и поддержания беременности [13-15].
С наступлением беременности синтез PIBF увеличивается во всех структурных компонентах плодо-во-эмбрионального комплекса - как в зоне нидации, так и в инвазивном трофобласте и самом эмбрионе, обеспечивая регуляторные механизмы трофобласти-ческои инвазии [16, 17]. Недостаток PlBF изменяет баланс цитокинов, что может привести к потере беременности [18].
Прогестерон может ингибировать SDF-1 - эстро-гензависимыи фактор и его рецептор в стромальных клетках эндометрия, что свидетельствует о необходимости баланса между эстрогеном и прогестероном для инвазии трофобласта в эндометрии, индукции плацентарного ангиогенеза и ремоделирования спиральных артерии матки [19-21].
Несмотря на многогранность проблемы ПНБ, доказано, что воспалительные заболевания органов малого таза оказывают значимое негативное влияние на репродуктивным потенциал [22, 23], что подтверждается высокои частотои выявления хронического эндометрита (ХЭ) (от 45 до 70 %) у женщин с ПНБ [24, 25].
'А'/Л > i*r-
Наличие ХЭ у пациенток с ПНБ препятствует про-грессированию беременности [26-29] вследствие персистенции воспалительного агента в ткани эндометрия, что влечет за собои изменение местного иммунного баланса, патологическое заживление ткани с формированием фиброза стромы и коллагениза-ции стенок сосудов [30-32], а также повреждению рецепторного профиля эндометрия с последующеи аномальнои циклическои трансформациеи, непол-ноценнои имплантациеи и децидуализациеи эндометрия [33, 34].
Применение комплексного подхода к изучению морфофункциональных особенностеи в период «окна имплантации» позволит уточнить патогенетические взаимодеиствия молекулярных механизмов трансформации эндометрия у пациенток с ПНБ.
МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ
В работе использован биопсиино-операци-онныи материал от 75 пациенток, из которых 50 пациенток с привычным невынашиванием беременности, проходивших обследование на базе ФГБНУ «НИИ АГиР имени Д. О. Отта». Критериями включения в исследование явились: привычная потеря беременности (2-3 беременности на сроке 5-8 недель); отсутствие сопутствующеи гинекологическои патологии (миома матки, наружныи генитальныи эндоме-триоз, СПЯ); тяжелои соматическои патологии; отсутствие приема гормональных препаратов в течение трех месяцев перед биопсиеи эндометрия; наличие верифицированного хронического эндометрита по совокупности гистологического и иммуногистохимического исследования эндометрия. В контрольную группу включены 25 биоптатов эндометрия от условно здоровых пациенток, пожелавших проити обследование при планировании беременности в ФГБНУ «НИИ АГиР имени Д. О. Отта». Критерии включения в контрольную группу: эндометрии среднеи стадии фазы секреции, отсутствие морфологических признаков хронического эндометрита. Биопсия эндометрия пациенткам
r\ . %\ ■ A .í ч - . .4 л ' л
. •" i ■ г , f Т ■
•• Í4 s Г >*\ ; 'А •
a J" '
' С i /' ■ 1 Г ' 1
, А /' / V • •?. .^ - «V Л 4
• > v., -- >v - -
,. Al SfmffSw^T >1
i-V'v1! Г >'•
J' ' ж i •• " > t ..«sJf - i/ a
г /л'У , ■ Г ,
' Щ > ■'>J <
Л v
1% ' «
а б
Рис. 1. Экспрессия в эндометрии среднеи стадии фазы секреции контрольнои группы: а -прогестерон-индуцированныи блокирующии фактор (РШР); б - стромальныи клеточныи
фактор-1 (5ЭР-1). ИГХ *400
с ПНБ была выполнена с 19-го по 22-й день менструального цикла при нормопонирующей вариации менструального цикла 28-29 дней, через три-четыре месяца после последнеи потери беременности.
Гистологическое исследование
Гистологическое исследование биоптатов эндометрия проведено по стандартнои методике с фик-сациеи материала в 10%-м нейтральном формалине (рН 7.2) и гистологическои проводки в гистопроцес-соре Histo-Tek VP1 (Sakura, Япония), после чего заливали в парафин и из полученных блоков изготавливали срезы толщинои 3-4 мкм с последующеи окра-скои их гематоксилином и эозином («БиоВитрум», Россия). При световои микроскопии оценивали соответствие строения эндометрия дню менструального цикла, состояние желез, стромы и сосудистого компонента эндометрия, наличие или отсутствие гистологических признаков воспалительных и патологических изменении. Исследование проводили на микроскопе Olympus CX31 (Япония) при увеличении х100, х200, х400.
Иммуногистохимическое исследование
Иммуногистохимическое исследование проводили на парафиновых срезах, нанесенных на предметные стекла, покрытые поли^-лизином с использованием одноэтапного протокола и после-дующеи демаскировкои антигена. Иммуногисто-химическии метод исследования включал: количественную и качественную оценку экспрессии рецепторов эстрогена (ER), прогестерона (PR) в биоп-татах эндометрия с использованием антител к рецепторам ERa (клон 1D5) и рецепторам PR (клон PR 636) в стандартном разведении 1 : 50 производства Dako Cytomation (Дания) (n = 75); антитела к проге-стерон-индуцированному блокирующему фактору (anti-PIBF) клон ab 151491, разведение 1 : 200, и к стромальному клеточному фактору-1 (anti-SDF-1) клон ab 9797 в разведении 1 : 100 производства Abcam, Великобритания (n = 55).
Оценку экспрессии рецепторов половых гормонов (эстрогена и прогестерона) проводили
методом Histochemical Score = 2P(i) х I, где i - интенсивность окрашивания, выраженная в баллах от 0 до 3; P(i) - процент клеток, окрашенных с разнои интенсивностью. Визуализацию экспрессии маркеров (PIBF и SDF-1) проводили на микроскопе Olympus BX46 и программном обеспечении CellSens 47 Entry c последу-ющеи морфометриеи с помощью программы «ВидеоТест-Морфология 5.2» (Россия).
Обработка статистического материала проводилась в программе SPSSV23.0. Параметры распределения в выборках оценивали с помощью критерия Колмогорова - Смирнова. Для оценки межгрупповых различии значении трех групп и более использовался критерии Краскела - Уоллиса. Данные были представлены в виде медианы (Ме) и межквартиль-ного диапазона (Q1-Q3) или среднего значения (М) ± стандартное отклонение (SD) в соответствии с распределением. Различия между показателями считали значимыми при p < 0,05.
РЕЗУЛЬТАТЫ
Среднии возраст пациенток с ПНБ составил
32.8 ± 0,6 года, пациенток контрольнои группы
31.9 ± 1,0. Общее количество беременностеи у обследованных женщин с ПНБ - 131, что в среднем составило 2,62 на каждую женщину. Прерывание второи беременности отмечено у 62 % (31) женщин, третьеи беременности - 38 % (19) женщин. Самопроизвольными выкидышами закончились 35,1 % (46) беременностеи, наибольшее количество беременно-стеи завершилось по типу неразвивающеися беременности - 64,9 % (85).
При гистологическом исследовании эндометрии пациенток с ПНБ соответствовал среднеи стадии фазы секреции в 16 случаях (32 %), в 12 случаях (24 %) верифицирована слабовыраженная средняя стадия фазы секреции с недостаточнои извитостью желез и низким цилиндрическим эпителием со сла-бои степенью апокриновои секреции. Ядра желез округлые, с неравномерно выраженным распределением хроматина. Фибробласты стромы со слабым
f; ,/V „ . ' í , у Г, г/ .,
Яя&ж • Jr W ... rf,
,4 .
IAj9 ""*'■1' '*) jMQjftiuytj. 'if ж ¿'¿TMfl
$ v -'.' Í44
■á/
' / •» %
. V v . Л
f
%•■■« * •» •
>•»■.•• *, if ' » ' * * 1
^ШчУ^О" :«:.' ГШ
' I ' • • . rr • ■ ■
• jSrA , r,j •••. w*\ t-л Vet
áfi
. t, лЧ .. -•« »» с»
5 Uifi^rf^iüAs^i 7* .'/ it Ж VH ннн^в. «»явввипкг. — ч .
а б
Рис. 2. Экспрессия PIBF при ПНБ: а - эндометрии средней стадии фазы секреции; б - эндометрии с
гиперплазией без атипии. ИГХ х400
iH
и ' I > V . ' Í
' -V • t
*. V к fV - ' ч v x v -
»t* » к ™ ■ «£ j. • k'4 4
• j' «. C* , „„
.... JrtfT. •
, -T »
r л ' ttr
• У
ь*v< • # ¿W • ' .,-í в
V /J * i
• /!Щ
",-Ví-'- ffy
V /^K' I
■ i F j
■ *7 i v ft ^V'fc/ / ßvi ML jJ
* * fí
tíi
• • . V" _ • ■
лй' V"' - v
i/* * «. Л -V у Л
•vv,.
«■ *
- -в y* V « •
Рис. 3. Экспрессия SDF-1 при ПНБ: а - эндометрии средней стадии фазы секреции; б - эндометрии с гиперплазией без атипии. ИГХ х400
развитием цитоплазмы, слабовыраженным очаговым отеком и мелкими клубками спиральных артерии, наличием периваскулярнои и перигландуляр-нои мононуклеарнои инфильтрации. Гиперплазия эндометрия без атипии диагностирована в 14 случаях (28 %) с разнои степенью пролиферативнои активности желез и стромы. Отставание развития секреторного эндометрия в виде раннеи стадии фазы секреции выявлено в шести случаях (12 %) и характеризовалось диффузнои равномерно распределен-нои субнуклеарнои вакуолизациеи извитых желез, умеренным развитием цитоплазмы стромальных клеток, диффузным слабовыраженным отеком, небольшими клубками спиральных артерии и моно-нуклеарнои инфильтрациеи. Слабовыраженная ранняя стадия фазы секреции выявлена у двух обследованных (4 %) со слабовыраженнои неравномернои субнуклеарнои вакуолизациеи слабоизвитых желез в компактнои цитогеннои строме и мелкими единичными клубками спиральных артерии.
Иммуногистохимическое исследование эндометрия показало, что в биоптатах пациенток с ПНБ верифицируется мультифокальное снижение экспрессии рецепторов эстрогена и прогестерона в стромальном компоненте ниже 70 баллов в 41 случае (82 %) независимо от соответствия гистологического строения фазе цикла. Десинхроноз рецеп-торного профиля (неравномерное распределение, снижение, максимальные и минимальные значения экспрессии) в биоптатах у пациенток с ПНБ связан с нарушением циклическои трансформации и наличием хронического эндометрита.
Следует особо подчеркнуть, что, несмотря на полноценную секреторную трансформацию эндометрия, у каждои третьеи пациентки (16) также верифицировано снижение экспрессии рецепторов эстрогена и прогестерона в стромальном компоненте.
Экспрессия рецепторов эстрогена в железах в среднеи стадии фазы секреции не имела статистических отличии в основнои и контрольнои группах
Таблица 1
Экспрессия PIBF и SDF-1 в эндометрии
Структура эндометрия Относительная площадь экспрессии Р
Me (Q1; Q3)
Основная группа (n = 30) Контрольная группа (n = 25)
I подгруппа (n = 16) II подгруппа (n = 14)
Прогестерон-индуцированный блокирующий фактор (PIBF)
Железы 21,5 (17,4; 23,3) 18,5 (16,1; 20,8) 29,1 (26,1; 30,7) p1-2 = 0,074 p1-3 = 0,001 p2-3 = 0,001
Строма 24,6 (20,9; 5,3) 21,5 (19,9; 14,5) 26,9 (24,4; 29,4) p1-2 = 0,183 p1-3 = 0,015 p2-3 = 0,001
Стромальный клеточный фактор (SDF-1)
Железы 16,8 (10,8; 8,8) 21,3 (21,2; 22,7) 24,9 (22,5; 30,7) p1-2 = 0,001 p1-3 = 0,001 p2-3 = 0,001
Строма 21,3 (20,4;22,7) 27,5 (25,7; 30,3) 31,6 (30,1; 32,9) p1-2 = 0,001 p1-3 = 0,001 p2-3 = 0,001
Примечание: 1- I группа; 2- II группа; 3- контрольная группа.
(166,1 ± 6,8 и 164,0 ± 3,6 соответственно). Экспрессия рецепторов прогестерона в железах статистически значимо была выше по сравнению с контрольнои группои (158,1 ± 7,6 и 43,2 ± 2,9 соответственно, р < 0,001) и соответствовала раннеи стадии и началу среднеи стадии фазы секреции.
При гиперплазии эндометрия (14 случаев, 28 %) верифицирована максимальная экспрессия рецепторов эстрогена и прогестерона в железах (237,9 ± 7,4 и 243,6 ± 2,7 соответственно) без статистических отличии. В стромальном компоненте выявлено мультифокальное снижение экспрессии рецепторов эстрогена и прогестерона ниже 70 баллов в 10 случаях (71,4 %). В четырех случаях (28,6 %) экспрессия исследуемых маркеров соответствовала морфологи-ческои картине.
Результаты гистологического и иммуногистохи-мического исследования показали нарушение секре-торнои трансформации эндометрия у большеи части пациенток с ПНБ, в связи с чем была проведена оценка экспрессии прогестерон-индуцированного блокирующего фактора (Р1ВБ) и стромального клеточного фактора-1 (SDF-1) в биоптатах, соответствующих среднеи стадии фазы секреции (I подгруппа) и при гиперплазии эндометрия без атипии (II подгруппа).
Экспрессия исследуемых маркеров верифицируется в обеих гистогенетических структурах (железа и строма) (рис. 1).
При оценке экспрессии Р^ в железах эндометрия среднеи стадии фазы секреции и гиперплазии эндометрия (рис. 2) верифицировано статистически значимое снижение по сравнению с контрольной груп-пои (р = 0,001 и р = 0,001). При сравнении экспрессии в стадии секреции с гиперплазиеи эндометрия статистические отличия несущественны (р = 0,074).
При оценке экспрессии PIBF в стромальном компоненте среднеи стадии фазы секреции и гиперплазии без атипии (табл. 1) также получено значимое снижение по сравнению с контрольнои группои (р = 0,015 и р = 0,001), при сравнении в среднеи стадии фазы секреции и гиперплазиеи без атипии разница несущественна (р = 0,183).
При оценке экспрессии стромального клеточного фактора-1 (SDF-1) получены аналогичные данные (рис. 3). Экспрессия стромального клеточного фак-тора-1 в железах и стромальном компоненте эндометрия в среднюю стадию фазы секреции статистически значимо ниже по сравнению с контрольнои группои (р = 0,001) и по сравнению с гиперплазиеи без атипии (р = 0,001). При гиперплазии эндометрия без атипии экспрессия данного маркера в обеих структурах (железа и строма) по сравнению с кон-трольнои группои также имеет статистически значимое отличие (р = 0,001).
ОБСУЖДЕНИЕ
Привычная потеря беременности является угро-зои не только репродуктивным планам супружеских пар, но и психоэмоциональному статусу семьи в целом с ухудшением качества жизни [35, 36].
Следует признать, что краеугольным камнем верификации этологических факторов при ПНБ яв-
ляется отсутствие единого алгоритма диагностики. Результаты наших исследовании показали, что у большеи части пациенток не проводится комплексное гистологическое и цитогенетическое исследование абортивного материала для выявления причин прерывания беременности.
Пациентки с ПНБ гиперфертильны, однако наступившая беременность вновь прерывается, а повторные вхождения в полость матки приводят к дополнительным органическим повреждениям эндометрия с усугублением проявлении эндометриальнои дисфункции, которая детерминирует нарушение трансформации эндометрия с отставанием в развитии стромального компонента, патологии имплантации, плацентации и гравидарнои трансформации эндометрия [37].
Результаты проведенного исследования показали, что в эндометрии пациенток ПНБ отмечается де-синхроз, неравномерное распределение и снижение экспрессии рецепторов эстрогена и прогестерона в стромальном компоненте эндометрия, что согласуется с исследованиями других авторов [34].
Особого внимания заслуживает высокая частота верификации гиперплазии без атипии у пациенток с ПНБ. Известно, что у пациенток с нормальным уровнем гипофизарных и овариальных гормонов гиперплазия эндометрия является следствием хронического эндометрита [33, 39, 40].
Воспалительные изменения в полости матки приводят не только к формированию гиперплазии эндометрия без атипии, но и изменяют молекуляр-ныи профиль цитокинов, хемокинов и факторов роста эндометрия.
Известно, что недостаточныи синтез PIBF не только вызывает потерю беременности, но и изменяет баланс цитокинов. Снижение экспрессии данного маркера в эндометрии может привести к непол-ноценнои гравидарнои трансформации эндометрия, патологии инвазии трофобласта у пациенток с ис-ходнои эндометриальнои дисфункциеи [41]
Статистически значимое снижение экспрессии прогестерон- и эстрогензависимых факторов PIBF и SDF-1 в железах и строме эндометрия в среднюю стадию фазы секреции и при гиперплазии эндометрия по сравнению с контрольнои группои свидетельствует о нарушении молекулярных механизмов трансформации эндометрия вследствие структурных изменении на фоне хронического эндометрита.
Фундаментальное значение эндометрия в понимании механизмов ПНБ, независимо от кариотипа эмбриона, диктует необходимость исследования морфогенеза циклическои и гравидарнои трансформации эндометрия, его рецепторного профиля и иммунологических маркеров на фоне хронического эндометрита.
ЗАКЛЮЧЕНИЕ
Эндометрии пациенток с ПНБ характеризуется соответствием гистологического строения дню менструального цикла только в 32 % случаев. Независимо от трансформации эндометрия, десинхро-ноз рецепторного профиля, снижение экспрессии иммунологических маркеров (PIBF и SDF-1) на фоне хронического эндометрита, детерминирующего нарушение структурно-функциональных и молекулярных механизмов, могут явиться причинои потери беременности ранних сроков.
СПИСОК ИСТОЧНИКОВ
1. Траль Т.Г., Толибова Г.Х., Сердюков С.В. с соавт. Морфофункциональная оценка причин замершеи беременности в первом триместре. Журнал акушерства и женских болезнеи. 2013;62(3):83-87.
2. РадзинскиМ В.Е., ред. Неразвивающаяся беременность. М.: ГЭОТАР-Медиа; 2019. 184 с. ISBN 978-5-9704-4963-9.
3. Перетятко Л.П., Фатеева Н.В., Кузнецов РА. с соавт. Васкуляризация ворсин хориона в первом триместре беременности при физиологическом течении и привычном невынашивании на фоне хронического эндометрита. Россиискии меди-ко-биологическии вестник имени академика И.П. Павлова. 2017;25(4):612-620.
4. Bashiri A., Halper K.I., Orvieto R Recurrent Implantation Failure-update overview on etiology, diagnosis, treatment and future directions 11 Medical and Health Sciences 1114 Paediatrics and Reproductive Medicine. Reprod Biol Endocrinol. 2018;16(1). https://doi.org/10.1186/s12958-018-0414-2.
5. Bender A.R., Christiansen O.B., Elson J. et al. ESHRE guideline: recurrent pregnancy loss. Human Reproduction Open. 2018;2018(2):hoy004. https://doi.org/10.1093/hropen/hoy004.
6. Cueva S., Burks C., McQueen D. et al. Maternal antithyroid antibodies and euploid miscarriage in women with recurrent early pregnancy loss. FertilSteril. 2018;110(3):452-458. https://doi.org/10.1016/j.fertnstert.2018.04.026.
7. Wang X., Wu S.P, DeMayo F.J. Hormone dependent uterine epithelial-stromal communication for pregnancy support. Placenta. 2017;60(1):20-26. https://doi.org/10.1016/j.placenta.2017.07.003.
8. Okada H., Tsuzuki T, Murata H. Decidualization of the human endometrium. Reprod Med Biol. 2018;17:220-227. https://doi. org/10.1002/rmb2.12088.
9. Sharma S., Godbole G., Modi D. Decidual Control of Trophoblast Invasion. Am. J. Reprod. Immunol. 2016;75:341-350. https://doi. org/10.1111/aji.12466.
10. Zanotta N., Monasta L., Skerk K. et al. Cervico-vaginal secretion cytokine profile: A non-invasive approach to study the endometrial receptivity in IVF cycles. Am. J. Reprod. Immunol. 2019;81(1):e13064. https://doi.org/10.1111/aji.13064.
11. Huang C., Gu H., Wang Y et al. Estrogen-induced SDF-1 production is mediated by estrogen receptor-alpha in female hearts after acute ischemia and reperfusion. Surgery. 2011;150:197-203. https://doi.org/10.1016/j.surg.2011.05.010.
12. Tsutsumi A., Okada H., Nakamoto T et al. Estrogen induces stromal cell-derived factor 1 (SDF-1/CXCL12) production in human endometrial stromal cells: A possible role of endometrial epithelial cell growth. FertilSteril. 2011;95:444-447. https://doi. org/10.1016/j.fertnstert.2010.08.037.
13. Cohen R.A., Check J.H., Dougherty M.P. Evidence that exposure to progesterone alone is a sufficient stimulus to cause a precipitous rise in the immunomodulatory protein the progesterone induced blocking factor (PIBF). J. Assist. Reprod. Genet. 2016;33(2):221-229. https://doi.org/10.1007/s10815-015-0619-7.
14. Szekeres-Bartho J., Sucurovic S, Mulac-Jericevic B. The Role of Extracellular Vesicles and PIBF in Embryo-Maternal Immune-Interactions. Front. Immunol. 2018;9:2890. https://doi.org/10.3389/fimmu.2018.02890.
15. Bhurke A.S., Bagchi I.C., Bagchi M.K. Progesterone-regulated endometrial factors controlling implantation. Am. J. Reprod. Immunol. 2016;75:237-245. https://doi.org/10.1111/aji.12473.
16. Anderle C., Hammer A., Polgar B. et al. Human trophoblast cells express the immunomodulator progesterone-induced blocking factor. J. Reprod. Immunol. 2008;79:26-36. https://doi.org/10.1016/j.jri.2008.06.002.
17. Miko E., Halasz M., Jericevic-Mulac B. et al. Progesterone-induced blocking factor (PIBF) and trophoblast invasiveness. J. Reprod. Immunol. 2011;90(1):50-57. https://doi.org/10.1016/j.jri.2011.03.005.
18. Raghupathy R., Mutawa E.Al., Al-Azemi M. et al. The progesterone-induced blocking factor (PIBF) modulates cytokine production by lymphocytes from women with recurrent miscarriage and with preterm delivery. J. Reprod. Immunol. 2009;80:91-99. https:// doi.org/10.1016/j.jri.2009.01.004.
19. Okada H., Okamoto R., Tsuzuki T et al. Progestins inhibit estradiol-induced vascular endothelial growth factor and stromal cell-derived factor 1 in human endometrial stromal cells. FertilSteril. 2011;96:786-791. https://doi.org/10.1016/j. fertnstert.2011.06.048.
20. Glace L., Grygielko E.T, Boyle R. et al. Estrogen-induced stromal cell-derived factor-1 (SDF-1/Cxcl12) expression is repressed by progesterone and by selective estrogen receptor modulators via estrogen receptor alpha in rat uterine cells and tissues. Steroids. 2009;74:1015-1024. https://doi.org/10.1016/j.steroids.2009.07.011.
21. Zheng J., Wang H., Zhou W. Modulatory effects of trophoblast-secreted CXCL12 on the migration and invasion of human firsttrimester decidual epithelial cells are mediated by CXCR4 rather than CXCR7. Reprod. Biol. Endocrinol. 2018;16(1):17. https://doi. org/10.1186/s12958-018-0333-2.
22. Tersigni C., D'Ippolito S., Di Nicuolo F. et al. Recurrent pregnancy loss is associated to leaky gut: a novel pathogenic model of endometrium inflammation? Journal of Translational Medicine. 2018;16(1):102. https://doi.org/10.1186/s12967-018-1482-y.
23. Schatz F., Guzeloglu-Kayisli O., Arlier S. et al. The role of decidual cells in uterine hemostasis, menstruation, inflammation, adverse pregnancy outcomes and abnormal uterine bleeding. Human Reproduction Update. 2016;22(4):497-515. https://doi. org/10.1093/humupd/dmw004.
24. Акушерство: национальное руководство / под ред. Г.М. Савельевои. М.: ГЭОТАР-Медиа; 2015. 1080 с.
25. Cicinelli E., Matteo M., Trojano G. et al. Chronic endometritis in patients with unexplained infertility: prevalence and effects of antibiotic treatment on spontaneous conception. Am.J.Reprod.Immunol. 2018;79(1):10.1111/aji.12782. https://doi. org/10.1111/aji.12782.
26. Тарасенко Ю.Н., Салов И.А., Ташухожаева Д.Т. с соавт. Внутриматочные синехии: современный взгляд на проблему. Современные проблемы науки и образования. 2013;4:45.
27. Chen Y.Q., Fang R.L., Luo YN. et al. Analysis of the diagnostic value of CD138 for chronic endometritis, the risk factors for the pathogenesis of chronic endometritis and the effect of chronic endometritis on pregnancy: A cohort study. BMC Womens Health. 2016;16:60. https://doi.org/10.1186/s12905-016-0341-3.
28. Bouet P.E., Hachem H.El., Monceau E. et al. Chronic endometritis in women with recurrent pregnancy loss and recurrent implantation failure: prevalence and role of office hysteroscopy and immunohistochemistry in diagnosis. FertilSteril. 2016;105:106-110. https://doi.org/10.1016/j.fertnstert.2015.09.025.
29. Pirtea P., Cicinelli E., De Nola R. et al. Endometrial causes of recurrent pregnancy losses: endometriosis, adenomyosis, and chronic endometritis. FertilSteril. 2021;115:546-560. https://doi.org/10.1016/j.fertnstert.2020.12.010.
30. Коваленко Я.А., Крутова В.А., Наумова Н.В. с соавт. Эффективность программы экстракорпорального оплодотворения и переноса эмбрионов у женщин с хроническим неспецифическим эндометритом. Кубанскии научныи медицинскии вестник. 2017;6:59-64.
31. Козырева Е.В., Давидян Л.Ю., Кометова В.В. Хроническии эндометрит в аспекте бесплодия и невынашивания беременности. Ульяновскии медико-биологическии журнал. 2017;2:56-62.
32. Крутова В.А, Чулкова А.М., Ванян Д.Л. с соавт. Неоадъювантная диагностика и лечение хронического эндометрита. Кубанскии научныи медицинскии вестник. 2018;25(1):23-29.
33. Толибова Г.Х., Траль Т.Г., Клещев МА. с соавт. Эндометриальная дисфункция: алгоритм гистологического и иммуноги-стохимического исследования. Журнал акушерства и женских болезнеи. 2015;64(4):69-77.
34. Радзинскии В.Е., Михалева Л.М., Оразов М.Р. с соавт. Рецептивность эндометрия пациенток с повторными неудачами имплантации. Доктор.Ру. 2022;21(1):27-33.
35. Стольникова И.И., Евстифеева Е.А., Филиппченкова С.И. с соавт. Особенности качества жизни пациенток с привычным невынашиванием беременности. Психология. Психофизиология. 2021;2:89-95.
36. Досова С.Ю., Евстифеева Е.А., Филиппченкова С.И. с соавт. Психоэмоциональное состояние и Личностные характеристики женщин с привычным невынашиванием беременности. Вестник Национального медико-хирургического Центра им. Н.И. Пирогова. 2018;2:107-109.
37. Эндометриальная дисфункция: алгоритм клинико-морфологического исследования: учебное пособие для врачеи / Г.Х. Толибова, ТТ. Траль, М.А. Клещев // С-Пб: СПб ГБУЗ «ГПАБ»; 2016. 44 с.
38. Исмаилова Ф.К., Петров ЮА. Современные взгляды на этиологию хронического эндометрита. Международный журнал прикладных и фундаментальных исследовании. 2020;5:68-72.
39. Казачкова Э.А., Затворницкая А.В., Воропаева Е.Е. с соавт. Гиперплазия эндометрия, сочетающаяся с хроническим эндометритом: клинико-морфологические особенности. Уральскии медицинскии журнал. 2020;186(3):36-41.
40. Казачкова Э.А., Казачков Е.Л., Затворницкая А.В. с соавт. Гипоксическое повреждение и неоваскуляризация эндометрия при гиперплазии слизистои оболочки матки. РМЖ. Мать и дитя. 2019;2(3):232-235.
41. Траль ТГ, Толибова Г.Х., Коган И.Ю. Экспрессия PIBF в гравидарном эндометрии при репродуктивных потерях первого триместра после экстракорпорального оплодотворения. Клиническая и экспериментальная морфология. 2022;11(2):63-70.
Сведения об авторах: Information about the author
Т. Г. Траль - кандидат медицинских наук, доцент; T. G. Tral - Ph.D. in medicine, Associate Professor;
В. В. Хобец - научный сотрудник; V. V. Khobets - Researcher;
Г. Х. Толибова - доктор медицинских наук, доцент; G. Kh. Tolibova - Doctor of Science (Medicine),
И. Ю. Коган - доктор медицинских наук, профессор, Associate Professor;
член-корреспондент РАН. I. Yu. Kogan - Doctor of Science (Medicine),
Professor, Corresponding Member of RAS.
Конфликт интересов. Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов. Conflicts of interests. The authors declare no conflicts of interests.
Источник финансирования. Авторы заявляют об отсутствии внешнего финансирования при проведении исследования.
Funding source. This study was not supported by any external sources of funding.
Этическая экспертиза не применима. Ethics approval is not applicable.
Информированное согласие получено у всех участников исследования. Informed consent was obtained from all study participants.
Статья поступила в редакцию 10.08.2022; одобрена после рецензирования 22.08.2022; принята к публикации 26.09.2022.
The article was submitted 10.08.2022; approved after reviewing 22.08.2022; accepted for publication 26.09.2022.
