CC BY
66
СИБИРСКИЙ МЕДИЦИНСКИЙ ЖУРНАЛ № 1 2008 (выпуск 2)
УДК 616.832:575.17
И.А. Николаева*, С.А. Бабенко**, В.П. Пузырев**
*E-mail: [email protected]
СТРУКТУРА НАСЛЕДСТВЕННОЙ КОМПОНЕНТЫ ПОДВЕРЖЕННОСТИ К РАССЕЯННОМУ СКЛЕРОЗУ У КОРЕННЫХ И ПРИШЛЫХ ЖИТЕЛЕЙ РЕСПУБЛИКИ САХА (ЯКУТИЯ)
* ГУ Якутский научный центр СО РАМН, Якутск;
** ГУ НИИ медицинской генетики ТНЦ СО РАМН, Томск
ВВЕДЕНИЕ
Рассеянный склероз (РС[М1М 126200]) - хроническое, аутоиммунное заболевание, протекающее с широким спектром клинических проявлений. Основные причины распространения и механизм развития РС остаются неясными, что существенно затрудняет профилактику заболевания и его обострений. Решение проблемы ранней диагностики и целенаправленного лечения РС представляет большую практическую и социальную значимость.
Частота рассеянного склероза, как и многих муль-тифакториальных заболеваний, широко варьирует в этнических группах мира. В его распространении и развитии значительную роль играют внешние факторы и генетическая предрасположенность [2, 3]. Для различных популяций мира на сегодня выявлено большое количество ассоциированных с РС и соответственно с его клиническими вариантами полиморфных участков [2]. РС - полигенное заболевание с эпистатистическим взаимодействием нескольких генов, в формировании восприимчивости к РС участвуют гены главного комплекса гистосовместимости (ГКГ) классов I и
II, это подтверждено при полном геномном поиске и глобальном метаанализе. Определяющими подверженность к РС генами также рассматриваются гены, вовлеченные в аутоиммунный ответ и воспаление: гены цитокинов и их рецепторов, иммуноглобулинов, компонентов комплемента, костимулирующих молекул и другие. Проводимые исследования генетики РС во всем мире и России направлены на поиск «генов
- кандидатов» и их сочетаний, в зависимости от функционального участия в патогенезе заболевания [2, 9].
Предполагается, что небольшая численность пред-ковой популяции якутов с последующей значительной экспансией привело к эффекту родоначальника при распространении моногенных наследственных болезней. Для генетических исследований МФЗ, в том числе и РС, наиболее подходящими по демографическим и генетическим параметрам считаются
изолированные инбредные популяции с небольшим числом основателей [6]. Учитывая это, представляется важным изучение структуры наследственной компоненты рассеянного склероза в Якутии.
Цель настоящего исследования состояла в анализе ассоциаций полиморфных вариантов генов цитокинов IL1B, IL1RN, IL12B, TNFA, IL10 с риском развития рассеянного склероза у русских и якутов, проживающих на территории Республики Саха (Якутия).
МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ
Характеристика исследованных групп. До середины 80-х годов прошлого столетия не упоминались случаи РС среди коренных жителей Якутии (якутов, эвенков, эвенов, юкагиров) [5]. В последующих публикациях описывались единичные больные с подозрением на рассеянный склероз - якуты по этнической принадлежности [3, 4]. В наше исследование включены 64 больных с достоверным диагнозом рассеянный склероз в соответствии с критериями МакДональда (2001). Всех больных РС разделили на две группы по этнической принадлежности. Первая группа включала русских - 50 человек (31 женщина,19 мужчин), средний возраст - 39,7±1,7 года, проживающих в Республике Саха (Якутия). Во вторую группу вошли якуты - 14 человек (11 женщин и трое мужчин), средний возраст - 33,92±2,26 года. Для объективизации клинической картины заболевания использовалась оценка функциональных систем по Куртцке и расширенная шкала инвалидизации по Куртцке (шкала EDSS - Expanded Disability Status Scale). Кроме того, больным проводились офтальмологические, иммунологические методы исследования, магнитнорезонансная томография (МРТ) головного мозга, в случаях недостоверного РС дополнительно проводилось МРТ спинного мозга.
При сравнении клинической характеристики болезни у якутов и русских, включенных в наше исследование, она различна (табл.1). В группе больных якутов отмечается более раннее начало заболевания (23,50±2,09 года против 29,11±1,46 года), преобладание вторично-прогрессирующего типа течения (78,6% против 50%) и увеличение скорости прогрессирования болезни (0,71±0,13 против 0,59±0,07). У больных якутов существенно выше доля оптико-спинальной формы по сравнению со спинальной формой у русских (57,1% против 6%) и ниже доля цереброспинальной формы (35,7% против 86%).
В качестве контрольной группы использовали соответственно две популяционные выборки. Первую группу также составили русские - 131 человек (средний возраст 36,24±0,95), проживающие в Республике Саха (Якутия). Вторая группа включала 130 якутов (средний возраст - 38,12±0,92). Все исследованные контрольные группы не имеют по результатам клинического обследования неврологической патологии. Для участия в исследовании у всех пациентов и индивидов соответственных контрольных групп было
Таблица 1
Клиническая характеристика больных с рассеянным склерозом на момент исследования
Показатель/ Группы Русские (n =50) Якуты (n =14)
Возраст, годы (теап±Б.е.) 39,70±1,70 33,92±2,26
Женщины/мужчины 31/19 11/3
Возраст к началу заболевания, годы (теап±Б.е.) 29,11±1,46 23,50±2,09
Продолжительность болезни, годы (теап±Б.е.) 10,61±2,59 9,00±1,81
Балл по ББ88 (теап±Б.е.) 3,90±0,23 3,78±0,34
Тип течения, % Ремитирующий 21 (42,0) 3 (21,4)
Вторично -прогрессирующий 25 (50,0) 11 (78,6)
Первично-прогрессирующий 4 (8,0) -
Форма заболевания, % Церебральная 4 (8,0) 1 (7,1)
Цереброспинальная 43 (86,0) 5 (35,7)
Оптико-спинальная форма 3 (6,0) 8 (57,1)
Длительность первой ремиссии, годы (mean±s.e.) 2,32±0,42 3,46±1,07
Коэффициент прогрессирования (mean±s.e.) 0,59±0,07 0,71±0,13
Примечание: шеап±8.е. - среднее арифметическое значение со стандартной ошибкой среднего.
получено информированное согласие. Исследование было одобрено этическим комитетом Якутского научного центра СО РАМН.
Исследовано шесть полиморфных вариантов генов цитокинов: полиморфизм +3953A1/A2 гена IL1B, VNTR гена IL1RN, 1188 A/C гена IL12B, -308 G/A гена TNFA и -592 C/A гена IL10. Все изученные варианты содержат однонуклеотидные замены (SNP), кроме ми-
нисателлитного маркера во втором интроне гена IL1RN (табл. 2). Генотипирование осуществляли методом полимеразной цепной реакции, используя структуру праймеров и параметры температурных циклов, описанные ранее [10,12,13,21,22]. Амплификат подвергали гидролизу рестриктазами TaqI для полиморфизма IL1B и IL12B, Bsp19I -TNFA, RsaI - IL10 («Сибэнзим», Россия) при оптимальной для фермента температуре в течение 12 ч. Продукты рестрикции фракционировали в 3%-ном агарозном геле, затем визуализировали в УФ-свете с применением компьютерной видеосъемки на приборе Vilbar Lourmat (Франция).
Соответствие распределения генотипов равновесию Харди-Вайнберга и сравнения частот аллелей в исследуемых группах анализировали с помощью критерия %2, с поправкой Йетса на непрерывность. Использовали также двухсторонний точный тест Фишера, в случае если ожидаемое значение хотя бы в одной ячейке таблицы сопряженности было меньше 5. Статистически значимыми считали различия при р<0,05 [1].
РЕЗУЛЬТАТЫ И ОБСУЖДЕНИЕ
Исследование пяти полиморфизмов генов цитокинов провели в двух расово и этнически различающихся группах: русских и якутов. В группе русских распределение генотипов соответствовало ожидаемым при равновесии Харди-Вайнберга (РХВ). В группе якутов отклонение от РХВ отмечалось по генотипу А1А2 гена IL1B (табл. 3). В данном случае отклонение от РХВ связано с недостатком гетерозигот, в частности для гена IL1B частота гомозигот А1А1 составляет у якутов 83,9%, а у русских - 63,1% (Hobs=0,123; Hexp= 0,180). При сравнении здоровых якутов и русских
Таблица 2
Характеристика исследованных полиморфных вариантов
Ген Белковый продукт Локализация в гене Полиморфизм Тип полиморфизма
IL1B Интерлейкин-1В 2q14-q21 Экзон 5 +3953 A1/A2 SNP
IL1RN Рецепторный антогонист интерлейкина-1 2q14-q21 Интрон 2 Повтор - 86 п.н. (аллель А1 - 4 повтора, А2 - 2 повтора, А3 - 5 повторов, А4 -3 повтора, А5 - 6 повторов) VNTR
IL12p40 Субъединица р40 интерлейкина-12 5q31.1-q33.1 3'-UTR +1188A/C SNP
TNFA Фактор некроза опухолей альфа 6р21.1-21.3 Промоторный регион -308 G/A SNP
IL10 Интерлейкин -10 1q31-q32 Промоторный регион -592 C/A SNP
Таблица 3
Частота генотипов по исследованным полиморфным вариантам генов интерлейкинов в группах больных и здоровых якутов и русских
Ген/ Полимор- физм Генотипы Якуты Русские
Больные Здоровые р* Больные Здоровые р*
IL1B A1/A1 10 (71,4) 109 (83,9) 28 (56,0) 82 (63,1)
+3953 A1/A2 4 (28,6) 16 (12,3) 20 (40,0) 43 (33,1)
А1/А2 A2/A2 0 (0,0) 5 (3,8) 0,002 2 (4,0) 5 (3,8) 0,977
IL1RN A1/A1 10 (71,4) 87 (66,9) 28 (56,0) 59 (45,7)
VNTR A1/A2 2 (14,3) 30 (23,0) 17 (34,0) 52 (40,3)
A1/A3 0 (0,0) 1 (0,8) 1 (2,0) 7 (5,4)
A1/A4 0 (0,0) 4 (3,1) 0 (0,0) 1 (0,8)
A2/A2 2 (14,3) 4 (3,1) 3 (6,0) 9 (7,0)
A2/A3 0 (0,0) 1 (0,8) 1 (2,0) 1 (0,8)
A2/A4 0 (0,0) 2 (1,5) 0 (0,0) 0 (0,0)
A4/A4 0 (0,0) 1 (0,8) 0,355 0 (0,0) 0 (0,0) 0,922
IL12B AA 7 (50,0) 58 (44,6) 27 (54,0) 88 (67,2)
1188A/C AC 6 (42,9) 58 (44,6) 19 (38,0) 36 (27,5)
CC 1 (7,1) 14 (10,8) 0,996 4 (8,0) 7 (5,3) 0,451
TNFA GG 7 (50,0) 97 (75,8) 35 (70,0) 103 (78,6)
-308G/A GA 4 (28,6) 28 (21,9) 14 (28,0) 28 (21,3)
AA 3 (21,4) 3 (2,3) 0,850 1 (2,0) 0 (0,0) 0,391
IL10 AA 2 (14,2) 24 (18,6) 21 (42,0) 65 (50,0)
-592 А/С AC 6 (42,9) 63 (48,8) 21 (42,0) 53 (40,8)
CC 6 (42,9) 42 (32,6) 0,999 8 (16,0) 12 (9,2) 0,969
* Достигнутый уровень значимости теста на равновесие Харди-Вайнберга по критерию х2 Пирсона или двустороннему точному тесту Фишера для здоровых лиц.
Таблица 4
Частота аллелей по исследованным полиморфным вариантам генов интерлейкинов в группах больных и здоровых якутов и русских
Ген/ аллель Якуты Русские *р
Больные Здоровые Больные Здоровые
IL1B +3953 A1/A2 0,857/0,143 0,900/0,100 0,760/0,240 0,796/0,204 0,001
р=0,704 р=0,545
IL1RN A1 0,786 0,804 0,740 0,689 0,004**
р=0,619 р=0,422
A2 0,214 0,160 0,240 0,275 0,002**
р=0,430 р=0,587
IL12 +1188А/C 0,714/0,286 0,669/0,331 0,730/0,270 0,809/0,191 <0,001
р=0,786 р=0,133
TNFA -308G/A 0,643/0,357 0,867/0,133 0,840/0,160 0,893/0,107 0,439
р=0,005 р=0,229
IL10 -592 A/C 0,357/0,643 0,430/0,579 0,630/0,370 0,704/0,296 <0,001
р=0,588 р=0,221
* Достигнутый уровень значимости для сравнения частот аллелей между здоровыми якутами и русскими, жителями Якутии.
** Для исследованного полиморфизма известно пять аллелей, однако три из них являются редкими (А3, А4, А5), поэтому сравнение долей проведено для двух аллелей (А1 и А2).
по частотам аллелей исследуемых генов обнаружены статистически значимые отличия по всем маркерам, за исключением маркера 308G/A гена TNFA (табл. 4). В частности, у якутов отмечено повышение частоты аллелей IL1B*+3953A1, IL1RN* A1, IL12B* 1188С, IL10*592C и понижение частоты аллеля IL1RN*A2, IL12B*1188A, IL10*592A.
Ген IL1B кодирует интерлейкин - 1р, провоспо-лительный цитокин, основной медиатор иммунологического ответа при аутоиммунных заболеваниях, воспалительных реакциях в центральной нервной системе. Установлено, что Taq I полиморфизм в 5-м экзоне в позиции +3953 усиливает продукцию IL1P и что аллель IL1B*(+3953A1) ассоциирована с повышенной экспрессией гена, а экспрессия IL1, в свою очередь, увеличивает периваскулярное воспаление в бляшках у больных РС [12]. У русских жителей Якутии частота потенциально патологического аллеля IL1B*+3953A1 ниже, чем у якутов (0,796 и 0,9 соответственно, р=0,001), но выше, чем в популяциях европейцев (датчан - 0,75, американцев - 0,77, англичан - 0,739), нужно отметить то, что в популяции японцев (0,928) частота данной аллели выше, чем у якутов [13,15,16].
Во втором интроне гена IL1RN содержится мини-сателлитный маркер, для которого известно 5 аллелей, различающихся по числу в 86 п.о. тандемных повторов (от двух до шести). У якутов по сравнению с русскими повышена частота аллеля IL1RN*A1(0,814 и 0,689 соответственно, р=0,004), но ниже частота IL1RN* A2 (0,158 и 0,275 соответственно, р=0,002). С этим может быть связано наличие определенных типов течения РС у якутов (табл.1), так как для носителей аллелей IL1RN*A1 характерно увеличение экспрессии провос-палительного цитокина ИЛ-1 в и уменьшение экспрессии его супрессора, кодируемого геном IL1RN. Некоторые авторы установили ассоциацию данных маркеров гена IL1B и IL1RN со средней тяжестью, длительным течением, медленной скоростью прогрессирования РС [7]. Интересно отметить, что частота аллеля IL1RN*A1 у якутов ниже, чем у японцев (0,918), а у русских незначительно ниже, чем у шведов (0,705), испанцев (0,711), датчан (0,73) и англичан (0,71) [15, 16].
Интерлейкин-12 (IL12) является центральным звеном патогенеза заболевания и одним из главных активаторов иммунитета, аллель 1188C гена IL12B характеризуется снижением экспрессии гена [20]. Интересно, что частота потенциально патологического аллеля IL12B*1188C у якутов статистически значимо выше, чем у русских (0,331 и 0,191, р<0,001), а также англичан (0,165) и греков (0,211), но не отличается от таковой у жителей Камеруна (0,375) и тувинцев (0,378). Van Veen, исследуя датскую популяцию, сообщил о выявлении ассоциации данного полиморфного варианта с РС[23]. У здоровых русских частота этого аллеля не отличается от таковой у англичан и греков.
Ген IL10 кодирует интерлейкин-10, ключевой противовоспалительный цитокин, который подавляет
продукцию интерлейкинов IL12, IFN- у, TNFa и снижает воспалительный процесс. Уровень экспрессии гена IL10 связан с полиморфизмами в промоторном регионе, где описано 11 полиморфизмов, из которых наибольший эффект на продукцию цитокина оказывают три полиморфных варианта в положениях -1082(G/A), -819(T/C), -592(A/C), находящихся в тесном неравновесии по сцеплению. Частота аллеля IL10*592C, снижающего экспрессию гена IL10 у якутов, существенно выше по сравнению с русскими (0,579 и 0,296 соответственно, р<0,001), также выше, чем у китайцев (0,502) и норвежцев (0,241) [13, 17].
С точки зрения уникальности генофонда якутов по маркерам изученных генов, можно отметить тот факт, что частота аллелей IL1B*+3953A1(0,9 у здоровых), IL1RN*A1(0,814), IL12B*1188C(0,331), IL10*592C(0,579) сравнительно высока. Кластер IL1 ассоциирован с усилением провоспалительного ответа (более выраженным воспалительным ответом). Своеобразный иммунный ответ может вызвать развитие описанной у якутов оптико-спинальной формы РС [3] (табл. 1), не встречающейся у русских, проживающих в данном регионе, но распространенной у коренного населения в Азии (Японии, Корее, Китае), Африке, Южной Америке, которую в настоящее время ряд авторов относят к целому семейству идиопатических демиелинизирующих воспалительных заболеваний. Данная форма заболевания характеризуется морфологически распространенной демиелинизацией, деструкцией нервной ткани с образованием полостей, некрозом, острым аксональным повреждением в белом и сером веществах спинного мозга. При МРТ очаги выявляются преимущественно в зрительных нервах, хиазме, спинном мозге (шейном, грудном уровнях). Заболевание может протекать как монофазно, так и ре-миттирующе, одними из главных симптомов являются оптический неврит и поперечный или продольный распространенный миелит [24].
Связь исследуемых маркеров генов IL1B, IL1RN, IL12B, TNFA и IL10 с РС анализировали, сравнивая частоты аллелей у больных и здоровых лиц. При этом у якутов связь с заболеванием обнаружена только по гену TNFA. Показано статистически значимое повышение частоты аллеля TNFA*-308A (0,357 и 0,133 у больных и здоровых соответственно, р=0,005), OR=3,63 (Cl=1,42-9,17) (табл.4). Ген TNFA кодирует цитокин
- фактор некроза опухолей альфа (TNFa), обладающий широким спектром биологического действия. Промоторная зона гена TNFA включает восемь полиморфных участков с однонуклеотидными заменами, однако наиболее значимыми для человека считаются два - это однонуклеотидные замены гуанина на аденин в положениях: -308 (G/A) и -238 (G/A), которые вызывают повышение уровня продукции TNFa. Следует отметить, что в контрольной группе якутов частота аллеля TNFA*-308A выше, чем в популяции японцев (0,040), изолированной популяции острова Сардиния (0,014) и населения Кении (0,077). Ранее ассоциация
полиморфизма -308 G/A гена TNFA была показана у больных РС сербов [8], хорватов и словаков [19]. Поэтому можно предположить, что ген TNFA - один из генов, предрасполагающих к развитию РС.
Но у русских ни один из полиморфных вариантов, в том числе вариант -308G/A гена TNFA, не ассоциирован с РС. Восточные славяне (в том числе русские) пришли в Сибирь из западных регионов России с территорий, население которых несколько сот лет страдало РС. Учитывая это, можно предположить, что аллели с сильным эффектом в отношении заболевания у них эволюционировали в варианты генов с умеренным и слабым эффектом, структура наследственной компоненты подверженности к РС у русских соответствует полигенной, описанной для многих других европеоидных популяций мира. В то же время у якутов подверженность к РС, возможно, определяется одним или несколькими генами с сильным эффектом проявления, переданными от общего предка. Кроме того, возможно, вариант -308G/A гена TNFA у якутов находится в неравновесии по сцеплению с полиморфизмом главного гена, предрасполагающего к развитию РС, но не исследованного в данной работе и расположенного в области ГКГ. Ассоциация маркеров гена TNFA в сочетании с генами, расположенными в DR области ГКГ, в частности ассоциация маркера TNFA11 c DR(2)15 - у французов[14], маркера TNFA*107с областью DR3 - у датчан[11], DR/DQA1 и микросателлитным маркером TNFA у больных РС - у колумбийцев [18]. Нужно отметить, что при полном геномном картировании наиболее сильная ассоциация обнаруживается с маркерами ГКГ в различных популяциях [2].
Кроме того, можно предположить, что своеобразная генетическая конституция якутов с выраженной реакцией иммунитета (более выраженным воспалительным ответом) и, возможно, сниженным противовоспалительным иммунитетом предрасполагает к определенной форме РС (оптико-спинальной).
Таким образом, имеется этническая специфичность по уровню распределения частот маркеров, генов подверженности к рассеянному склерозу у якутов и русских. Данные о частотах аллелей у якутов и русских в сравнении с другими популяциями мира свидетельствуют о том, что у русских в Якутии частота исследованных аллелей не отличается от частоты, наблюдаемой в других европейских популяциях, а у якутов выявлено отличие по полиморфному варианту -308G/A гена TNFA при сравнении с другими азиатскими популяциями. Генетический анализ с учетом эпидемиологических, клинических и этнических составляющих может способствовать более точному описанию структуры наследственной компоненты в развитии заболевания.
СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ
1. Вейр Б. Анализ генетических данных. - М.: Мир, 1995.
- 400 с.
2. Гусев Е.И., Бойко А.Н., Судомоина М.А., Фаворова О.О.
Клиническая генетика рассеянного склероза // Журнал
«Невролог. и психиатрии им. С.С.Корсакова». - 2001. -№ 9. - С.61-68.
3. Минурова А.Р., Оконешникова Л.Т., Попова Т.Е., Куза-кова Н.О., Бойко А.Н. Клинико-эпидемиологические особенности рассеянного склероза у якутов // Журнал «Невролог. и психиатрии С.С. Корсакова». Приложение «Рассеянный склероз». - 2007. - № 4.- С.14-22.
4. Николаева Т.Я., Попов В.С., Бабенко Л.И. Рассеянный склероз в Якутии // Материалы VII Всероссийского съезда невропатологов. - Нижний Новгород, 1995. -С. 135.
5. Попов В.С. О клинике и эпидемиологии рассеянного склероза // Журнал неврология и психиатрия. - 1983.
- № 9. - С. 1330-1334.
6. Пузырев В.П., Степанов В.А. Патологическая анатомия генома человека. - Новосибирск: Наука.Сиб. предприятие РАН, 1997. - 224 с.
7. De Jong Brigit A., Tom WJ. Huizinga, Eduard L.E.M. Bollen, et al. Prodactions of IL-1 в and IL-1Ra as risk factors for susceptibility and progression of relapse-onset multiple sclerosis //J. Neuroimmunol. - 2002. - V. 126. - P.172-179.
8. Drulovic J., Popadic D., Mesaros S., ct al. Decreased frequency of the tumor necrosis factor alpha -308 allele in Serbian patients with multiple sclerosis // Eur.Neurol.
- 2003. - V. 50. - P.25-29.
9. Favorova O.O., Favorov A.V., Boiko A.N., et al. Three allele combinations associated with multiple sclerosis // BMC Medical Genetics. - 2006. - V. 7. - P.63.
10. Hall M.A., McGlinn E., Coakley G, et al. Genetic polimorphism of IL-12p40 gene in immunemediated disease // Gene Immune. - 2000. - V. 1. - P.219-224.
11. Jong B.A., Huizinga T.W., Zanelli E., et al. Evidence for additional genetic risk indicators of relapse-onset MS within the HLA region // Neurology. - 2002. - V. 59 (4). - P. 549-555.
12. Kantarsi O.H., Atkinson E.J., Hebrink D.D., et al. Association of two variants in IL1beta and IL-1 receptor antagonist genes with multiple sclerosis // J. Neuroimmunol. - 2000. - V. 106.
- P. 220-227.
13. Lan Yu., Mao-sheng Yang, Jian Zhao, et al. An association between polymorphisms of the interleukin-10 gene promoter and schizophrenia in the Chinese population // Schizophrenia Research. - 2004. - V. 71. - P.179-183.
14. Lucotte G., Bathelier C., Mercier G. TNF-alpha polymorphisms in multiple sclerosis: no association with -238 and -308 promoter alleles, but the microsatellite allele a11 is associated with the disease in French patients // Multiple sclerosis. - 2000. - V. 6. - P.78-80.
15. Mann C.L.A., Davies M.B., Stevenson V.L., et al. Interleukin 1 genotypes in multiple sclerosis and relationship to desease severity // J. Neuroimmunol. - 2002. - V. 129. - P.197-204.
16. Masaaki Niino, Seiji Kikuchi, Toshiyuki Fukazawa, et al. Genetic polymorphisms of IL-1 в and IL-1 reseptor antogonist in association with multiple sclerosis in Japanese patients //J. Neuroimmunol. - 2001. - V. 118. - P.295-299.
17. Myhr K-M., Vagnes K.S., Maroy T.H., Aarseth J.H., et al. Interleukin-10 promoter polymorphisms in patients with multiple sclerosis // J. Neurological Sciences. - 2002. -V. 202. - P.93-97.
18. Palacio L.G., Rivera D., Builes J.J., Jimenez M.E. Multiple sclerosis in the tropics: genetic association to STR's loci spanning the HLA and TNF // Multiple sclerosis. - 2002.
- V. 8. - P.249-255.
19. Ristic S., Lovrecic L, Starcevic-Cizmarevic N., Brajenovic-Milic B., et al. Tumor necrosis factor-alpha-308 gene polymorphism in Croatian and Slovenian multiple sclerosis patients // Eur.Neurol. - 2007. - V. 57. - P. 203-207.
20. Rohowsky-Kochan C., Molinaro D., Choudhry A., et al. Impaired interleukin-12 prodaction in multiple sclerosis patients // Multiple sclerosis. - 1999. - V. 5. - P.327-334.
21. TarlowJ.K., Blakemore A.I., Lennard A., et al. Polymorphism in human IL-1 receptor antagonist gene intron 2 is caused by variable numbers of an 86-bp tandem repeat // Hum. Genet. - 1993. - V. 91. - P.403-404.
22. Toru Kubota, Dennis McNamara, Jue J.Wang, et al. Effects of Tumor necrosis factor gene polimorphisms on patients with cognestive heart failure // Circulation. - 1998. - V. 97.
- P.2499-2501.
23. Van Veen T., Crusius J.B.A., Schrijver H.M., et al. Interleukin-12p40 genotype plays a role in the susceptibility to multiple sclerosis // Ann. Neurol. - 2001. - V. 50. - P.275.
24. Wasay M., Khatri I.A., Khealani B., Sheerani M. Multiple sclerosis in Asian Countries / M.Wasay [et al.]// The International MS Journal. - 2006. - V. 13. - P. 58-65.
THE STUCTURE OF GENETIC COMPONENT OF SUSCEPTIBILITY TO MULTIPLE SCLEROSIS OF INDIGENOUS AND NON-INDIGENOUS POPULATION IN SAKHA REPUBLIC (YAKUTIA)
I.A. Nikolaeva, S.A. Babenko, V.P. Pouzyryev
SUMMARY
We compared frequencies of genotypes and alleles in indigenous and non - indigenous population of the Republic Yakutia (Yakutes, Russians). Frequencies of cytokine genes alleles were found to be significantly different between them in comparison with world populations. Russians were similar to European populations whereas Yakutes showed similarity to Asian populations except TNFA gene. No one of these alleles was associated with multiple sclerosis in Russians. In multiple sclerosis Yakut patients, there was higher prevalence of alleles marker of TNFA*^ (0.357 and 0.133 respectively, р=0.005) compared to controls.
Key words: disseminated sclerosis, cytokines, polymorphism, ethnic specificity.
"IV Tv ✓ V ~ yN V
Neaebneee
V О • • V • • V / /^/ /v v s
iaaeoeineee
Я0В1АЁ
ЕЖЕКВАРТАЛЬНЫЙ РЕЦЕНЗИРУЕМЫЙ НАУЧНО-ПРАКТИЧЕСКИЙ ЖУРНАЛ
ЦЕНТРАЛЬНОЕ ИЗДАНИЕ
Издавался в г.Томске с 1923-го по 1931 год.
С1996 года возрождено издание журнала решением президиума Томского научного центра СО РАМН.
Адрес в сети INTERNET:
http://www.medicina.tomsk.ru
В настоящее время начинается подписка на второе полугодие 2008 года.
Стоимость журналов:
для индивидуальных
подписчиков 690 руб.
для организаций 1610 руб., вкл. НДС
Тарифы на размещение рекламного материала Для отечественного рекламодателя:
1 черно-белая страница 1/2 черно-белой страницы 1/4 черно-белой страницы 1 цветная страница 1/2 цветной страницы
Наценки:
2-я стр. обложки - +40%
3-я стр. обложки - +25%
4-я стр. обложки - +35%
(плюс 5% налог на рекламу)
Подписку на журнал можно оформить:
• ДЛЯ ЮРИДИЧЕСКИХ ЛИЦ,
выслав заявку с указанием полного названия заказчика, его почтового адреса, ИНН по адресу: 634012, г. Томск, ул. Киевская, 111а, редакция «СМЖ»; факс (3822) 55-87-17.
E-mail: [email protected]
По заявке высылается счет для оплаты.
• ДЛЯ ИНДИВИДУАЛЬНЫХ ПОДПИСЧИКОВ, отправив почтовый перевод с указанием полных Ф.И.О., почтового адреса и заказываемых номеров по адресу: 634012, г. Томск, а/я 922, Коломийцеву Андрею Юрьевичу, прислав копию квитанции почтового перевода по факсу редакции: (3822) 55-87-17.
4000 руб. 2200 руб. 800 руб. 8000 руб. 4300 руб.
