Научная статья на тему 'Структура и функций,рецепторов дофамина'

Структура и функций,рецепторов дофамина Текст научной статьи по специальности «Фундаментальная медицина»

CC BY
1597
252
Поделиться
Ключевые слова
ДОФАМИН / РЕЦЕПТОРЫ / ПЕПТИДНЫЕ МОДУЛЯТОРЫ / ДИАГНОСТИКА ЗАБОЛЕВАНИЙ

Аннотация научной статьи по фундаментальной медицине, автор научной работы — Шабанов П. Д.

Представленный обзор обобщает публикации последних 10-15 лет по проблеме структурной организации и функций рецепторов дофамина в центральной нервной системе. Основное внимание уделено обоснованию классификационных построений по выделению подтипов рецепторов дофамина, рассмотрению строения рецепторов, проводящих путей в мозгу, функционального значения отдельных'подтипов 'рецепторов дофамина и клиническим аспектам создания лекарственных средств, избирательно действующих в области дофаминергических синапсов. Рассматриваются вопросы взаимодействия дофамина с пептидными модуляторами, значения нарушений дофаминергической системы для диагностики ряда нервно-психических заболеваний

Похожие темы научных работ по фундаментальной медицине , автор научной работы — Шабанов П. Д.

iНе можете найти то, что вам нужно? Попробуйте сервис подбора литературы.

Текст научной работы на тему «Структура и функций,рецепторов дофамина»

СТРУКТУРА И ФУНКЦИИ РЕЦЕПТОРОВ ДОФАМИНА

© Шабанов П. Д.

/Военно-медицинская академия, Санкт-Петербург 19417.5

Ключевые слова

дофамин, рецепторы, пептидные модуляторы, диагностика заболеваний

Шабанов П. Д. Структурой функции рецепторов-дофамина // Обзоры по клин, фармакоп. и лек. терапии. 2002.'Т.’Г— № Т. С. 2-18. ' ' ' 4 Г

Представленный обзор обобщает публикации последних 10-15 лет по проблеме структурной организации и функций рецепторов дофамина в центральной нервной системе. Основное внимание уделено обоснованию ■ классификационных построений по выделению подтипов рецепторов дофамина, рассмотрению строения рецепторов,■ проводящих путей в мозгу, функционального значения отдельных подтипов рецепторов дофамина и клиническим' аспектам создания лекарственных средств, избирательно действующих в области дофаминергических синапсов. ", Рассматриваются вопросы взаимодействия дофамина' с ; пептидными модуляторами, значения нарушений дофаминергической системы для диагностики ряда нервно- , психических заболеваний. Библиогр.: 240 назв.

ВВЕДЕНИЕ

Дофамин (ДА) наряду с ацетилхолином, норад-реналином, серотонином, ГАМ.К и возбуждающими аминокислотами относится к'числу основных ней-ромёдиаторов в нервной системе млекопитающих. С его участием связывают контроль двигательной активности, мышления, эмоций, положительного подкрепления, потребления пищи, эндокринных.функций; Начало бурного' исследования ДА-ергичёской сис1 темы положили экспериментальные и клинические данные об участии ДА в генезё болезни Паркинсона, шизофрении,-синдрома^Туретта и гиперпролактине-мии, полученные в начале 1970-х годов. Основной-посылкой этих исследований стала;;цисрегуляция обмена ДА как важное патогенетическое звено указанных расстройств. Это происходило в основном из данных об изучении побочных эффектов нейролептиков,’ в частности лекарственного паркинсониз-' ма, в то время рассматриваемого как обязательный, атрибутивный признак в действии типичных нейролептиков. Тогда же была сформулирована и дофаминовая концепция шизофрении [8].

За последние 10-12 лет сделан принципиально новый шаг в изучении ДА-ергической системы. В частности, были созданы нейролептики, избирательно влияющие на. отдельные подтипы рецепторов ДА в мозгу, охарактеризованы эти под'гипы

биохимически и фа1рмакологически, и в дальнейшем с помощью генетического клонирования воспроизведены основные (0,-05) подтипы рецепторов ДА. Таким образом, были сделаны важные достижения в области изучения структуры и функций системы ДА в целом и отдельных его рецепторов.

КЛАССИФИКАЦИЯ РЕЦЕПТОРОВ ДОФАМИНА

- Первые доказательства существования рецепторов ДА в мозгу и связь их с системой аденилатцик-лазы были получены в 1972 году [106]. В 19/8 году было доказано, что рецепторы ДА в нервной системе представлены по крайней мере двумя, дискретными популяциями, одна из которых связана с системой '3’5’-цикли.ческого аденозинмонофосфата (цАМФ), другая независима от него [203]. В частности, было продемонстрировано, что в. гипофизе ДА тормозит секрецию пролактина, но. не стимулирует сформирования цАМФ [32] и что нейролептик сул-пирид, будучи антагонистом ДА, не влияет на ДА-чув-ствительную аденилатциклазу в аденогипофизе [106]. Kebabian и Caine [106], суммировав эти данные, предложили подразделить рецепторы ДА на D.-,, связанные со стимуляцией аделатциклазы, и D2, не связанные с этим эффектом. В дальнейшем это разделение рецепторов ДА' на два подтипа было подтверждено фармакологически, биохимически, .физиологически и морфологически. ■’ "•

В конце 1970-х годов т^кже появляются доказательства участия рецепторов ДА и в периферических реакциях организма, таких как увеличение почечного кровотока, ускорение ритма сердца и др. [85].

, Это привело к некоторому противопоставлению структуры и функции центральных и периферических рецепторов ДА. Однако впоследствии было показано, что это не так, и за основу периферических эффектов ДА было также взято их разделение на D, и Р2 подтипы [17, 143].

Дуалистическая концепция ДА-ергической пересдачи была и остается основополагающей до настоящего времени. Тем не менее методами клонирования выделены и охарактеризованы еще три подтипа рецепторов ДА: D3 [201], D4 [220] и D5/r1b [213]. Однако оказалось, что выделенные подтипы рецепторов могут быть принципиально отнесены к первоначальным двум семействам рецепторов ДА. В' част-s ностй, показана высокая гомологичность трансмем-' бранных доменов D, й D5/1b рецепторов ДА, а также высокое сходство трансмембранной последоваггель-

ности б2, й3 и 04 подтипов рецепторов ДА [81, 103, 191, 202]. Хотя фармакологические профили О, и Р2 рецепторов различны, выявлено определенное сходство лиганд-рецепторных характеристик для подтипов Р, и 05/1Ь, а также сходство 02, Р3 й й4 подтипов рецепторов ДА [ЮЗ, 191, 202]. Кроме того, отмечают, что активация рецепторов 05/1Ь, сходно с рецепторами О,, стимулирует аденилатциклазную систему клетки [53, 86, 213], в то время как активация Р3 [40, 134, 168, 179] и 04 [39, 44, 136, 211],^сходно с Ь2 рецепторами, ведет к угнетению образования цАМФ. Таким образом, в настоящее время следует считать признанной классификацию рецепторов ДА с выде^ лением двух семейств — 01; объединяющего Э, и Э5/1Ь подтипы рецепторов, и Ь2, объединяющего 02, 03 и й4 подтипы [144]. У млекопитающих 01Ь рецептор, первоначально названный так благодаря высокой гомологии с й, рецептором, чаще выделяют как О5 рецептор ДА.

ГЕННАЯ СТРУКТУРА . .

Кодирующая ДНК 02 рецептора ДА была выделена в 1988-м [28], в дальнейшем было продемонстрировано существование нескольких видов этого рецептора [51, 84, 147]. 03 рецептор ДА был идентифицирован скринингом с ДНК крысы на основании последовательности 02 рецептора [201]. й4 рецептор ДА клонировали, используя клетки нейробласто-мы БК-І^-МС человека [220]..Позже клонировали Э, рецептор также на основании идентифицированной последовательности 02 рецептора ДА [53, 146, 240]. Последний подтип О, семейства рецепторов ДА, идентифицированный как 05, 01Ь [213] или 01Ь [230], выделили уже на основании последовательности О, рецептора. Позже было доказано, что Р5 и Р1Ь рецепторы человека и крысы идентичны.

Геномная организация рецепторов ДА рассматривалась на основании концепции, что оба генных семейства рецепторов (О, и й2) отличаются наличием или отсутствием интронов в их кодовой, последовательности. Эти данные представлены

в табл. 1: Видно, что гены й, и й5 рецепторов не содержат интронов в их-кодовых областях [42, 81, 157] и близки к рецепторам, связанным с й-белком [63]. В противоположность этому, по аналогии с геном, кодирующим родопсин [152], гены, кодирующие рецепторы р2 семейства, нарушаются интро'нами [42,

81, 157]. Предполагается, что многие гены сёмей-ства рецепторов, связанных с С-белком, имеют одного генного предшественника, сходного с геном опсина, который потерял свой интроны в течение генного процессинга [157]. Выделяют два основных эволюционных механизма, обусловливающих различие в геномах рецепторных семейств: 1) механизм генного удвоения, дающий различия в родственных генах, кодирующих подтипы рецепторов и псевдо-рецепторов, и 2) обеспечение видовой гОмологич-: ност'и и развития генетического полиморфизма в пределах одного;,вида [222].

Анализ генной структуры семейства Э2 рецёпто-ров ДА выявил, что область, кодирующая Ь2 рецептор, содержит шёсть интронов [51, 84, 86, 147], кодирующая 03 рецёптор — пять [201], а кодирующая 04 рецептор —три интрона [220]. Локализация интронов сходна у всех трех рецепторных генов и в гене опсина. Р3 рецептор теряет.четвертый интрон, характерный для й2 рецептора, а р4 рецептор — третий и четвертый интроны структуры 02 рецептора [220, 221]. Присутствие интронов в кодирующей области семейства й2 рецепторов позволяет формировать внутренние'; варианты рецепторов. 02 имеет, две главных варианты, названных 025 и 021, которые образуются в ходе альтернативного сплайсинга 87-Ьр эксона между: четвертым и пятым интроном [51, 84, 147]. Сплайсйнговые варианты 03 рецептора, кодирующие нефункциональные белки, также идентифицированы.^, 83,.200]. Анализ человеческого 04 рецепторавыявил существованиё полиморфных вариант в кодирующей последовательности. 48-Ьр последовательность в третьей цитоплазматической петле существует либо как прямо, повторяющаяся последовательность, либо как четырех- или семикратное повторение. В й4 рецепторе найдено до 11 таких повторений [221]. 05 рецептор имеет два родственных псевдогена на первой ,:и второй

Таблица 1. Молекулярные характеристики рецепторов дофамина [ 144]

Семейство О, Семейство о2 А. -

Характеристика п п °2 !

: и1 . °5 °28 : °3

Аминокислоты ' 446 (к) , 446 (н) 475 (к) 477(ч) . 415 (к) 414 (ч) 444 (к) 443. (ч) 446 (к) ' 400(ч) , 387-515 (,4) .385 (к)

Аминокислоты в третьей цитоплазматической петле -57 (к) : ,57(ч> 50(к). . 50(ч) 135 (к) 134 (4) 444 (к) 443 (ч) .116 (к) 120(ч) 101-261 (4) • 106'(к)

Аминокислоты в СООН-терминали 1 113 (к) 113 (ч) 117 (к) • , 116(4). ■ ' 16 (к) . 16(4) ' ' 16 (к) 16(4.) . ■■ . 18 (к). - 18(4)

Интроны 0# 0# 6 5 з.

iНе можете найти то, что вам нужно? Попробуйте сервис подбора литературы.

Хромосомальная локализация ^ 5д 35.1 4р15.1-16..1 1ІЧ 22- 23 Зд 13.3 11 р 15.5

Примечание. В .скобках представлены данные, полученные для крысы (к) и человека (ч).

хромосоме человека. Они на 98% идентичны друг другу и на 95% идентичны человеческому 05 рецептору [86, 230].

СТРУКТУРА РЕЦЕПТОРОВ ДОФАМИНА

Структуру рецепторов ДА идентифицировали с помощью процедуры клонирования. Доказано, что в структуру семейства рецепторов ДА, связанных с 6-белком, входят семь трансмембранных доменов (рис. 1). Аминокислотная последовательность доменов относительно постоянна [169]. В дальнейшем был сделан анализ сходств и различий в структуре рецепторов ДА, относящихся к семействам От и 02 [42, 81, 103, 157], и выявлена их высокая степень гомологичности. Так, рецепторы О, и Р5 были гомологичны по доменам на 80%, рецепторы 02 и 03 — на 75%, а рецепторы й2 и Ь4 — на 53%.

ЫН2-терминальная петля (хвост) имеет одинаковую аминокислотную последовательность во всех подтипах рецепторов, отличаясь'числом участков 1М-глюкозилирования. и Э5 рецепторы имеют два таких участка, один из которых расположен на ЫН2-оконечности, другой - на вторичной экстраклеточ-ной петле. й2 рецептор имеет четыре участка глю-козилирования, 03 — три, а Р4 —только один [42, 81, 103,157].

СООН-терминаль в семь раз длиннее у О, рецепторов, чем у семейства й2 рецепторов ДА. Она богаче

Рис. 1. Структура рецепторов дофамина (й/семейство):

рецсптбры ДА характеризуются более короткой СООН-терми-налью и более длинной третьей внутриклеточной петлей. На транс-■мембранных доменах показаны некоторые аминокислотные остатки. Ууастки потенциального фосф'орилировапия представлены на третьей внутриклеточной петле (13) и СООН-термипали. Участки глюкозипировалия представлены на NНутерминали. Е1-ЕЗ — окст-раклеточные петли; 1-7—трансмембрапные домены; 12-13 — внутриклеточные петли

по содержанию остатков серина и треонина и содержит остатки цистеина, которые сохраняются у всех рецепторов, связанных с О-белком. Предполагают, что эти цистеиновые.участки, связываясь с пальмитиновой кислотой, выполняют роль своеобразного якоря цитоплазматического хвоста мембраны, например в (3-адренорецепторах или родопсине [158, 161]. В й, рецепторах ДА остатки цистеина локализуются вблизи начала СООН-терминали, тогда как в 02 рецепторах СООН-терминаль заканчивается этими цистеиновыми остатками. Сходным образом у всех рецепторов, связанных с 6-белком, имеются два цистеиновых остатка на экстраклеточ-ных петлях 2 и 3, которые предположительно формируют внутримолекулярный дисульфидный мостик, стабилизирующий структуру рецептора [63, 74]. 02 рецепторы имеют длинную третью внутриклеточную петлю, которая сходна с рецепторами, взаимодействующими с выбелками, тормозящими аденилат-циклазу, тогда как й-, рецепторы характеризуются короткой третьей петлей, как и многие рецепторы, связанные с Сэ-белком [42, 81, 157].

У От и Р5 рецепторов третья внутриклеточная петля и СООН-терминаль сходны по размерам, но отличаются по аминокислотной последовательности. В противоположность этому малые цитоплазматические петли 1 и 2 высокостабильны, и все различия касаются лишь третьей цитоплазматической петли и СООН-терминали [42, 81, 157]. Внешняя петля между трансмембранными доменами 4 и 5 отлича^ ется у обеих подтипов рецепторов ДА, имея более короткую длину у Эт рецепторов (27 аминокислот) и большую длину у С>5 рецепторов (41 аминокислота). Аминокислотная последовательность этой петли отличается также у 05 рецептора и его подтипа Опь [213].

Связывание агонистов с рецепторами катехоламинов (а2, (32) и ДА (02) происходит в зоне гидрофобных доменов [92, 93, 110, 205, 206, 215]. Аминокислотные остатки выходят на поверхность белка и образуют щёлеобразный карман участка связывания для взаимодействия с агонистом [93]. Например, аспартатный участок трансмембранного домена 3 участвует в связывании аминогруппы боковой цепи катехоламинов [93, 206]. Два сериновых остатка трансмембраного домена 5 выступают донорами для образования водородной связи с гидроксилами молекулы катехоламина на а2 [226], |32 [205], Эт [214] и 02 [47, 132] рецепторах. Фенилаланин в трансмембранном домене 6 присутствует во всех рецепторах ДА; взаимодействуя с катехоламиновы-ми медиаторами, он способен формировать стабиль-! ную ортогональную связь с ароматической частью молекулы лиганда. Показано, что остаток аспартата на трансмембранНф! домене 2 играет критическую роль в активации а2 [226], (32 [41, 93, 206], О, [214] и й2 [153] рецепторов и связывании с ними агонистов [93, 197, 214]. Предполагают, что связывание между аспартатом и агонистом аллостерично и может модулироваться ионами Ыа+ или Н+ [96, 92, 153]. Кроме того, в активации рецепторов играет немаловажную роль и количество цитоплазматиче-

■ обзоры по клинической фармакологии и лекарственной терапии

том 1 /аооа/1

и что некоторые антагонисты демонстрируют отсутствие влияния (или: слабое влияние) наР5, но не на От рецепторы, предполагают, что Р5 рецепторы могут относиться к классу мутировавших рецепторов, связанных с 6-белком, которые проявляют соответствующую конститутивную активность [115, 182]. Не исключено, что Р5 рецепторы являются функционально активными конститутивными рецепторами О, семейства рецепторов ДА.

Анализ фармакологических профилей Р2 рецепторов ДА показывает, что не обнаружены соединения, с помощью которых можно дифференцировать короткие и длинные подтипы Р2 семейства рецепторов. Единственно, описаны крайние варианты в сродстве сулпирйда и раклоприда к двум изоформам рецепторов [36, 131]. Что касается Р3 и Р4 рецепторов, они без труда могут быть дифференцированы фармакологически. То же самое относится и к Р3 и Р2 рецепторам. ДА сам проявляет в 20 раз большее сродство к Р3, чем к Р2 рецепторам [201], что связано с различиями в строении третьей внутриклеточной петли;;[180]: Среди агонистов апомор-фин и бромокриптин имеют сходные характеристики связывания с обоими указанными типами рецепторов, тогда как Т1.-99, перголид, квинпирол и 7-гид-роксидипропиламийотетралин (7тОН-РРАТ) связыва-

-.-'■г-

■ Таблица 2. Фармакологические характеристики рецепторов дофамина [ 144]

Препарат °1 семейство Э2 семейство

°5 °2

Антагонисты

(+)-Бутакламол +++ ++ . +++ Неопред. ++

Хлорпромазин +■ + +++ ++ " ++■

Клозапин ■+ + + + ++

Этиклоприд - - , ++++ .. Не опред. +++

Г алоперидол ■ +■ + ' ++++ ++ +++

Нафадотрид , Не опред. Не опред. +++ . ++++ +/-

Немонаприд Не опред.. Не опред. ++++' ++++ ++++

Раклоприд ■ ; ’■ Не опред. +++ : +++ +/-

ЭСН23390 ++++ '++++ +/“ +/- - +/- :

iНе можете найти то, что вам нужно? Попробуйте сервис подбора литературы.

(-)-Сулпирид ; - - ++'■ ; -.+ч. ++

Спиперон . + +/- ++++ • , +++ ++++

Агонисты О:' '

Апоморфин ■ ,+/“ + +++ - ++■ +++

Бромокриптин + - ++-+ • +++■'

Дофамин " +/- + + ++ ++

Фенолдопам +++ +++ ++ Не опред. + ■

7-ОН-ОРАТ . • +/_ ' Не опред. ++ ■ ++'+ * +/-

Квинпирол * , г Не опред. ,!■ • '++ ++

5КР38393 . +++ ++++ • + .. +/- +/- 1

Примечание. ++++ \ ; +/~~ — К/ <0,5 нмоль; +++ — 0,5 нмоль < Ю < 5 нмоль; ++. 5 нмоль < К/ < 50 нмоль; + — 50 нмоль < К/ < 500.нмоль;. 500 нмоль < К/ < 5 мкмоль; - — К/ > 5 мкмоль; 7-ОН-ОРАТ- 7-гидроксидипропиламинотетралин.

ТОМ 1/2002/1 ОБЗОРЫ ПО КЛИНИЧЕСКОЙ ШАРМАКОЛОГИИ И ЛЕКАРСТВЕННОЙ ТЕРАПИИ Т 5

ских остатков, например таких, как остаток аланина в третьей внутриклеточной петле а-адренорецепто-ра [110, 206].

ФАРМАКОЛОГИЧЕСКИЕ СВОЙСТВА РЕЦЕПТОРОВ ДОФАМИНА

Фармакологические спектры активности От и Р2 семейств рецепторов ДА различны и суммированы в табл. 2.

Видно, что практически сложно отдифференцировать Р, и Р5 рецепторы ДА. Чувствительность этих подтипов рецепторов к антагонистам сходна. Отличием является более высокое сродство (+)-бутак-ламола к Р,, чем к Р5 рецепторам [191, 213]. Сродство агонистов к Р! и Р5 рецепторам почти идентично, за исключением чувствительности самого ДА, у которого сродство к р5 рецепторам приблизительно в 10 раз выше, чем к Рт рецепторам [213]. Клеточные культуры, экспрессирующие Р5/Р1Ь рецептор, демонстрируют более высокий уровень базальной активности аденилатциклазы, чем культуры, экспрессирующие Р! рецептор [212]. Эти данные, а также наблюдения, что ДА имеет несколько большее сродство к Р5 рецепторам, нежели к Р! рецепторам ДА,

ются с большим сродством с 03, нем с Р2 рецепторами. Квинпирол и 7-0Н-0РАТ имеют сродство к 03 рецепторам соответственно в 100 и 10 раз большее, чем к й2 рецепторам [201]. Большинство нейролептиков демонстрируют сродство к обоим типам этих рецепторов, выражаемое наномолярными концентрациями. Галоперидол и спиперон имеют сродство в 10-20 раз большее к Р2 рецепторам, нежели к й3 рецепторам, а (-)-сулпирид, клозапин и раклоприд не отличаются по характеристикам связывания между двумя подтипами рецепторов [201]. Лабораторные зонды иН-232 и /и-76, напротив, в 3-4 раза более чувствительны к 03 рецепторам в сравнении с и2 рецепторами. Среди антагонистов выделяются нафадотрид [202] и лабораторные образцы Э-14297 [173] и 11-99194А [228], чье сродство к й3 рецепторам в 10-30 раз выше, чем к другим подтипам рецепторов ДА.

Фармакологический профиль й4 рецепторов сходен с таковым для 02 и 03 рецепторов, хотя имеются определенные различия [220]. Наиболее типичное для Р4 рецепторов в сравнении с двумя другими подтипами — это высокое сродство к клозапину. В то же время раклоприд, ремоксиприд и хлорпромазин демонстрируют сродство к 04 рецептору, в 10-20 раз меньшее, чем к й2 или к 03 [191, 220]. Исследование связывания лигандов рецепторов ДА3Н-немонаприда, избирательно маркирующего й4 рецепторы в ткани мозга, и3Н-раклоприда, метящего й2 и Р3 рецепторы, выявило более низкую концентрацию рецепторов 04 в мозгу в сравнении с й2 и Э3 рецепторами ДА [190].

СИГНАЛЬНАЯ ФУНКЦИЯ РЕЦЕПТОРОВ ДОФАМИНА

Взаимодействие рецепторов ДА с вторичными мессенджерами клетки остается до настоящего времени предметом интенсивного изучения. Клонирование подтипов рецепторов ДА дало определенный дополнительный импульс в исследовании этой проблемы. Поэтому мы более подробно остановимся на отдельных составляющих проведения нервного импульса от рецептора к ядру.

Аденилатциклаза. Изначально было найдено, что рецепторы ДА связаны с аденилатциклазной системой [106]. В частности, существование й! рецепторов ДА, связанных с аденилатциклазой, было доказано во многих областях головного мозга, вклют чая полосатое тело, прилежащее ядро, обонятельный бугорок [140, 141]. С момента клонирования О, рецептора в 1990 году в культуре клеток разных тканей было неоднократно продемонстрировано накопление циклического аденозинмонофосфата (цАМФ) как следствие активации Эт рецепторов[53,146,240], а позже и й5 рецептора [213, 230], что подтвердило их структурное сходство. Был сделан принципиально важный вывод о том, что активация аденилатцик-лазы является общим свойством всех рецепторов, относящихся к О, семейству [56, 208]. Возбуждение О! рецептора и последующая активация аденилат-

циклазы происходят преимущественно через С5сс субъединицу О-белка. Однако этот механизм, характерный для полосатого тела, прилежащего ядра и обонятельных бугорков, не является единственным. Возможно вовлечение в этом процесс и 0|а белков, в частности в ткани полосатого тела [196]. Кроме того, иммунологическими методами доказано, чтор, рецептор может кооперативно взаимодействовать с 00а [108] и с врсс [227] белками, причем последний опосредует взаимодействие рецептора с обменом фосфоинозитидов [227, 238].

В 1980-х годах было показано, что активация 02 рецепторов тормозит аденилатциклазу в гипофизе [55, 67, 135, .160] и центральной нервной системе [159]. Как и ожидалось, клонирование р2 рецептора подтвердило эти данные [81]. Хотя первоначально не было доказательств, что активация 03 рецепторов угнетает накопление цАМФ [201], позже было найдено, что стимуляция и 03 рецепторов все же умеренно тормозит активность аденилатциклазы в некоторых клетках и.тканях [40, 134, 168, 179]. Что касается 04 рецепторов ДА, то через них выраженно угнетается накопление цАМФ в сетчатке [44] и многих культуральных средах [39, 134, 136, 211]. Таким образом, торможение аденилатциклазы и накопления цАМФ является общим свойством Э2 семейства рецепторов ДА.

Кальциевые каналы. От рецепторы, по-видимому, модулируют уровень кальция внутри клетки разными механизмами. Один из них предполагает активацию гидролиза фосфатидилинозитола фосфолипазой С, в результате чего образуется инозитол-1,4,5-три: фосфат, который мобилизует внутриклеточные запасы кальция. С одной стороны, опубликовано достаточно большое число работ, ставящее под сомнение этот вывод [53, 56, 165, 208]. В то же время показано, что агонисты О, рецепторов повышают метаболизм фосфотидилинозитола в разных областях мозга [216, 217]. Однако эти данные были получены с использованием высоких концентраций агонистов (более чем 100 мкмоль), что отчасти ставит под сомнение физиологичность их эффектов. В противоположность.этому использование в культуре ткани концентраций агонистов О, рецепторов менее 1 мкмоль [125, 181] позволило подтвердить вероятность активации гидролиза фосфотидилинозитола фосфолипазой С и сделать вывод

о том, что активация фосфолипазы С через стимуляцию О, рецептора является реальным механизмом, лежащим в основе сигнальной функции О, рецепторов ДА. .

Другим механизмом, опосредуемым через рецепторы, является высвобождение внутриклеточного кальция через механизм стимуляции обмена фосфотидилинозитола. Повышение внутриклеточного уровня кальция через активацию й, рецепторов фактически маскируется повышением уровня цАМФ и имеет результатом активацию протеинкиназы А [72, 123]. Наконец, От рецепторы влияют и на активность кальциевых каналов. В нейронах полосатого тела мозга крысы и культуре ткани агонисты й, рецепторов повышали кальциевые токи через 1_-тип кальци-

6

■ обзоры по клинической фармакологии и лекарственной терапии

том і /аооа/1

евых каналов. В обоих случаях'эффектвоспроизво-дился введением аналогов цАМФ [125, 20.9] или блокадой ййгибиторов фосфокиназы А [209], что «может быть результатом фосфорилирования кальциевых, каналов фосфокиназой А.

iНе можете найти то, что вам нужно? Попробуйте сервис подбора литературы.

'Наконец:, рецептор, по-видимому, влияет на ак-‘ тивносгь калВциевых каналов. На нейронах полоса--того тела крыс и культуре. вН^Ст клеток агонисты й, рёцёпторов повышали кальциёвыё токи через С-тип каналов: В обоих случаях эффект воспроизводился также введением аналогов цАМФ [125, 209]' или ингибиторов фосфокиназы А [209]/ Это позволило допустить,что указанные измёнения являются результатом фосфорилирования кальциевых" каналов фосфокиназой А. В дополнение к этому на нейронах полосатого, тела крыс показано, что агонисты'

Э, ‘ рецепторов. умёньшали: кальциевые' токи через’ 1М- и Р-тйпы кальциевых каналов. Эта активность также воспроизводилась введением аналогов цАМФ' и ингибиторов фосфатазы окадайевой кислоты [209]. Таким образом; й! рецепторы уменьшают кальциевые токи в 14- и Р-типах каналов посредством фосфокиназной стимуляции фосфатазы, которая дё-фосфорйлйрует канальные белки, инактивируя их. Следовательно, регуляция кальция О, рецепторами осуществляется несколькими (различными) механизмами. ^ , 'V . '

и2 рецепторы также могут’ регулировать уровёнб внутриклеточного кальция. В культуре клеток ик_ ' и ССИ..З р2 рецепторы повышают внутриклеточной содержание кальция посредством стимуляции гидролиза.фосфатидилинозит’ола [211, 219]. В-других клеточных системах этрт э'ффект не связан с указанным вторичным посредником. В гипофизе Р2 рецепторы тормозят, а Ь3 и рецепторы не влияют на метаболизм фЬсфатидйлинозитола [31, 68,199]. В то же время показано, что 02, рецепторы могут снижать уровень внутриклеточного кальция за счёт угнетения.входящих кальциевых токов. Это справёд-ливо для й2 рецепторов на клетках культуры ОН^

[187], гипофизарных лактотрофов [126], меланотро-фов [234] и дифференцированных клеток N0108.-15

[188]. 03 рецепторытакже угнетают кальциевые.токи

в клетках N0108-15, а Э4 рецепторы,— в культуре ОЩС! [186, 187]. В основе этого феномена могут лежать два механизма: опосредованная Р2 рецеп-торами.активация калиевых токов,:приводящая к изменению мембранного потенциала [218],.и активация О-белка, который прямо .тормозит некоторые кальциевые каналы. Таким образом, сходно с рецепторами 02 рецепторы ДА также регулируют уровень внутриклеточного кальция несколькими механизмами; тогда как 03 и Э4 рецепторы только торт мозят кальциевые токи. [144].- г : г - т

Калиевые каналы.. Рецепторы ДА.влияют на калиевые каналы.нервных клеток. Данные об:участии

рецепторов в этом.процессе противоречивы: Так, агонисты ^ рецепторов повышают выход калия из клеток сетчатки цыпленка посредством цАМФ-не-зависимого механизма [114]. В то же время агонист й, рецепторов тормозил калиевые токи в нейронах полосатого тела [109]. • .• ■ ' .

На многих Объектах:исследования (нейроны по-* лосатого тела, мезэнцефалических структур,’аденот гипофиза) показано, что D2 рецепторы увеличивают' выходящие калиевые токи, что ведет к гиперполяри-зации клетки [35,'65,-88]. Активация калиевых токов связана, по-видимому, с механизмами модуляции G-бёлка', Так,"в меланофорах эффект ДА на калиевые токи устранялся коклюшным токсином [233, 124].' Кроме того,, обработка клеток антителами к G-белку блокировала опосредованную D2 рецепторами'сти-муляцию калиевых ^каналов. В клетках гипофиза активация калиевых каналов связана с G|.3a субъединицей белка [126], а в культуре мезэнцефальных клеток - с G0ti субъединицей [124]. Именно это может лежать в основе отличающихся эффектов D2 рецептора на калиевые токи!

Клеточная гиперполяризация тормозит высвобождение ^ДА, регулируемое ауторецепторами, в, мрз.гу' или гипофизе. .Это подтверждается тем| чт;о блокада калиевых.каналов 4-аминопириди-н.ом или тетраэтиламмонйем устраняет торможение высвобождения' Д/Jl, .опосредованное D2 рецепторами, в срезах полосатого тела или синаптосомах [24,34]. ~

. Натриево-водородный обменник. Рецепторы ДА влияют нечувствительный к амилориду натрие-вр-водородчый.(Ыа+/Н+) обменник, который регулирует внутриклеточный pH .и клеточный объем. Этот обменник играет большую роль в абсорбции натрия в эпителиальных клетка*. Активность натриево-водородного обменника регулируется,многими механизмами, включая,1 реакции фосфорилирования и прямую регуляцию]Gi_3a субъединицей G-белка [59, 239]. В почечных клетках агонисты Di рецепторов тормозят активность натриево-водородного обменника посредством ^МФ-зависимых и цАМФ-неза-, видимых механизмов [69, 70]. В противоположность этому D2.', D3, и Р4 рецепторы активируют натриевоводородный обменник во многих клетках (почечные клетки, культуральные клетки С6 глиомы, Ltk” клетки, гипофизарные нейроны), повышая внеклеточную кислотность [69, 75, 1.54]- .Механизмы этой активации, различны. ' , „;:г. . . .. . , •. ,•

Na+,K+-ATOa3a. Ыа+,К+-АТФаза представляет насос, обес.печиваЬщий выведение натрия из клетки во внеклеточное пространство и закачку: калия внутрь клеток. Фермент необходим для поддержания электрохимического градиента, обеспечения возбудимости клеток и транспорта жидкости и катионов через клетрчную.мембрайу. Рецепторы ДА регулируют активность Nа+,K+-ATФазы, причемлля ее регуляции необходимы оба подтипа (D, h!d2) рецепторов ДА [23]. Тем не менее показано, что активация D, рецепторов приводит к более эффективному угнетению ^^.К^АТФазы в сетчатке цыпленка, клетках почечных канальцёв собаки и культуральных клетках почек [38, 114, 194]. В почках активация рецепторов ДА и последующее угнетение Na+,K+-АТФазы связаны в основном с запуском каскада фосфорилирования и вовлечением фосфокиназ А и С. Здесь наибольшее значение имеет D, подтип рецепторов ДА [95]; • • • >

ФУНКЦИИ РЁЦЕПТОРОВ ДОФАМИНА В МОЗГУ

, Поведенческие эффекты ДА неоднократно освещались в литературе [2, 9, 52, 103, 111, 235]. Они до-статрчно многогранны1.и зависят от вовлеченности разных подтипов рецепторов ДА. Главным образом, это четыре основных эффекта: 1) регуляция двигательной активности [1,9, 43, 109]; 2) участие в механизмах подкрепления [5, 6,13-16, 130]; 3) участие в формировании и хранении памятного следа [3, 4, 11,

12, 183, 184]; 4) регуляция секреции пролактина и а-мёланоцитстимулирующего гормона [1, 7, 221].

Наиболее известный эффект ДА-ергической системы мозга — это участиё ДА в реалйзации различных двигательных актов [43, 103, 223-225]. Двигательная активность контролируется преимущественно вентральной областью полосатого тела посредством активации рецепторов. В частности, актива-

ция Э2 ауторецепторов, приводящая к уменьшению высвобождения ДА, снижаёт двигательную активность [103], тогда как активация постсйнаптических 02 рецепторов'ДА умеренно снижает локомоцию. Активация От рецепторов слабо или незначительно влияет на двигательную активность [80]. В то же врёмя достаточно ясно, что существует определенный синергизм в двигательных эффектах, реализуемых через’ й, и 02 рецепторы, поскольку активация Ьу рецепторов необходима для обеспечения максимальной двигательной реакции, обусловленной действием1 агонистов Й2 реЦепторов [25, 64]. Эти Данные были подтверждены исследованиями с инактивацией Р, рецепторов генно-инженерными методами у мышей [236,237]. ■■■■'■ • "

03 рецепторы, локализованные преимущественно постсинаптичёски в прилежащем ядре, выполняют тормозящую роль в регуляции двигательной активности [61]. Агонисты б3 рёцёпторов тормозят двигательную активность [202, 229]. Противополож1 ные по направленности эффекты активаций;02 и Р3 рецепторов ДА могут быть отчасти объяснены' их разнонаправленным действием на экспрессию гена нейротензина в прилежащем ядре [60]. !'

Мезокортиколимбйческая ДА-ергичёская система мозга в значительной степени обеспечивает механизмы награды и подкрепления. Это доказывается наблюдениями с изучением действия психостимуляторов и других наркогенов,' которые способны

стимулировать.высвобождение ДА в мезолимбичес-ких структура>0'М03га. .В то же время при синдроме отмены этих веществ регистрируют уменьшение ДА-ергической медиаторной передачи в мозгу [62,,

116, 170, 193, 235]. Для изучения механизмов внутг римозгового подкрепления используют ряд экспериментальных моделей,, включая мозговую самости-муляцию,. самовведение веществ и условное пред-почтение,места. .Метод самостимуляции мозга (рис. 2)-предусматривает обучение животного (обычно крысы); нажимать на педать для получения импульса электрического тока .через вживленные в мозг электроды. В качестве областей самостимуляции обычно используются префронтальная кора, прилежащее ядро, вентральная область покрышки [103]. Фармакологическими исследованиями показано, что в феномен самостимуляции вовлекаются О^и й2 рецепторы ДА, агонисты которых, как правило, стимулируют, а антагонисты угнетают поведение самостимуляции [73].

В случае самовведения фармакологических аген-', тов также показано, что в это поведение вовлечены Р-! и_Ь2 рецепторы’ДА, причем 02 рецепторы опосредуют эффекты психостимуляторов на механизмы подкрёпления, а О, рецепторы выполняют пер-миссивную (необязательную, факультативную) роль [19, 130, 166, 192]. Стимуляция Эг рецепторов эндогенным ДА требуется для экспрессии связанных с 02 рецепторов поведенческих актов и генной регуляций. Агонисты От и 02 рецепторов, как правило, проявляют подкрепляющие свойства. Так, они замещают кокаин в тесте на дйфференцировку и' пОиск кокаина, хотя имеют разные точки приложения:; аго-’ нисты'С>2 инициируют поиск кокаина для дальнейшего самовведения, тогда как агонисты О, рецепторов' уменьшают путь достижения кокаина [192]. Поэтому :именно агонисты От рецепторов рассматриваются как возможные эффективные средства для лечения кокаиновой зависимости. Следует отметить, что стимуляция й3 рецепторов ДА тормозит само-введе.ние кокаина у крыс, не влияя на или даже повышая его подкрепляющие свойства [30, 163].:

Экспериментально доказано, что мезокортико-лимбическая ДА-ергическая система мозга (рис! ’3) играет существённую роль в механизмах обучения и памяти. Так, у обезьян область А10 участвует в формировании внимания и мотиваций, лежащих в основе обучения й формирования элементарной рассудочной деятельности [185]. В эти процессы вовлекаются оба‘подтипа рецепторов ДА. Активация рецепторов О, и 02 в гиппокампе облегчала приобретение и хранение-различных навыков, связанных с оперативной памятью у крыс [121, 162, 231, 232]. Аналогичные результаты были получены и у обезьян::активация Ш, и й2 рецепторов в префрон-тальной коре мозга улучшала у них оперативную память [18, 183, 184].'Известно, что фармакологически трудно отдифференцировать активацию отдельных подтипов рецепторов ДА. Это обстоятельство затрудняет выяснение их значения в процессах обучения и памяти. Тем не менее на основании данных, что.в гиппокампе экспрессия О, рецепторов относительно бедна, в то время как рецепторы экспрессируются активно, можно предположить, что дейст-

вие агонистов От рецепторов на обучение и память опосредовано в основном 05 подтипом рецепторов ДА'. Аналогично этому на основании экспериментов, что Рз и 04 рецепторы экспрессируются в гиппокампе, а й3 преимущественно в септальной области, можно допустить, что именно эти подтипы рецеп+оров опосредуют поведенческие эффекты'й2 агонистов. В коре мозга присутствуют оба подтипа От и Ог рецеп-торов| и оба они участвуют в корковых процессах.

Функциональная роль 03 и Р4 рецепторов менее ясна. Они экспрессируются в основном в лимбических и корковых структурах мозга, участвуя в контроле когнитивных процессов и эмоциональных реакций, и в меньшей степени в дорсальной части полосатого тела, что может обусловливать (хотя бы частично) побочные эффекты антипсихотических средств, в частности экстрапирамидные нарушения при действии типичных нейролептиков.

Еще в 1970-х годах было показано, что й2 рецепт торы ДА локализуются в передней и средней долях гипофиза и осуществляют тонический тормозящий контроль секреции пролактина и а-меланоциТсти-мулирующего гормона [32, 148, 20, 204]. Позже в гипофизе были найдены гены, кодирующие 02 рецептор ДА [28, 51, 84, 137, .147]. В частности, Р25 и р2|_ изоформы рецепторов.экспрессируются в мелано-, трофных [28, 51, 84] и лактотрофных клетках, где доминирует длинная изоформа [84, 137, 147]. В дальнейшем были обнаружены.субпопуляции лактотро-фов с разным соотношением мРНК изоформ 021у2з-Половые стероиды могут влиять на это соотношение, изменяя плотность Р2 рецепторов, например, в период менструального цикла [112]. Кроме р2 рецепторов в гипофизе обнаружены, и' Р4.рецепторы ДА, роль которых остается-не ясной; [221]. . .

Механизмы, передачи сигнальной функции, нервных клеток гипофиза через 02 рецепторы ДА мнот гообразны. В частности, это может быть угнетение аденилатциклазы [68,135, 140, 141], торможение метаболизма фосфотидилинозитола [31, 68, 199], активация потенциалзависимых натриевых каналов [35,

98, 127, 129] и снижение потенциалзависимых каль-т циевых каналов 1_-типа и Т-типа [127, 128, 218]. Вс.е эти эффекты опосредованы О-белками^причем 00а участвуют в основном в торможении кальциевых токов, а 0|3а — в активации, потенциапзависимыхина-триевых каналов [126, 142]. В дополнение следует

отметить, что активация D2 рецепторов экспрессирует POU/Pit1 фактор .трайскрипции,' который активирует гормон роста и экспрессию гена-пролактина [66, :97, -122], что предполагает ДА-ергический‘контроль генной экспрессии пролактина.

Терапевтический аспект значения этого факта состоит в том, что активация D2 рецепторов ДА важна для лечения, гиперпролактинемйи вследствие дисфункций гипоталамо-гйпофизарнОй функции мозга или развития Пролактинсёкретирующих опухолей.' В частности, с этой целью используют бромокрип-тйн, агонист D2 рецепторов ДА, нормализующий уро-вёнь пролактина в крови таких пациентов [49]:

iНе можете найти то, что вам нужно? Попробуйте сервис подбора литературы.

Рецепторы дофамина и регуляция генной экспрессии. Реакции немедленного типа при генной экспрессии связывают главным образом с fos-белком, являющимся своеобразным маркером нейрональной активности. Fos, по-видимому, необходим для длительных модификаций экспрессии генов в ответ на многие острые воздействия и может рассматриваться как объект целевого исследования в сигнальной функции рецепторов ДА [177, 178]. Базальная экспрессия c-fos в полосатом теле чрезвычайно, низка. Введение кофеина [149], галоперидо-ла [155, 174], (эаклЬприда [57], кокаина.[87, 94] или фенамина [101, 155] значительно стимулирует экспрессию, c-fos гена:в вентральной и дорсальной областях полосатого'тела, зависимую от особенностей действия фармакологических агентов. Это предполагает, что fos и ' fos-зависимые антигены могут в определенной степени маркировать специфические пути, вовлекаемые в ответ на модификацию нейрональной активности. Экспериментальными исследованиями показано, что кокаин и фенамин повышают fos-подобную иммунореактивность в нигростриат-ных нейронах; тогда как нейролептики влияют преимущественно на нейроны .стриопаллидарного комплекса [37, 176-178]. В прилежащем ядре агонисты Dt рецепторов повышают экспрессию fos-белков в проекциях к среднемуцмозгу. и вентральной части .бледного шара. С другой стороны, и блокада D2 рецепторов преимущественно повышает экспрессию fos-белков в проекциях к вентральному паллидуму [175].

, Сочетанная стимуляция Dt и D2 рецепторов вызывает синергичный ответ на экспрессию c-fos [113]. Введение относительно избирательных агонистов Dt и 02 рецепторов порознь.повышает fos-иммуноре-

НАУЧНЫЕ ОБЗОРЫ

активность во многих нейронах, тогда как сочетанное применение обоих агонистов повышает ее.преиму-щественно в полосатом теле [164]. Сходным образом введение !ЗКР38393 крысам со сниженным уровнем ДА повышает с.^ов экспрессию в полосатом теле, тогда как квинпирол не влияет на неё.[77]. Сочетанное применение 5КР38393 и квинпирола повышает СгК» экспрессию более существенно, чем при использовании одного ЗКР38393 [77]. Более того, кокаин и фенамин, которые повышают высвобождение ДА из пресинаптйческого депо,; оказываются более'силь-ными активаторами экспрессии с^оэ, чем селектив-" ные прямые агонисты рецепторов ДА. Эти.данныё вместе с электрофизиблогическими-и поведенческими исследованиями подтверждают синергичное взаимодействие О, и й2 рецепторов в,-полосатом теле [43, 64,. 113, 177, 178, 223]. Тем не менее остается открытым вопрос о существовании нейроанатоми-ческой. базы для такого взаимодействия.1 Часть из них мы попытаемся рассмотреть. •

НЕИРОПЕПТИДЫ И РЕГУЛЯЦИЯ 01/02 РЕЦЕПТОРНОГО СИНЕРГИЗМА

Типичным объектом' для исследования в этой области являются ДА-ергические нейроны полосатого тела, На рис. 4 показано, что существуют два основных типа нейронов, которые осуществляют взаимодействие между аксональными проекциями

1 1 Прёсинаптические I

wBh 'гг дофаминергические \ТГ

Ш" 1 4 І ■ . терминали . г.

Постсинаптические

ГАМК-ергические

нейроны

Рис. 4. Организация дофаминерг'ичсских синапсов полосатого тела" [144]: , ,

£)/рецепторы экспрессируются преимущественно ГАМК-ергически-ми нейронами, компрессирующими субстанцию Р и динорфин; тер* минали проецируются в энтопедуикулярное ядро и черную субстанцию. рецепторы локализуются на ГА МК-ергических нейронах, со-

■ держащих бнкефалин и проецируемых в бледный шар. ауторецеп-;торы присутствуют на ДА‘Єргических.терминалях. РРА — препроэнкефалин А, ДАТ — транспортер ДА, Вн — везикулярный транспортер, ТГ -1-тирЬзингидроксилаза ' : с

ДА-ергических терминалей и нейронами пептидер-гической природы. Одна популяция проекций идет в энторедункулярное ядро и сетчатую часть черной субстанции (нигростриатные проекции) и экспрессирует субстанцию Р и динорфин [77, 119]; другая часть проекций идет во внешний сегмент бледного шара (стриопаллидарные) и содержит энкефапин [77, 120];

, Нигростриатные нейроны экспрессируют преимущественно D, рецепторы, которые опосредуют стимулирующие эффекты ДА на экспрессию субстанции Р и динорфина [78, 119], а стриопаллидарные нейроны экспрессируют главным образом D2 рецепторы, тормозя экспрессию препроэнкефалина А [78, 120]. Аналогичная организация выявлена и в прилежащем ядре с Dt рецепторами, экспрессируемыми преимущественно в нейронах, содержащих субстанцию Р [118], с D2 рецепторами в энкефалин- и нейро.тензинсодержащих нейронах [118] и с D3 рецепторами в нейронах, содержащих субстанцию Р и нейротензин [60, 61].

В оболочке вентральной области прилежащего ядра D3 рецепторы тонически активируют экспрессию гена нейротензина [60]. тогда как D2 рецепторы сертальной части прилёжащего ядра тормозят генную экспрессию нейротензина [60].

В настоящее время почти общепризнано, что Dt и D‘2 рецепторы преимущественно локализованы на нейронах, где комедиатором выступает субстанция Р или энкефалин, с весьма малым процентом локализаций с коэкспрёссией обоих рецепторных генов. Это убедительно продемонстрировано исследованиями гибридизации in situ, в которых показано, что D, рецепторы полосатого тела коэкспрессируются с субстанцией Р, a D2 рецепторы — с препроэнке-фалином А [50, 78, 117-120]. С другой стороны, D, и Ь2 рецепторы могут быть колокализованы в некоторых нейронах, в частности в дорсальной части полосатого ядра [91]. ' ■" 1 ' ' ’

Много исследований выполнено на объектах с нарушением ДА’-ергической передачи, вызванной введением нейротоксйна'б-ги'дроксидофамина или резерпина, истощающего запасы ДА в пресийапти-ческих терминалях. Такое воздействие, как и введение агонистов или антагонистов рецепторов ДА, из-меняёт генную экспрессию нейропёптйдов в полосатом теле. Так, хроническое введение галоперидола или сулпирида повышает уровень мРНК для прё-проэнкёфалина А, уровень экспрёссии которого находится под контролем D2 рецепторов ДА, и не меняет экспрессию субстанции Р и динорфина [22, 27, 102, 156]. В то же время стимуляция рецепторов ДА повышала уровни субстанции Р и динорфина [89, 90]. Введение 6-гидроксидофамина, вызывающего избирательную дегенерацию ДА-ергическихйейро-нов, повышало концентрацию мРНК для препроэн-кефалина А, что устранялость хройическим введением квинпирола, но йе^ агонистом SKF38393 [78]. В тех жё условиях содержание мРНК для субстанции Р уменьшалось, что устранялось введением SKF38393, но не квйнпиролом. Истощение запасов ДА рёзер-пином сЙ1^жало включение предшественника в мРНК для субстанции-Р и динорфина'[26, 29, 99, 100]. В то

же время у мутантных мышей'с повышенной ДА-ергической передачей вследствие инактивации гена синтеза транспортера ДА уровень мРНК для предшественника динорфина значительно повышался при снижении мРНК для. препроэнкефалина [82].

Таким образом, в настоящее, время-показано', что коэкспрёссия D| и D2 рецепторов встречается лишь в небольшой части нейронов, сегрегирующих D, и D2 рецепторы. Одновременно существуют много: численные доказательства синергичного взаимодействия D1 и D‘2 рецепторов, подтвёржденные молекулярными, электрофизиологическими и поведенческими исследованиями. При этом опосредованное D2 рецепторами подавление активности стриопалли-дарных нейронов может'оказывать тоническое устойчивое тормозящее влияние на энкефалин- или ГАМК-ергические нигростриатные нейроны [77]. Синергизм D, и Р2 рецепторов проявляется и на уровне отдельных клеток, что показано исследованиями in vitro [23, 167, 210]. В этом случае синергизм-D, и D2 рецепторов может проявляться на одних’и тех же нейронах [33].'Более того, на одних и тех Же нейронах могут экспрессироваться ,'или D2/D5

р.ецепторы. В подтверждение этой гипотезы. показано, что в мозгу приматов D5 рецептор экспрессируется большими-звездчатыми (spiny) нейронами в полосатом теле, известными как холинергические интернейроны, экспрёссирующие D2 рецептор [21]. Аналогично найдено, что D, и,'D3 рецепторы могут быть колокализованы в гранулярных клетках островков Calleja, некоторых средних звездчатых нейронах прилежащего ядра и в вентральной части полосатого тёла, что предполагает возможность синергизма D, и D2 рецепторов на отдельных нейронах в этих областях мозга в пропорции, аналогичной нейронам, экспрессирующим субстанцию Р и динорфин [50, 61; 118].

КЛИНИЧЕСКИЕ И ФАРМАКОЛОГИЧЕСКИЕ ПРИЛОЖЕНИЯ МНОГОЧИСЛЕННОСТИ ПОДТИПОВ РЕЦЕПТОРОВ ДОФАМИНА

Основной концепцией, стимулирующей развитие исследования ДА-ергической передачи, явилась дофаминовая концепция шизофрений. Основанием для ее разработки стали данные [133, 105, 172,-198], что селективная блокада рецепторов ДА-купирует .многие болезненные-проявления, характерные для шизофрении, что фенамин обостряет или вызывает искусственные психотические шизофрёноподобные симптомы (эйфорию, слуховые галлюцинации,'ака-тизию), что лечениё нейролептиками шизофрении приводит к развитию характерных экстрапирамид-ных расстройств,(мышечная ригидность,.акатизия, поздняя дискинезия).-Было сделано предположение, что антипсихотический эффект нейролептиков обусловлен их влиянием на мезокортиколимбическую ДА-ергическую систему мозга, а экстрапирамидные рас: стройства связаны с блокадой преимуществённо Ь2 рецепторов полосатого тела [58, 139, 198]. Открытие множественности рецепторов ДА, без сомнения, стимулировало еще больший интерес, к проблеме действия нейролептиков. Доказанная высокая го-

мология многих рецепторов.ДА и появление атипичных нейролептиков, таких.как с.улпирид и кпозапин, действующих преимущественно на Оэ и й4 рецепторы соответственно, позволило предположить, что антипсихотическое действие нейролептиков реали-1 зуется в основном через эти два подтипа рецепторов ДА (03 и 04), тогда как побочные эффекты связаны с блокадой 02'рецепторов [79, 189, 201]. Данная гипотеза была подтверждена данными об отсутствии (или слабой выраженности) экстрапирамидных эффектов у клозапина. Однако выяснилось, что клоза-пин в. терапевтических дозах, помимо блокады 02 рецепторов ДА, блокирует и иные, подтипы рецепторов ДА и Других нейромедиаторов. Это не позволив ло утверждать,' что'.'антипсихотический эффект нейролептиков связан исключительно 'с блокадой Э3 и Р4 рецепторов ДА [138, 191], хотя современные исследования радиолигандного связывания агонистов и антагонистов рецепторов ДА подтвердили увеличение преимущественно 04 рецепторов в мозгу больных шизофренией [190, 191]; Тем не менее нёпоко-лебимым осталось утверждение, что .для лечёния психических расстройств необходимы лекарственные препараты, обладающие избирательным типом, действия в'том* числе и на рецепторы ДА: В этом отношении весьма; интересны данные, полученные генно-инженерными методами.

Клонирование, и гибридизация человеческих генов для всех пяти подтипов рецепторов ДА подтвердили их причастность к нейропсихиатрическим расстройствам, в частности к биполярным [54; 107, -195], шизофрении [46, 150, 151,.171, 207], депрессии [104], болезни Паркинсона [151], синдрому Туретта [76]. В то же время эти данные опровергли исключительную-причастность'какого-либо одного подтипа рецепторов ДА к этим сосТояниям.-Например, предполагалось, (что аномалии по хромосоме 11 являются ключевыми для развития (предрасположенности) биполярных расстройств..,Оказалось, что гены, кодирующие тирозингидроксилазу, тирозиназу, 02 и рецепторы ДА, могут Локализоваться на хромо'сомё 11 [54, 107,; 195],-что опровергло исключительную причастность этих^маркеров к патогенезу биполярных расстройств, по крайней мере передаваемых по наследству,- г,.. Л .. \1 .. . ; ' '

Генетические исследования особенностей аллельного кодирования всех подтипов рецепторов ДА у разных народов (японцы, шведы, итальянцы, йрландг цы, американцы) Также не дали ничего положитель: ног.о [46, 150,'171, 207]. Единственно, был найден риск увеличения развития шизофрении в популяциях британцев и французов, у которых обнаружили гом'ози-готность по Ь3 рецептору ДА [48]. Однако этидан-ные.не.были подтверждены а,дальнейшем.'. Кроме того, показано, что, ни.одна из аллелей, кодирующих Э4 рецептор, не.связана с повышенным риском развития шизофрении [Т291, 145,151].- '

Такие же неопределенные данные полученЬ! при исследовании нарушений, аппетита и развития зависимости. Первоначально сообщалось, что полиморфизм по длине фрагмента Тар! аллели-А1, содержащей ген; кодирующий й2 рецептор ДА, может обусловливать предрасположенность к алкоголизму.

По этому поводу было опубликовано несколько исследований, часть из которых подтвердила, а часть, опровергла указанные сведения [45]. Таким образом, данный вопрос остался не до конца исследованным и решенным. . .

iНе можете найти то, что вам нужно? Попробуйте сервис подбора литературы.

ЛИТЕРАТУРА

I. Беспалов А: Ю., Звартау Э. Э. ' ,

Нейропсихофармакология антагонистов NMDA-рецепторов,— СПб.: Невский диалект, 2000.-г 297 с.

2., Вальдман А. В., Бабаян Э. А., Звартау Э. Э. Психофармакологические и медико-правовые аспекты токсикоманий, — М.: Медицина, 1988,— 288 с.

3. Вартанян Г. А '., Петров Е. С. Эмоции и поведение,— '

' Л.: Наука, 1989. — 159с.

4. - Гоомова Е. А:Эмоции и'память,— М.: Знание, 1985,—

г 64 с. ■ - .

5. Лебедев А. А., Шабанов П. Д. Сопоставление реакции самостимуляции и условного предпочтения места при введении фенамина у крыс // Журн.

• высш. нервн: деят,— 1992,— Т. 42,— Вып. 4:— С.

- ' 692-698.

6. Лебедев А. А., Лосевой. В., Шабанов П.:Д. Эффектьг дофаминергических средств на самостимуляцию • латерального гипоталамуса и обмен дофамина в мозге крыс-изолянтов с разрушением вентральной области покрышки // Журн. высш. нервн. деят,—

'•••■ 1995,-Т. 45,-Вып. 2Л С: 395-401.

7. Отеллин В. А. МедИаторные системы головного мозга: субстрат межнейронных связей, мишени

. фармакологических воздействий и объемы ) •

. трансплантаций // Актуальные вопросы биологии

■ и медицины. Фундаментальные и прикладные

■ проблемы / Под ред. Н. П. Бехтеревой, — Л.: АМН СССР,- 1990,-№ 2,- С: 74-85.

8. Раевский К.\С., Сотникова Т. Д., Гайнетдинов Р. Р. . Дофаминергические системы мозга: рецепторная гетерогенность, функциональная роль, фармакологическая регуляция // Успехи физиол. наук.—"1996.— Т-27,- № 4,- С. 3-29.

9. Симонов П. В. Мотивированный мозг,— М.: Наука,

■1987.-320 с. ■ - •

10. Угрюмое М. В. Дифференцировка

, дофаминергических нейронов in situ, in vitro '. и в трансплантате // Рос. физиол. журн. им. И. М. Сеченова.— 1998.— Т. 84,— № 10,— С. 1019-1028. . ■ •

II. Шабанов П. Д., Бородкин Ю. С. Нарушения памяти и их коррекция.— Л. : Наука, 1989.— 127 с. ,

12. Шабанов.П. Д., Калишевич С. Ю. Биология алкоголизма,—СПб: Лань, 1998,—272 с'

13. Шабанов П: Д., Лебедев А. А. Блокада серотонинёргических рецепторов мозга диэтиламидом лизергиновой кислоты препятствует

■ . облегчающему эффекту фенамина на ■ •;

самостимуляцию крыс с разрушением медиальной -префронтальной коры // Журн. высш. нервн. деят.—

" 1994.- Т. 44,-Вып. 6.- С. 1124-1129. ' '

14. Шабанов П. Д., Лебедев'А. А. Дофаминергический й серотонинёргический компоненты реакций самостимуляции латерального гипоталамуса крыс

iНе можете найти то, что вам нужно? Попробуйте сервис подбора литературы.

с разрушением медиальной Префронтальной коры // Физиол.-журн. им. И. М. Сеченова. —1994.-г Т. 80-№,1,-С.. 19-25,

15. Шабанов П. Д., Лебедев А. А., Ноздрачев А. Д. Функциональное маркирбваниё состояния социальной изолированности с помощью аналога меланостатина алаптида у крыс //ДАН:— 1999.— '

. 7". 368.-,№ 2,-С, 283-285. :

16. Шабанов П. Д., Ноздрачев А. Д., Лебедев А. А. и др. Нейрохимическая организация подкрепляющих. систем мозга // Рос., физиол. журн. им.

И. М. Сеченова.— 2000,— Т. 86,—№ 8.—

C. 935-945. ■

17. Andersen Р. Н., Gingrich J. A:,Bates М. D. et al: Dopamine receptors sybtypes: beyond the D,/D2

j classification://Trends Pharmacol. Sci:—. 1990.—

Vol. 11,-P. 231-236. ■

18. Arnsten A. F., Cai. J. X.,. Steere J. C. et al.

Dopamine D2 receptor mechanisms contribute to age-related cognitive dec!^: the effects

of quinpirole on memory and motor performance in monkeys//J. Neurosci.— 1995,—Vol. 15,—

P. 3429-3439.

19. Beninger.R. J., Hoffman D. С., Masurski E. J. Receptor sybtype-specific dopaminergic agents and conditioned behavior // Neurosci. Neurobehav. Rev.— 1989.—

Vol. 13,-P.. 113-122.

20. Ben-Jonathan N. Dopamine: a prolactin-inhibiting hormone //Endocrinol. Rev.— 1985,—Vol. 6.—

P. 564-589.

21. Bergson C., Mrzljak L., Smiley J.' F. etal. Regional, cellular, and subcellular variations in the distribution of

D, and Ds dopamine receptors in primate brain //

J. Neurosci.- 1995. -Vol. 15.-P. 7821-7836.

22. Bernard V., Le Moine C., Bloch B. Striatal neurons express increased level of dopamine D2 receptor mRNA in 'response to haloperidol treatment: a quantitative in situ hybridization study // Neuroscience.— 1991.—

'■ Vol. 45,-P. 117-126.

23. Bertorello A. М., Hopfield J. F., Aperia A. etal. Inhibition by dopamine of (Na+,K+)ATPase activity in neostriatal neurons through D, and D2 dopamine receptor synergism // Nature.— 1990:—Vol. 347,—

P. 386-388.

24. Bowyer J: F., Weiner N: channel and adenylate

cyclase involvement in regulation of Ca2+-evoked release of[3H]dopamine fromsynaptosomes //

J. Pharmacol. Exp. Ther.— 1989.— Vol. 248.—

P. 514-520. '

25. Breese G. R., Duncan G. E., Napier T. C.etal. 6-Hydroxydopamine treatments enhance behavioral responses to intracerebral microinjection of D, and D2

•\ dopamine agonists into nucleus accumberis and striatum without changing dopamine antagonist

iНе можете найти то, что вам нужно? Попробуйте сервис подбора литературы.

binding // 'J. Pharmacol: Exp. Ther.— 1987.—------

Vol. 240.—P. ’167-176. '■ ■

26. Brene S., Lindefors N., Herrera-Marschitz M. etal. Expression of dopamine D2 receptor and choline, , acetyltransterase, mRNA,in the dopamine deafferented. rat caudate-putamen //Exp. Brain Res.— 1990.—

Vol. 83,-P. 96-104.

27. Buckland P. R., O’Donovan M. C., McGuffin P.

Changes in dopamine Dh D2 and D3 receptor mRNA levels in the rat brain following antipsychotic treatment// Psychopharmacology.— 1992.— Vol. 106.—

P. 479-483. . .

28- Bunzow J. P., Van Tol H. H. M.,Grandy D. K. et al. Cloning and expression of a rat D2 dopamine receptor cDNA //Nature.- 1988:-Vol. 336,-P. 783-787.

29'. Cadet J. L, Zhu S. М., Angulo J."A. Quantitative in situ hybridization evidence for diffёrential regulation of proenkephalin and dopamine D2 receptoi1 mRNA levels : in the rat striatum: effects of unilateral intrastriatal injection of 6-hydroxydopamine // Mol. Brain Res.— 1992,-Vol.. 12.-P. 59-67. ...

30. Caine S. B., KoobG. F. Modulation of cocaine self- .

'. administration in the rat through D3 dopamine receptors //

Science- 1993,- Vol. 260- P. 1814-1816.

31. Carionico P. L., Valdenegro C: A., Macleod R. M.The ' inhibition of phosphatidylinosotol turnover: a possible

post receptor mechanism for the prolactin secretion-

inhibiting effect of dopamine // Endocrinology:^:'': i < 1983,—Vol. 113-P. 7-14.

i 32. Cardn M. G., Beaulieu M., Raymond.V: etal. •

j Dopaminergic receptors in the anterior pituitary gland//

J J. Biol. Chem.- 1978.- Vol. 253.- P. ■2244-2253.

j 33. Carter-RusselH: R., Song W.-J., Surmeier D: ’J.

Coordinated expression of dopamine receptors (D,-Ds)

1 in single neostriatal neurons //Soc. Neurosci. Abstr.—

1995- Vol. 559.-*P.' 11. ' .'*1

34. Cass W’. A'., Zahniser N: R. Potassium chanel blockers inhibit D2 dopamine, but not A j adenosine, receptor-

' mediated inhibition of striatal dopamine release //'

J. Neurochem.— 1991:— Vol. 57:— P: 147-152:'

35. Castelletti L, Memo M., Missale C. et al. Potassium' channels involved in the transduction mechahism ’of dopamine D2 receptors in rat lactophors // J. Physiol. (Lond.):- 1989,- Vol. 410,-P. 251-265. ■' .

36. Castro S. W.)Strange P. Differences in ligand binding properties of the short and long versions of the dopamine D2 receptor//’ J. Neurochem.— 1993,—

Vol. 60,-P. 372-375. ; ■ -•••’- ' :-

37: Ce'niM. A., Campbell K., Wictorin K. efal."' -

Striatal c-fos induction by cocaine or apomorphine occurs preferentially in output neurons projecting to the substantia nigra in the rat // Eur. J. Neurosci.— 1992,— Vo/. 4 - P. ,376-380.; ’

iНе можете найти то, что вам нужно? Попробуйте сервис подбора литературы.

38. Chen C., Lokhandwala M. F. Inhibition of Na+, -

K-ATPase in rat renal proximal tubules by dopamine involved DA-1 receptor activation // Naunyn-Schmidebergs Arch. Pharmacol.— 1993:— Vol.' 347,—

p. 289-295. - - .. ."

39. ChioC. L, Drong R. F., Riley D. T. et al. Dj dopamine receptor-mediated signaling events determined in. transfected Chinese hamster ovary cells // J. 'Biol. Chem. - 1994a.- Vol., 269,- P. 11813-11819, '

40.. Chio C. .L., Lajiness M. E., Huff R: M. Activation of ^

heterologously expressed D3 dopamine receptors': comparison with D2 dopamine receptors // Mol: .' Pharmacol.— 1994b.— Vol. 45:—P.. 51-60. ,

41. Chung F.' Z.., Wang C. D., Potter P. C. et al. ' ‘ Site-directed mutagenesis and continuous expression of human p adrenergic receptors: identification’

of a conserved aspartate residue involved in agonist binding and receptor activation // J. Biol. Chem.—

• 1988.— Vol. 263 -P. 4052-4055. . ; ' " f'

42. Civelli O., Bunzow J. R:; Grandy D. J K. Molecular% diversity of the dopamine receptors.// Annu.'Rev. ' Pharmacol. Toxicol.— 1993,—Vol. 32.—P. 281-307.r

43. Clark d:,’White F. J'.D, dopamine receptor -the ‘

, . search for a function // Synapse:— 1987. — Vol. 1. —

' P. 347-388: ’ V ■ 1

44. Cohen A. I., Todd R. D.; Harmon S. et al.' ’

, Photoreceptors of mouse retinas possess D4 receptors coupled to adenylate cyclase // . Proc. Natl. Acad. Sci. USA - 1992-Vol. 89,- PI2093-12097.

45. Cook C. C., Gurling H. M. -The D2 dopamine receptor

.. gene and alcoholism: a genetic-effect in. the liability for, alcoholism // J. R. Soc. Med.— 1994,— Vol. 87.—

P. 400-402. \ '

46. Coon H.,Byeriey W.,Holik J.'et.al. Linkage analysis

of schizophrenia with five dopamine, receptor genes ir\ : , nine pedigrees // Amer. J. Hum. Genet. — 199,3.— vol.'52,-p.'327-334.., >r

47. Cox S., A., Henningseri R. A., Spanoyannis A. et al Contributions of conserveb serine residues to the

. interactions of ligands with dopamine D2 receptors /./

J. Neurocherv- .1992.-Vol. 59,-P, 627-635.

48. Crocq M. A., Mant R., Asherson P. etal. Association between schizophrenia arid homozygosity at'the , dopamine D3 receptor,gene // J. Med. Genet.— •

■ 1992,- Vol. 29.-P. 858-560. .....'... '

49.. Cunnah D., Besser M..Management of prolactinomas //

' Clin. Endocrinol.-.1991,-Vol. 34.- P. '231 r235/

50. x Curran E. J.,. Watson S. J. Dopamirje,receptor.mRNA ■: expression patterns by opioid peptide cells in the

nucleus accumbens of,the rat: a double in.situ., ..< , •

hybridization study// J. Compar.-Neurol.— -199.5.—

iНе можете найти то, что вам нужно? Попробуйте сервис подбора литературы.

Vol. 361,-P. 57^-76; ‘ ••

51. Dal Toso R., Sommer B., Ewart.M. et al. The. dopamine receptor:’two molecular forms generated by alternative . splicing // EMBOtJ - 1989f-Vol. ,8 -P.. 4025r4034.

52. Daly S. A-., Waddington J. .L.\New classes of selective D(dopamine receptor antagonist provide futher

' . evidence for two directions of D,:D2 interaction //

■iNeurochem: lnt.-4.1992.^- Vol. 20,— Suppl: 1,—

P. 135S-139S. : . . .

53. Dearry A., Gingrich J. A.,Faladreu P. et.al. Molecular

cloning and expression of the gene for a human D, dopamine receptor,// Nature.— 1990,— Vol. 347.— '

P. 72-76. ' ...

54. De Bruyn A., Meridelbaum.K,, Sandkuijil L. A. .et.al.-. Nonlinkage of bipilar illness to tyrosine hydroxylase,

v tyrosine, and D2 and D4 dopamine receptor genes,on . chromosome 11//Amer. J. Physiology.— 1994..—.

Vol. 151-P. 102-106.. . : : . . V

55. De Camilli P., Macconi D,, Spada A. Dopamine inhibits

■ adenylate cyclase in humanjprolactin-secreting.pituitary adenomas //.Nature:— 1979.,— Vol. 278.— P. 252-254. ..-.o'- i. . -

56. Demchyshyn L.’.11:, Sugamori-K.. S., Lee F. J. St etal.

The dopamine P,'D receptor. Cloning and ,

characterization of three pharmacologically distinct : \ D rlike-receptors tfrom Gallus domesticus // J. Biol. Chem.— 1995.- Vol. .270,- P. ,4005-4012. . .. j

57. DeutchA. Y., Lee M. C., ladarola M. J. Regionally^

specific effects of atypical anti psychotic drugs on . striatal Fos expression: the.nucleus, accumbens, shell as a locus of antipsychotic action // Mol. Cell. > \

Neurosci - 1992:-Vol. 3.^.P, 332-341. , ,v(

58:, DeutchA. Y.^Moghaddam S., Innis R. B.etal.

Mechanisms, of action, of atypical antipsychotic .drugs. Implications for hovel, therapeutic strategies for. • ; schizophrenia // Schizophrenia Res:— 1991.— Vol. 4.^; >. P. 121-156. . , v

59. uhanasekaran N,, Vara Prasad M, V. V. S., Wadsworth S. J. et al: Protein kinase Crdependent and —

. independent actvation of Na+/H+ exchanger,be Ga ,2 r class of G-proteins // J. Biol. Chem..— 1994,—,, ,

Vol. 269.-P. 11802-11806. •

60., Diaz J.,Levesque.D:, Griffon N. et ai. Opposing, roles : for dopamine D2tand D3 receptors on neurotensin ■ mRNA expression in,nucleus accumbens // Eur. J. Neurosci- 1994;.^VoL 6.-P. -1384-1.387.

61. Diaz J:, Levesque D.,Lammers C. . H et al. ., ;

Phenotypical characterization of neurons expressing

.. • the dopamine D3\receptor in the brain//•

...Neuroscience.:— 1995,— Vol., 65,— P. 731-745. :

iНе можете найти то, что вам нужно? Попробуйте сервис подбора литературы.

62. Di Ciara G. The role of dopamine in drug abuse, viewed< from the perspective of its role in motivation // Drug Alcohol Depend.— '■1995,— Vol. 38.—. P. 95-137:. '

63. . Dohlman H. >G.,-Caron M. G., Deblasi.A..etal. A role ofy

extracellular disulfide'bonded cysteines jnjhe ligand binding function -pf'the b2 adrenergic■ receptor // ■ Biochemistry.— 1987,—.Vol,. 234,—P. - 135-136: ,

64. Dreher J. K., Jackson O. M. Role of D, and D2

dopamine receptors.in mediating locomotor activity elicited from the\nucleus accumbens of rats // Brain Res.- 1988.-Vol. 487,- R:: ,267-t277. . vi

65. Einhorn L::C., Gregerson K. t A., Oxford G. S: D2

£ i; dopamine receptor activation of potassium: channels in ...identified rat iactotrophs: whole-cell, and, single-channel recording// J. Neurosci:— 1991.— Vol. 7 7.—

. P.. 37,27-3737.^

66. Elsholtz H. P., Lew A. M.; Albert P. R.et al. Inhibitory control of prolactin.and Pit .1 gene promoters by dopamine. Dual signaling pathways required, for D2

"receptor regulated expression of the prolactin gene //

J. Bibl. Chem1991,— Vol. 266.-P. 22919-22925.

67. Enjalbert A., Bockaert J. Pharmacological characterization of the-D2 dopamine receptor negatively coupled with adenylate cyclase'in rat anterior pituitary // Mol: Pharmacol'.— 1983.—Vol. 53,—P. 576-584.

68. Enjalbert A., Guillon G., Mouillac B. et al. Dual , mechanisms of inhibition by dopamine of basal and

'' thyrotropin-releasing hormone-stimulated inositol phosphate production in the anterior pituitary cells //

J. Biol. Chem.- 1990.- Vol. 265,- P. 18816-18822.

69. Felder C. C.-, Albrecht F. A., Campbell T. et alycAMP-independent, G-protein-linked inhibition ofNa+/H+ exchange in renal brush border by D, agonists// Amer. J,Physiol.- 1993.--Vol. 264,-P. F1032-F1037.

70. Felder C. C., Campbell T., Albrecht F. A. etal. Dopamine inhibits Na+/H+ exchanger activity in renal BBVM by stimulation of adenylate cyclase // Amer.- ■: J: Physiol.- 1990 - Vol. 259,- P. F297-F303.

71. Fishburn C: .S., Belleli D:, David C. et al. A novel short isoform of the D3 dopamine receptor generated by alternative splicing in the third cytoplasmic' loop'//

- • J.-Biol. Chem - 1993 - Vol: 268,-P. 5872-5878.

72. Frail D. £., Manelli A. M., Witte D. G. et al. Cloning and characterization of a truncated dopamine D, receptor from goldfish retina: stimulation of cyclic AMP •

- production and calcium mobilization // Mol. Pharmacol.— 1993,— Vol. 44.—P. 1113-1118.

73. Franklin K. B. j., Vaccarino F. J. Differential effects

of amphetamine isomers' on SN self-stimulation: evidence for DA neuron subtypes // Pharmacol. Biochem. Behav- 1983:-Vol. 18-P. 747-751. ~

74. Fraser C. Site-directed mutagenesis of b adrenergic receptors// J. Biol. Chem.— 1989,— Vol. 264—'

P. 9266-9270.

75. Ganz M. B.,Pachter J. A.,Barber D. L. Multiple receptors coupled to adenylate cyclase regulate Na-H exchange independent of cAMP // J. Biol. Chem.— 1990,- Vol. 265- P: 8989-8992.

76. Gelernter.J.,Kennedy J. L.,Grandy D. K.etal:

Exclusion of close linkage of Tourette's syndrome to D, dopamine receptor//Amer. J. Psychiatry.— 1993 -Vol. 150.-P. 449-453. I

77. . Gerfen C. R: The heostriatal mosaic: multiple levels of

compartmental organization // Trends Neurosci. — 1992,- Vol. 15,-P. 133-138.

iНе можете найти то, что вам нужно? Попробуйте сервис подбора литературы.

78. Gerfeh C. -R., Engber T. M., Mahan L. C. etal. D, and

D2 dopamine receptor-regulated gene expression of strionigral and striatopallidal neurons //Science.— 1990,-Vol. 250.-P. 1429-1432. ■ .

79. Gerlach J.,Behnkek K,,Heltberg J. etal. Sulpiride and haloperidol in schizophrenia: a double-blind cross-over study of therapeutic effects and plasma concentrations // Brit. J. Psychiatry.- 1985,-Vol. 147,-P. 283-288.

80. Gerschanik O., Heikkila R. E., Duvosin R. C. Behavioral-correlations of dopamine receptor activation // Neurology.- 1983.-Vol. 33.-P. 1489-1492:

81. Gingrich J. A.,Caron M. G. Recent advances in.the .

' molecular biology of dopamine receptors // Annu. Rev. Neurosci:—'1993. — Vol. 16.--P. 299-321.

82. Giros S., Jaber M., Jones S. R. et al. Disruption of the mouse dopamine transporter gene results in •'

' dopaminergic phenotype and lack of response to

• cocaine and amphetamine // Nature.— 1996. —■

Vol. 379,— P: 606-612. ■- > : •

83. Giros B., Martres M. P., Piloh C. et al. Shorter'variants- ■ of the D3 dopamine receptor produced- through, various patterns of alternative splicing // Biochem. Biophys.

Res. Commun.- 1991,- Vol. 176,-P. 1584-1592.

84. Giros B., SokoloffP., Martres M. P. etal. Alternative splicing directs the expression of-two D2 dopamine receptor isoforms //.Nature.— 1989.— Vol. 342,—

P. 923-926. '

85. Goldberg L l.’ Volkman P: H.,Kohli J. D.

A comparison of the vascular dopamine receptors with other dopamine receptors /./ Annu. Rev. Pharmacol. Toxicol. — ■ 1978. Vol. -18.— P. 57-79...

86. Grandy D. K., Marchionni M. A., Makam H. et al.

Cloning of the cDNA and gene for a human D2 -

■ "> dopamine, receptor / Proc. Natl. Acad. ScirUSA.—

1989.-Vol. 86,-P. 9762-9766. •

87. Graybiel A. M., Moratalla R., Robertson H. A. Amphetamine and_ cocaine induce drug:specific ■ ■ activation of the c-fos gene in striosome-matrix compartments and limbic subdivisions of the striatum / Proc. Natl. Acad. Sci. USA.- 1990,- Vol. -87,-

P. 6912-6916.

88. GreifG. J., Lin Y.-J., Liu-J.-C., J. et al. Dopamine-

;modulated potassium, currents on rat striatal neurons: specific activation and cellular expression.//

J. Neurosci.- 1995,-Vol. 15,-P:'4533-4544. r-

89. Response of siriatonigral substance P systems , to a dopamine receptor agonist and antagonist /

G. Hanson, L. Alphs, S. Pradhan, W. Lovenberg// Neuropharmacology.— 1981.— Vol. -20.— P. 541-548.

90. Hanson G, R., Merchant K. M., Letter A. A. etal. ;

■: Methamphetamine-induced changes in the striatal-nigral dynorphin system: role of D-1 and D-2 receptors // Eur. J. Pharmacol.- 1987,-Vol. 144-P. 245-246.

91. Hersch S. M., Ciliax B. J., Gutekunst C. A. et al. .

iНе можете найти то, что вам нужно? Попробуйте сервис подбора литературы.

, Electron microscopis analysis, of D,.and D2 dopamine receptor proteins in the dorsal striatum and their synaptic relationships with motor corticostriatal' afferents// J. Neurosci.— 1995,— Vol: .15.'—

, . P. 5222-5237.

92. Hibent M'. F., Trumpp-Kallmeyer S-, Bruinvels, A. et al. Three-dimentionai models of neurotransmitter G-binding protein-coupled receptors // Mol. Pharmacol.-'1992,-Vol. 40,-P. 8-15.

93. Hibert M- F., Trumpp-Kallmeyer S., Hof lack. J. et al. This is not a G-protein-coupled receptor // Trends Pharmacol. Sci.— 1993-—Vol. 14,—P. 7-12.

94. Hope B., Kosofsky B:, Hyman S. E. et al. Regulation of immediate-early genes expression and AP-1 binding in the rat nucleus accumbens by chronic cocaine // Proc. Natl. Acad. Sci. USA.'— 1992,— Vol. 89,—

P. 5764-5768. , ; ' , v

95. Horiuchi A., Takeyasu K.,.Mouradian M. M. et al. D1A dopamine, receptor stimulation, inhibits Na+/K+-ATPase . activity through protein kinase A // Mol. Pharmacol.—

■ 1993,-Vol. 43,-P. 281-285.

96. Horstman D. A:, Brandon S., Wilson A. etal. '

An aspartate conserved among G-protein receptors confers allosteric regulation of a2 adrenergic receptors by sodium // J. Biol. Chem.— 1990,— Vol. 265,—

P. 21590-21595. " •

97. Ingraham H. A., Albert V. R., Chen R. A family of POU-'■ domain and Pit-1 tissue-specific transcription factors in

pituitary and neuroendocrine development // Annu.

. ' Rev. Physiol - 1990,- Vol. 52.- P. 773-791.

98. Israeli J. M.,Kirk.C., Vincent J. D. Electrophysiological

responses to dopamine of rat hypophysial cells in iactotroph-enriched primary cultures // J. Physiol. (Lond.).- 1987- Vol, 390 - P. 1-22. ■ ' ''

99. Jaber, M.,Cadore M.,Dumartin B. et al. Acute and chronic amphetamine treatments differently regulate neuropeptide mRNA levels.and Fos immunoreactivity in rat striatal neurones//Neuroscience.— 1995,—■

Vol, 65,-P. 1041-1050.

100. Jaber M., Fournier M. C.,Bloch B. Reserpine treatment stimulates enkephalin and D2 dopamine receptor gene expression in the rat striatum // Mol. Brain Res.— 1992,- Vol. 15,- P. 189-194.

101. Jaber- M., Normand E., Bloch B: Effect of reserpine treatment on the preproenkephalin mRNA level in;the rat striatum: an in situ hybridization study // Mol. Brain• Res.- 1995,- Vol. 32- P:'156-160.

{

102: Jab'er M., Tison F., Fournier,M. C. etal. Differential influence of haloperidol and sulpiride on dopamine receptors and peptide mRNA levels in the rat striatum and pituitary // Mol. Brain Res: — 1994:+ Vol. 23.—

P. 14-20. •

103. Jackson D. M.,Westlind-Danielsson A. Dopamine receptors: molecular biology, biochemistry and behavioral aspects// Pharmacol. Ther.—. 1994,—

• Vol. 64,-P. .291-369.

104. Jensen S.,Plaetke R.,Holik J. et al. Linkage analysis of the D, dopamine receptor gene and manic depression in six families Hum // Heredity.— 1992,— Vol. 42:+

P. 269-275. j

105. Kane J. M., Freeman H. L. Towards more effective ■:/.

anti/psychotic treatment // Brit. J. Psychiatry.— 1994. — Vol.} 165.-P. 22-31. ■ , ...

106. Kebabian J. W., Caine D. B. Multiple receptors for dopamine // Nature.— 1979.— Vol. 277,—P. 93-96.

iНе можете найти то, что вам нужно? Попробуйте сервис подбора литературы.

107.Kelspe J. R.,Kristbjanarson H:,Bergesch P. et al.

.A genetic linkage study of bipolar disorder and 13 markers on chromosome 11 including the D2 dopamine receptor // Neuropsychopharmacology.— 1993,—

Vol. /9,- P. 293-301'

108. Kimura K., White B. H., Sidhu A. Coupling of human D, dopamine receptors to different guanine nucleotide binding proteins. Evidence that D, dopamine receptors can couple to both Gs and G0// J. Biol. Chem.— 1995.- Vol. 270- P. 14672-14678.

109. KitaiS. T., Surmeier d:,J., Cholinergic and dopaminergic modulation,of potassium conductances in neostriatal neurons // Adv. Neurol.— 1993.—

Vol. 60.-P. 40-52. . . :

110. Kjelsberg M. A.,Cotecchia.S.,Ostrowski J. et al.

" Constitutive activation of the a1Bradrenergic receptor by all amino acid substitutions at a single site. Evidence for a region that costrains receptor activation // J. Biol. Chem.- 1992.- Vol. 267.-.P. 1430-1433.

111. Koshikawa N. Role of the nucleus accumbens and the striatum in the production of turning behavior in intact rats // Rev. Neurosci.— 1994,— Vol. 5,—P. 331-346.

112. Kukstas L. A:, Domec C., Bascles L. etal. Different expression of the two dopaminergic D2 receptors, ,D24ts and D2444, in two types of lactotroph each'characterized by their response to dopamine and modification of expression by sex steroids'// Endocrinology.— 1991,— Vol. 129,— P. 1101-11fl3:

113. Lahoste G: J.,Yu J.,Marshall J. F. Striatal Fos' ' expression is indicative of dopamine D1/D2 synergism and receptor supersensitivity / Proc. Nail. Acad. Sci. USA.- 1993- Vol. 90.-P. 7451-7455.

114. Laitinen J. T. Dopamine stimulates K* efflux in the

chick retina via D, receptors independently of adenylyl cyclase activation // J. Neurochem.— 1993.— .

Vol. 61- P. 1461-1469. 1-1

115. Lefkowitz R: J., Cotecchia S., Samarria P. etal. Constitutive activity of receptors coupled to guanine nucleotide regulatory proteins // Trends Pharmacol. . _s

‘ Sci.- 1993:^ Vol. 14- P.' 303-307.

116. Le Moal M’., Simon H. Mesolimbic dopaminergic ' network: functional and regulatory roles // Physiol. Rev.- 1991,-Vol. 71.-P. 155-234.

117. Le'Moine C., Bloch B. D1 and D2 dopamine receptor • gene expression in the rat striatum: sensitive cRNA probes demonstrate prominent segregation of D, and D2mRNAs in distinct neuronal populations of the dorsal and ventral striatum // J. Compar.: Neurol.— 1995,—

Vol. 355:-P. 418-426. ' ' ■ - ■

118. Le Moine C., Bloch B. Expression of the D3 dopamine receptor in peptidergic neurons of the nucleus accumbens: comparison with, the D, and D2 dopamine ”■ receptors // Neuroscience. — 1996: — Vol. 73. — .:''. '

P. 131-143. O

119. Le Moine C., Normand E:, Bloch B: Phenotypical characterization of the rat striatal neurons expressing

• ■ . the-D, dopamine receptor gene /.Proc. Natl. Acad. Sci. USA - 1991-Vol. 88.- P.- 4205-4209.

120. Le Moine C.,.Normand E., Guitteny A. F.etal. r Dopamine receptor gene expression by enkephalin

oneurons in rat forebrain / Proc. Natl. Acad. Sci. USA.—

1990,-Vol. 87,-P. 230-234.

121. Levin E: D.,Rose\ J., E. Acute and chronic nicotinic interaction with, dopamine systems and working memory performance // Ann. NY. Acad. Sci.— 1995,— Vol. 757,-P. 245-252:

122. Lew A. M. , Elsholtz H. • P. A dopamine-responsive domain in the N-.terminal sequence of Pit-1 // J. Biol. Chem.- 1995,-Vol. 270-P. 7156-7160.

123. Lin C. W.,. Miller T. R., Witte D. G. etal. • Characterization of cloned human dopamine Dt receptor-mediated calcium release in 293 cells // Mol. Pharmacol.- 1995-Vol. 47,-P. 131-139.

124. Liu L., Shen R.-Y, Kapatos G. etal. Dopamine neuron membranephysiology: characterization of the transient outward current (lA) and ,

iНе можете найти то, что вам нужно? Попробуйте сервис подбора литературы.

\ demonstration of\a common signal transduction. ■ pathway for lA and lK// Synapse.— 1994,— Vol. 17,—

P. 230-240:

125. Liu Y. F., Civelli O:, Zhou O.-Y. et al. Cholera toxin-

sensitive 3’,5‘-cyclic adenosine monophosphate and calcium signals of the human dopamine-D, receptor: selective potentiation by protein kinase A // Mol. ' - ’

Endocrinol - 1992.-Vol. 6. — P: 1,815-1824:

126. LledoP. M.; Horhburger V., Bockaert J. et al. . Differential G protein-mediated coupling of D-2. dopamine receptors to K* and Ca2+ currents in rat

■ anterior pituitary cells // Neuron.— 1992,— Vol. 8,—

P. 455-463.

127. Lledo P. M., Legenohe P., Israel J: M. etal. ' ■ •Dopamine inhibits two characterized voltage-dependent calcium currents ‘in identified rat lactotroph cells// Endocrinology-■1990,- Vol. 127.^-P. 990-1001.

128. Lledo P. M., Legenohe P.,Zhang J., etal: Effects of

dopamine on voltage-dependent potassium currents ■in identified rat lactotroph cells// •/

Neuroendocrinology. — 1990. —' Vol. 52. — P. 545-555.

129. Macciardi F., PetronisA., Van Tol H. H. M. etal. Analysis of the D'4 dopamine receptor gene variant in.. an Italian schizophrenia kindred // Arch. Gen. .

:■ Psychiatry.- 1994-Vol. 51:— P. 288-293. ■

130. Maldonado R., Robledo P., Chover A. J. etal. D, dopamine receptors in the nucleus accumbens ■ modulate cocaine selfradministration in the rat // Pharmacol. Biochem. Behav.— 1993,— Vol. 45,—

,:P. 239-242. ■ \,

131. Malmberg A., Jackson D. M., Eriksson A. et al.

Unique binding characteristics of antipsychotic agents '

.- interacting with human dopamine D^, D2B, and D3 ■ receptors //'Mol.,, Pharmacol:— 1993. — Vol. 43 —

P. 749-754. . -

732. Mansour A.,Meng F.)Meador-Woodruff J. H. etal.

•,i Site-directed-mutagenesis of the human dopamine D2 receptor//Eur. J. Pharmacol.— 1992,— Vol. 227:—

P. 205-214. . • . ' ’

133. Matthysse S. Dopamine and the.pharmacology of ,

scizophrenia: the state of the evidence // J. Psychiart. Res - 1974,—Vol. 11- P. 157-162. ■ , ...

134. McAllister G., Knowles M. R., Ward-Booth S. M. et al.' ■ Functional coupling ofihuman D2, D3, and D4 dopamine receptors in HEK293 cells// J: Receptor Signal. Transduction Res.— 1995.— Vol. 15,— P. 267.-281.

135.' McDonald W. M.,; Sibley D. R., Kilpatrick B. F. et al. > Dopaminergic-inhibition of adenylate cyclase correlates

■ with high affinity.},agonist binding to anterior pituitary D2 dopamine receptors // Mol.-Cell. Endocrinol.— 1984,— Vol. 36,-P. 201-209.

136. McHale M., Coldwell M. C., Herrity N. etal. Expression and functional characterization of. a synthetic version of

the human D4 dopamine receptor in a stable human cell line // FEBS Lett.- 1994.-Vol. 345.-P. 147-150.

iНе можете найти то, что вам нужно? Попробуйте сервис подбора литературы.

137. Meaddr-Woodruff J. H.,Mansour A.,Bunzow J. R. et at: Distribution of D2 dopamine receptor mRNA in rat brain /Proc. Natl. Acad. Sci. USA.— 1989.— Vol.- 86.— P. 7625-7628.

138. Meltzer H. Y. Clinical studies on the mechanism Of action of clozapine: the dopamine-serotonin hypothesis of schizophrenia // Psychopharmacolohy.— 1991a:—

Vol. 99.— Suppl. 1.-P. S18-S27.

139. Meltzer H. Y. The mechanism of action of novel

■ antipsychotic drugs // Schizophr. Bull.— 1991b.—:,

Vol. 17,-P. 262-287. ■. .. ..

140. Memo M. C., Castelletti'L., Missale C. etal. Dopaminergic inhibition of prolactin release and

. •. calcium influx induced by. neurotensin in anterior pituitary is independent of cyclic AMP system //

J. Neurochem- 1986,-Vol. 47-P. 1689-1695. .

141. Memo M. C., Missale Ci, Carruba M: O. etal. Pharmacology and biochemistry of dopamine receptors in the central nervous system and peripheral tissue //

J. Neural. Transm.- 1986.- Vol. 22,-P. 19-32.

142. Missale C., Boroni F., Castelletti L. et al. Lack of coupling of D2 receptors to adenilate cyclase in GH3 cells exposed to epidermal growth factor // J. Biol. Chem.- 1991,- Vol. 266,-P. 23392-23398.

143. Missale C:, Castelletti L.,< Memo M. et al: Identification of postsynaptic D, and D2 dopamine receptors in the cardiovascular system // J. Cardiovasc. Pharmacol■

1988,-Vol. 11.-P. 643-650. ..

144. Missale C., Nash S. FI:, Robinson S. W: et al: Dopamine receptors: from structure to function.// Physiol,-Rev.— 1998,- Vol. 78,- P. 189-225.

145. Moises H. M.,Gelernter J.,Giuffra L, A. et al. No . .

linkage between D2 dopamine receptor gene region and.schizophrenia // Arch. Gen. Psychiatry.—1991.— Vol. .48. —I P. 643-647.

146. Monsma F: J., Mahan L- C., McVittie L. D.'etal:-- • ' Molecular cloning and expression of a D, dopamine receptor linked to adenylate cyclase activation'/ Proc.

. Natl..Acad. Sci. USA.- 1990.- Vol. 87.-P. 6723-6727.

147. Monsma F. J:, McVittie L. Dr, Gerfen C. R. etal.

Multiple D2 dopamine receptors produced by 1 > alternative RNA splicing //Nature.— 1989.— Vol. 342,— P. 926-929.. ' ■ \

148. Munemura M., Cote T. E., Tsuruta K. etal. The dopamine, receptor in the intermediate lobe of the. rat anterior pituitary gland: pharmacological :■ ■ characterization//Endocrinology.— 1980,—Vol. 106,— P. '1678-1683.

149. Nakajima T.,Daval J.-L:,Morgan P. F. et al. . ■ Adenosynergic modulation of caffeine-induced c-fos mRNA expression in mouse brain // Brain Res. —

1989,-Vol. 501,-P. 307-314.

150. Nanko S., Fukuda R., Hattori M. et al. Further evidence ' " of no linkage between schizophrenia and the dopamine

- D3 receptor gene locus // Amer. J. Med. Genet-

1994.- Vol. 54,- P. 264-267.

151. Nanko S., Hattori M., Ikeda K. et al. Dopamine D3 and D4 receptor gene polymorphisms and Parkinson's.disease // Lancet.- 1993,-Vol. 341.-. P. 689-690.

152: Nathans J., Hogness D;. S. Isolation,sequence analysis . and intron-exon arrangement of the gene encoding bovine rhodopsin // Cell.— 1983.—Vol: 34,— ^

P. 807-814. '

iНе можете найти то, что вам нужно? Попробуйте сервис подбора литературы.

153, Neve K> A:, Cox.B. A., Henningsen A. R. et al. Pivotal ' role for aspartate-80 in the regulation of dopamine D2 receptor affinity for drugs, and inhibition of. adenylyl

■ cyclase // Mol: Pharmacol. — 1991,— Vol.. 39. —

P. 733-739.

154. Neve K: A:, Kozlowski M: R., Rosser M. P. Dopamine '. ’

■ D2 receptor stimulation of Na+/H+ exchange assessed

by quantification of extracellular acidification // J. Biol.. Chem.- 1992,- Vol. 267,-P. 25748-25753.

155. Nguyen T. V., Kosofsky B., Birnbaum R. etal.

Differential expression of c-fos and zif 268 in rat • striatum after haloperidol, clozapine, and amphetamine // Proc. Natl. Acad:Sci. USA.— 1992,- Vol. 89,- .

P. 4270-4274. . , .

156. NormahdE., Popovici T./Fellmann D. etal. Anatomical study of enkephalin gene expression in the rat forebrain following haloperidol treatment // Neurosci. Lett.— 1987,- Vol. 83- P. 232-236.

157. O'Dowd B. F: Structure of dopamine receptors //'

J. Neurochem.- 1993.- Vol. 60.- P. 804-816.

158. O’Dowd B. F., Hnatowich M., Caron M. G. etal. ~Palmitoylation of the human (3? adrenergic receptor: mutation of CYS 341 in the carboxy tail leads to an uncoupled, non-palmitoylated form of the receptor //

J. Biol. Chem.- 1989,-Vol. 264.-P. 7564-7569.

159. Onali P. L, Olianas M: C., Gessa G. L. Characterization of dopamine receptors mediating inhibition of adenylate cyclase activity in rat striatum // Mol. Pharmacol.— 1985,-Vol. 28,-P. 138-145. s

160. Onali P. L, Schwartz J. P., Costa E. Dopaminergic modulation of adenylate cyclase stimulation by vasoactive intestinal peptide (VIP) in anterior pituitary / Proc. Natl. Acad. Sci. USA.— 1981.— Vol. 78,—

P. 6531-6534..

161. Ovchinnikov Y., Abdulaev Nl, BogachukA. Two adjacent cysteine residues in the C-termihal cytoplasmic fragment of bovine rhodopsin are palmitoylated // FEBS Lett.- 1988,- Vol. 230- P. 1-5.

162. Packard M. G., White N. M. Dissociation of hippocampus and caudate nucleus memory.systems by post-training intracerebral injection of dopamine agonists // Behav. Neurosci.— 1991,— Vol. ''105.—

'r P. 295-І306.

163.. Parson s L. H., CaineS, B.„Sokbloff P. et al.

' ' Neurochemical evidence that postsynaptic nucleus accumbens D3 receptor stimulation enhances cocaine reinforcement// J. Neurochem.— 1996,— Vol. 67,—

P. 1078-1089,

164. Paul M. L, Graybiel A. M., David J.-C., etal.

D,-like and D2-like dopamine.receptors synergistically , activate rotation and c-fos expression in the dopamine-depleted striatum in a rat model of Parkinson's disease // J. Neurochem,— 1992,—

Vol. 12.- P. 3729-3742.

165s Pedersen U. B.,Norby S., Jensen A. A. et al. Characteristics of.stably expressed D1a and Dlb receptors: atypical behaviour aof the dopamine Dw i receptor//Eur. J. Pharmacol.-- 1994,— Vol. 267,—

P. 85-93. , .

166. Phillips G. D.,Robbins T. W.,Everitt B. J. Bilateral intra-accumbens SCH 23390 and sulpiride // Psychopharmacology.'— 1994,—Vol. 114.—

P. 477-485.

iНе можете найти то, что вам нужно? Попробуйте сервис подбора литературы.

167. Piomelli D., Pilon C.,,Giros B. etal. Dopamine activation of the arachidonic acid cascade as a basis for D ,/D2;, receptor synergism // Nature.- 1991.— Vol. 353,—

P. 164-167.

168.PotenzaM. N., Gram inski G: F., Schmauss C.et al. Functional expression and characterization of human D2 and D3 dopamine receptors,// J. Neurosci.— 1994.— Vol. 14,-P. 1463-1476. .

169. Probst W: ■ C.,'Snyder L. A., Schuster D. I. et al. . Sequence alignment of the G-protein coupled receptor

■ superfamily//DNA Cell Biol.— 1992-—Vol. 11:—

P. 1-20...

170. Ramsey N. F., Van Ree J. M. Reward and abuse of opiates // Pharmacol. Toxicol,— 1992,—Vol. 71,—

P. 81-84.

171. Ravindranathan A., Coon H., Delisi L. etal. Linkage

' analysis between schizophrenia and a microsatellite

■ обзоры по клинической фармакологии и лекарственной терапии

ТОМ 1 /2002/1

polymorphism for the Ds dopamine receptor gene // Psychiatr. Genet.— 1994,—Vol. 4,— P. 77-80.'

172. Reynolds G. P. Beyond the dopamine hypothesis // Brit!'J: Psychiatry.— 1989,—Vol. 155.—P. 305-316.'

173. Rivet J.' M., Audindt V., Gobert J. L. et al. Modulation of mesolimbic dopamine release by the selective dopamine D3 receptor antagonist, (+)-S 14297 // Eur.

J. Pharmacol.—'1994.—Vol. 265.—P. 175-177.

174. Robertson G. S., Fibiger H. C. Neuroleptics increase c-fos expression in the forebrain: contrasting effects

of haloperidol and clozapine // Neuroscience.— 1992,— Vol.. 46,-P. 315-328.• , ■

175.’Robertson G. S., Jian ’M. D1 and D2 dopamine

1 receptors differentially increase Fos-like immunoreactivity in accumbal projections to the ventral pallidum and midbrain // Neuroscience.— 1995,—

Vol. 64,-P. 1019-1034.

176. Robertson G. -S., Vincent S. R., Fibiger H. C.DrandD2 dopamine receptors differentially regulate c-fos expression in striatonigral and striatopallidal neurons // Neuroscience.— 1992,—Vol. 49,—P. 285-296.

177. Robertson H. A. Immediate-early genes, neuronal plasticity and memory // Biochem. Cell Biol.— 1992a.— Vol. 70.- P. 729-737.

178. Robertson H: A. Dopamine receptor interactions: some implications for the treatment of Parkinson’s disease // Trends Neurosci.— 1992b. — Vol. 15,— P. 201-206.

179. Robinson S. W., Caron M.' G. Chimeric D^Ds dopamine receptors efficiently inhibit adenylyl cyclase in HEK 293 cells // J. Neu'rochem.— 1996.— Vol. 67,—

■ P. 212-219. . ;

180. Robinson S. W., Jarvie K. R., Caron M. G. High affinity agonist binding to the dojpamine-D3 receptor: chimeric receptors delineate a role for intracellular domains // Mol: Pharmacol.— 1994,—Vol. 46.~ P. 352-356.

181Rodrigues P. S., Dowling J. E. Dopamine induces neurite retraction in retinal horizontal cells via diacylglycerol and protein kinase C / Proc. Natl. Acad.

.Sci. USA.- 1990 - Vol. 87- P. 9693-9697-,

182. Samama P., Cotecchia S., Costa T. et al. A mutation-induced activated state of the fi2-adrenergic receptor. Extending the ternary complex model //'

iНе можете найти то, что вам нужно? Попробуйте сервис подбора литературы.

J. Biol. Chem.- 1993,- Vol. 268,-P. 4625-4636.

183. Sawaguchi T., Goldman-Rakic P. S. D, dopamine receptors in prefrontal cortex: involvement in working

. memory // Science.— 1991.— Vol. 251,— P., 947-950.

184. Sawaguchi T., Goldman-Rakic P. S. The role of D, dopamine receptor in working memory: local injections of dopamine antagonists into the prefrontal cortex of rhesus, monkeys performing an oculomotor'deiayed-response task// J. Neurophysiol.—'1994.—Vol. 71.— P. 515-528.

185. Schultz W., Apicella P., Ljungberg T. Responses of monkey dopamine neurons to reward and conditioned

. stimuli during successive steps of learning a delayed response task // J. Neurosci — 1993.— Vol. 13,—

, P. :900-913:

186. Seabrook G. R.,Kemp J. A.,Freedman S. B. et al. Functional expression of human D3 dopamine receptors in differentiated neuroblastoma x glioma NG108T15 cells//Brit. J. Pharmacol.— 1994!— Vol. 111..—

P. 391-393. ... ' : ; •

187. Seabrook G. R., Knowles M., Brown.N. et al..

■ Pharmacology of high-threshold calcium currents in GH4C, pituitary cells and their regulation by -activation of human D2 and D4 dopamine.receptors // Brit. J. Pharmacol:— 1994...—Vol. 112 —

P. 728-734. ' ' . .

188. Seabrook G. R., McAllister,G., Knowles M. et al. ■Depression of high-threshold calcium currents by ■ activation of human'D2 (short) dopamine receptors expressed in differentiated NG108-15 cells // Brit.

J. Pharmacol.- 1994,- Vol. 111.-P. 1061-1066.

189. Seman P. Dopamine receptors sequences. Therapeutic

- levels of neuroleptics occupy D2 receptors, clozapine

occupies D4 // Neuropsychopharmacology.— 1992.— Vol. 7,-P. 261 ^284. ■ - - ,

190. Seeman P., Guan,,H:< C., Van Tol H. H. M. Dopamine D4

receptors elevated in schizophrenia //Nature — 1993.— Vol. 365-P. 441-445. ' .

191. Seeman P., Van To! H. H. M. Dopamine D4-like .receptor elevation in schizophrenia: cloned D2 and D4

: receptors cannot,be discriminating by raclopride . competition against [3H]nemonapride //

J. Neurochem. — \1995.— Vol.. 64,— P. 1413-1415. >'

192. Self D. W., Barnhart W.. J., Lehman D. A. etal:

Opposide modulation ‘of cocaine seeking behavior by D(- and D2-lik'e ddpamine receptor agonists //

s.Science:-r-1996:j- Vol.. 271,- P. 1586-1589.......'■

193. Self D. W., Stein"t. Dopamine, receptor subtypes in

. opioid and stimulant reward // Pharmacol. Toxicol.—

1992,— Vol. 70,— P. 87-94. ,

194. ShanediM., Laborde K., AzimiS. etal. Mechanisms

of dopamine effects on Na-K-ATPase activity in Madin-' Darby canine kidney (MDCK) epithelial cells // Pflugers Arch.- 1995,-Vol. 49,-P. 832-840.:

iНе можете найти то, что вам нужно? Попробуйте сервис подбора литературы.

195. Sidenberg D. G., King N., Kennedy J. L. Analysis of new D4 dopamine receptor (DRD4) coding region variants and TH microsatellite in the Old.Amish family // Psychiatr. Genet:— 1994,— Vol. 4,—P. 95-99.

196. SidhuA., SullivariM., Kohout T: etal. D,.dopamine receptors can interact with both'stimulatory and - ', ■inhibitory guanine nucleotide binding proteins //:

, -J. Neurochem.—\1991.— Vol. 57,-P. 1445-1451.. 197: Sidhu A., Vachva'nichsanong P., Jose P. A. et al.

Persistent defective coupling,of dopamine-1 receptors to G proteins after solubilization from kidney proximal tubules of hypertensive rats // J. Clin. Invest.— 1992,— Vol. 89,— P. . 789-793. ■

198. Sigmundson H. K. Pharmacotherapy of. schizophrenia: a review// Can. .J. Psychiatry.— 1994,— Vol. -39,—

P. 70-75, .

199. Simmonds S. H.; Strange P. S. Inhibition of

inositol phospholipid breakdown by D-2 receptors . ; in dissociated bovine anterior pituitary cells // Neurosci.

■ Lett.- 1985,- Vol. 60,-P. 267-272.

200. Snyder L. A..Roberts J. L.,Sealfon S. C. Alternative transcripts of the rat and human dopamine D3 receptor// Biochem. Biophys. Res. Commun.— 1991,— Vol. 180.—

• P. 1031-1035: <i „ -

201 ..Sokoloff P.;Giros B.; Martres M. P. et al. Molecular cloning and characterization of a novel dopamine/ receptor (Dr3) as a target for neuroleptics // Nature,—

1990.— Vol. 347,'.— P. 146-151. '

202. Sokoloff P., Schwartz J. C. Novel dopamine receptors half a decade later// Trends Pharmacol.— 1995,—

Vol. 16- P.-.270-275. •.

203. Spaho P. F., Govoni.S., Trabucchi M. Studies on the pharmacological,properties of dopamine receptors in various areas oftthe central nervous system // Adv.

, Biochem. Psy.chopharmacol.— 1978.— Vol.. 19.— >•.

P.. 155-165., .

204. Stack J.,Surprehant A. Dopamine action oh calcium currents and hormone release in rat melanotrophs // ■

y •' J. Physiol. (Lond,).— 1991:.- Vol: 493,-P, .37-58.

205. StraderC.' D., CandeloreM. R.,HillW. S. etal. Identification of two serine residues involved in.agonist

■ . .activation of.the ft adrenergic receptor//'<J. Biol.-, ■ Chem.- 1989.-, Vol. 264.-P. 13572-13578.

206. Strader C. ■ D., Sigal I. S., Candelore M. R. etal..,.. Conserved aspartic acid residues 79 and 113 of the

- p-adrenergic receptor have different roles.in receptor function // J. Bioi. Chem.— 1988,— Vol: 263,—

P. 10267-10271.

207. Su Y., Burke J., O’Neil F. A. et al. Exclusion of linkage between schizophrenia and the D2 dopamine receptor

■ gene region of chromosome 11q in 112 Irish multiplex ‘ families//Arch: Gen. Psychiatry.— 1993.— Vol. 50,—

P. 205-211. •

208. Sugamori K. S.,GuanH. C., O’Dowd et ai. Cloning

■ ■ of the gene for a human-dopamine Ds receptor with

iНе можете найти то, что вам нужно? Попробуйте сервис подбора литературы.

■higher affinity for dopamine than Dt // Nature.— •

1991,-Vol. 350,-P. 614-619:

209. Surmeier D. J.,Bagras J.,Hemmings H. C. et ah --Modulation of calcium currents by a D, dopaminergic protein kinase/phosphatase cascade in rat neostriatal neurons//Neuron.— 1995,—Vol. 14,—P. 385-397.

210. Surmeier D. J.,Eberwine J., Wilson C. J. et al.,

Dopamine receptor subtypes'co-localize in rat striatonigral neurons/ Proc: Natl: Acad. Sci. USA.— 1992:— vol. 89.^ p. 10178-10182. - ::

211. Tang L. ', Todd R. D., Heller A. et al. Pharmacological

and functional characterization of D2, D3 and D4. .

dopamine receptors in fibroblast and dopaminergic cell lines // J. Pharmacol. Exp. Ther.— 1994,— Vol. ' 270.— P. 475-479. ' J

212. TiberiM., Caron M. G. High agonist-independent

• activity is a distinguishing feature of the dopamine Dw receptor subtype// J. Biol. Chem.— 1994,—

Vol.. 269,- P. -27925-27931:

213:Tiberi M.;Jarvie K. R.,Silvia C. etai. Cloning,

" molecular characterization, and chromosomal assignment of a gene encoding a second D, dopamine receptor subtype: differential expression pattern in rat' % brain compared with' the D)a receptor / Proc: Natl.

Acad. Sci, USA:- 1991 .-.Vol. 88,— P. 7491-7495.

214. Tomic M.;Seeman P., George S. R. et al. Dopamine D, receptor mutagenesis: role of amino acids in agonist '' and antagonist binding.// Biochem. Biophys. Res. -

' Commun.— 1993,— Vol. 191'.—

P. 1020-1027. . '

215. Trumpp-Kallmeyer S., Hoflack J.,.Bruinvels A. etai. Modeling of G protein-coupled receptors: application ■ to dopamine, adrenaline, serotonin, acetylcholine and mammalian opsin receptors // J. Med. Chem.— ■

1992,— Voi: 35,—P. . 3448-3462.. .

216. Undie A. VS., FriedmanE. Stimulation of a dopamine D, receptor enhances inositol phosphates formation in rat brain// J. Pharmacol. Exp. Ther.— 1990.—Vol. 253,—

• ■ P. 987-992. . ",

217. Undie A. S., Weinstock J., Sarau H/ M. etai.

Evidence for a distinct Drlike dopamine receptor that couples to activation of phosphoinositide metabolismin brain // J..NeurOchem.— 1994,—Vol.' 62.— P. 2045-2048:

218. Valehtijn J: A.,Vaudry-H.\ Cazin L. Multiple control of calcium channel gating by dopamine D2 receptors in

" frog pituitary menotrophs // Ann. NY Acad. Sci.—

1993,- Vol. ■ 680.- P. 211 -228:

219. Vallar L., Muca C., Magni M. et ai:Differential coupling of dopaminergic D2 receptors expressed in different cell types. Stimulation of phosphatidylinositol

4,5-biphosphate hydrolysis in Ltk~ fibroblasts, hyperpolarization, and cytosolic-free Ca2+ concentration decrease in GH4C, cells // J. Biol. Chem. — 1990:—

Vol. 265. — P: 10320-10326. -

220. Van.Tol H. H: M.,Bunzow J. R.,Guan H.-C. et ai. Cloning of the gene for a human dopamine D4 receptor with high affinity for the antipsychotic clozapine //

iНе можете найти то, что вам нужно? Попробуйте сервис подбора литературы.

- Nature.- 1991- Voi: 350,-P, 610-614. : .

221. Van Tol H. H. M.,Wu C. M.;Guan H. C. et al. Multiple dopamine D4 receptor variants in the human population // Nature - 1992,-Vol. 358,-P: 149-152.

222. Vernier P., Cardinaud B., Valdenaire O. etai. .

~ '-An evolutionary view of drug-receptor interaction: the bioamihe receptor family // Trends Pharmacol. Sci.—

1995,-Vol. 16,-P. 375-381.

223. Waddington J. L. Functional interactions between D,

and D2 dopamine receptor\systems // . ■:.

J. Psychopharmacol.— 1989,—Vol. 3,—P. 54-63. „

224. Waddington J. L., O’Boyle K. M. The D, dopamine

■ receptor and the search for its functional role: from ■_ neurochemistry to behavious // Rev. Neumsci.—

,1987,— Vol. 1.-P. 157-184..

225. Waddington J. L.,0’Boyle K. M.Drugs acting on brain . dopamine receptors: a conceptual re-evalution five

years after the first selective D, agonist// Pharmacol. Ther.- 1989,-Voh 43,-P. 1-52.

226. Wang C. D.,BuckM. A., Fraser C. M. Site-directed mutagenesis of aSA adrenergic receptors: identification of amino acids involved in ligand binding and receptor

- activation by agonists // Mol. Pharmacol.— 1991 Vol. 40-P. 168-179. , .... ... ....

227. Wang H.-Y., Undie A. S., Friedman E. Evidence for coupling of Gq protein to Drlike dopamine sites in rat: striatum: possible role-in dopamine mediated inositol phosphate formation // Mol. Pharmacol.— 1995,—

Vol. 48. — P. 988-994. .. . r,

228. Waters N., Lofberg L., Haadsma-Svensson S. etai. Differential effects of dopamine D2 and D3 receptor antagonists in regard to dopamine release, in vivo ■,

. receptor displacement and behaviour // J. Neural Transm. Gen. Sect.— 1994,— Vol. 98,—P. 39-55.

229. Waters N., Svensson K., Haadsma-Svensson S. R. et al. The dopaipine D3 receptor: a postsynaptic receptor

., inhibitiory on rat. locomotor activity .// J. Neural Transm.- 1993,- Vol. 94.- P.' 11-19.

230. Weinshank R. L, Adham N.. Macchi M. et al. Molecular cloning and characterization of high affinity dopamine, receptor (D,b) and its pseudogene // J. Biol. Chem.— '1991,-Vol. 266,-P. .22427-22435.

231. White N. M.,Packard M. G.,Seamans J. Memory enhancement by post-training peripheral administration of low doses of dopamine agonists; possible utoreceptor effect // Behav. Neural Biol.— 1993.—

Vol. 55,- P. 23Q-241.

232.. White N: M., Viaud M. Localized intracaudate dopamine. D2 recep,tor activation during the post-training period improves memory for visual or olfactory conditioned emotional responses in rats // Behav. Neural Biol.—

1991.- Vol. 55,- P. 255-269. •

233. Williams P. J., Macvicar B. A., Pittman Q. J.

A dopaminergic inhibitory postsynaptic potential mediated by an increased potasium .conductance // . Neuroscience.— 1989.'— Vol. 31:—P. 673-681.

234. Williams P. J., Macvicar B. A., Pittman 0. J. Synaptic modulation by dopamine, of calcium currents in rat pars .intermedia // .J. Neurosci:— 1990.— Vol. 10,—

P. 757-763: ■ •’ ' '

iНе можете найти то, что вам нужно? Попробуйте сервис подбора литературы.

235. Wise R. A., Rompre P. P. Brain dopamine and reward // Annu. Rev. Psychol.— 1994,— Vol. 40.— P. 191-225.

236. Xu M., HuX.-T., CooperD. C. etai. Elimination of cocaine-induced hyperactivity and dopamine-mediated neurophysiological effects in dopamine D, receptor mutant mice // Cell.— 1994,— Vol. 79.—P. 945-955.

237. Xu M., Moratalla R., Gold L. H. etai. Dopamine D, "

■ receptor mutant mice are deficient in striatal expression of dynorphin and dopamine-mediated behavioral responses // Cell.- 1994,- Vol. 79. '-P. 729-742.

238. Yu P. Y., Eisner G. M., Yamaguchi I. etai. Dopamine D1A receptor regulation of phospholipase C isoforms // J. Biol: Chem.- 1996 - Vol. 271,- P. 19503-19508.

239. Yun C. H. C., Tse C.-M., Nath S. K. etal. Mammalian Na+/K+ exchenger gene'family:-structure and function studies // Amer. J. Physiol.— 1995.— Voi: 269.—

P. G1-G11.

240. ZhouQ.-Y., GrandyD. K:, Thambi L. et al: Cloning arid '

expression of human and'rat D1 dopamine receptors // Nature.- 1990,-Vol.-347,-P: 76-80. . '. >'