CC BY
99
doi: 10.21518/2079-701X-2020-10-74-80 Оригинальная статья / Original article
Структура HLA-DR-DQ-генотипа у детей с целиакией
Ю.А. Дмитриева1Н, В.А. Курьянинова3 Е.Н. Касаткина1 Е.Р. Радченко4
e-mail: jadmitrieva@mail.ru И.Н. Захарова1 Л.Я. Климов3 О.В. Шулешко4
Е.А. Рославцева2 Т.Э. Боровик2 А.В. Иванова3
1 Российская медицинская академия непрерывного профессионального образования; 125993, Россия, Москва, ул. Баррикадная, д. 2/1, стр. 1
2 Национальный медицинский исследовательский центр здоровья детей; 119926, Россия, Москва, Ломоносовский проспект, д. 2, стр. 1
3 Ставропольский государственный медицинский университет; 355017, Россия, Ставрополь, ул. Мира, д. 310
4 Детская городская клиническая больница им. З.А. Башляевой; 125373, Россия, Москва, ул. Героев Панфиловцев, д. 28
Резюме
Введение. Целиакия является генетически детерминированным заболеванием, ассоциированным с генами HLA-DQ2 и DQ8. По европейским данным, указанные аллели выявляются более чем у 95% больных. Результаты ранее проведенных исследований в различных регионах Российской Федерации и союзных республиках продемонстрировали более низкую частоту выявления HLA-DQ2/DQ8 у детей с целиакией (60-80%). Эти данные послужили основанием для дискуссии в отношении региональных генетических особенностей и потенциальной возможности развития заболевания у существенной доли пациентов в отсутствии DQ2/DQ8 аллелей.
Методы. Проведено генетическое обследование 275 детей с целиакией. По результатам исследования пациенты были распределены на группы генетического риска.
Результаты. Н1_А^02/Э08-аллели были выявлены у 274 детей (99,6%), при этом у 86,9% пациентов в генотипе была определена молекула D02, у 12,7% - молекула D08. Среди 239 D02-позитивных пациентов 33,5% были D02-гомозиготными. Остальные D02-положительные пациенты имели следующее распределение аллелей HLA-DR-D0: DR3-D02/DR5-D07 - 8,7%, DR7-D02/DR5-D07 - 13,4%, DR3-D02/DRx-D0x - 22,2%, DR7-D02/DRx-D0x - 2,2%. У пяти детей была определена неполная молекула D02, представленная аллелем D0A1*0501, при этом у четырех пациентов D0A1*501 был связан с аллелем D0B1*0301 с формированием молекулы DR5-D07. Мы обнаружили аллели высокого и существенного риска в 29,1% и 22,2% случаев, а аллели умеренного и низкого риска - в 27,3% и 21,4% случаев соответственно.
Выводы: У российских детей с целиакией распространенность аллелей HLA-D02/D08 соответствует европейским данным. Низкая частота выявления молекул HLA-D02/D08 у российских больных целиакией, о которой сообщалось ранее, может быть обусловлена особенностями подхода к диагностике заболевания, не соответствующими современным российским и международным рекомендациям.
Ключевые слова: целиакия, дети, главный комплекс гистосовместимости, HLA-DR-DG-гаплотип, HLA-D02/D08, эффект дозы гена, генетический риск
Для цитирования: Дмитриева Ю.А., Рославцева Е.А., Курьянинова В.А., Захарова И.Н., Боровик Т.Э., Касаткина Е.Н., Климов Л.Я., Иванова А.В., Радченко Е.Р., Шулешко О.В. Структура HLA-DR-DC-генотипа у детей с целиакией. Медицинский совет. 2020;(10):74-80. doi: 10.21518/2079-701X-2020-10-74-80.
Конфликт интересов: авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.
Structure of the HLA-DR-DQ-genotype in children with coeliac disease
Yulia A. Dmitrieva1H, Victoriya A. Kuryaninova3 Elena N. Kasatkina1 Elena R. Radchenko4
e-mail: jadmitrieva@mail.ru Irina N. Zakharova1 Leonid Ya. Klimov3 Oksana V. Shuleshko4
Elena A. Roslavtseva2 Tatyana E. Borovik2 Alla V. Ivanova3
1 Russian Medical Academy of Continuing Professional Education; 2/1, Bldg. 1, Barrikadnaya St., Moscow, 125993, Russia
2 National Medical Child Health Study Centre; 2/1, Bldg. 1, Barrikadnaya St., Moscow, 125993, Russia
3 Stavropol State Medical University; 310, Mira St., Stavropol, 355017, Russia
4 Z.A. Bashlyaeva City Children's Clinical Hospital; 28, Geroev Panfilovtsev St., Moscow, 125373, Russia Abstract
Introduction. Coeliac disease is a genetically determined disease associated with the HLA-D02 and D08 genes. According to European data, these alleles are detected in more than 95% of patients. The results of earlier studies in various regions of the Russian Federation and the constituent republics have shown a lower incidence of HLA-D02/D08 in children with coeliac disease (60-80%). These data served as a basis for discussion about regional genetic features and the potential for disease development in a significant proportion of patients without D02/D08 alleles.
Methods. Genetic screening was conducted on 275 children with coeliac disease. According to the results of the study, the patients were assigned to genetic risk groups.
74 МЕДИЦИНСКИЙ СОВЕТ 2020;(10):74-80
© Дмитриева Ю.А., Рославцева Е.А., Курьянинова В.А. и др., 2020
Results. HLA-D02/D08-alleles were detected in 274 children (99.6%), with 86.9% of patients having D02 molecule in genotype and 12.7% having D08 molecule. Among 239 D02-positive patients, 33.5% were D02 homozygous. The remaining D02-positive patients had the following HLA-DR-D0 allele distribution: DR3-D02/DR5-D07 - 8.7%, DR7-D02/DR5-D07 - 13.4%, DR3-D02/ DRx-D0x - 22.2%, DR7-D02/DRx-D0x - 2.2%. In five children the incomplete D02 molecule was determined, represented by D0A1*0501 allele, while in four patients D0A1*501 was associated with D0B1*0301 allele forming DR5-D07 molecule. We found high and significant risk alleles in 29.1% and 22.2% of cases, while moderate and low risk alleles were found in 27.3% and 21.4% of cases respectively.
Conclusions: In Russian children with coeliac disease the prevalence of HLA-D02/D08 alleles corresponds to European data. Low detection frequency of HLA-D02/D08 molecules in Russian coeliac patients, which was reported earlier, may be due to peculiarities of the approach to the disease diagnostics, which do not correspond to modern Russian and international recommendations.
Keywords: coeliac disease, children, main histocompatibility complex, HLA-DR-D0 haplotype, HLA-D02/D08, gene-dosage effect, genetic risk
For citation: Dmitriyeva Yu.A., Roslavtseva E.A., Kur'yaninova V.A., Zakharova I.N., Borovik T.E., Kasatkina E.N., Klimov L.Ya., Ivanova A.V., Radchenko E.R., Shuleshko O.V. Structure of the HLA-DR-D0-genotype in children with coeliac disease. Meditsinskiy sovet = Medical Council. 2020;(10):74-80. (In Russ.) doi: 10.21518/2079-701X-2020-10-74-80.
Conflict of interest: The authors declare no conflict of interest.
ВВЕДЕНИЕ
В настоящее время целиакию рассматривают как системное иммуноопосредованное заболевание, возникающее вследствие употребления глютена или соответствующих проламинов у генетически предрасположенных лиц и характеризующееся наличием разнообразных глютен-зависимых симптомов, повышением в сыворотке уровня специфических антител (антител к тканевой трансглутаминазе и эндомизию), наличием HLA-DQ2- или Н1_А-й08-гаплотипов и энтеропатии [1]. Данное определение, предложенное Европейским обществом детских гастроэнтерологов, гепатологов и нутрициологов (ESPGHAN), подчеркивает факт того, что целиакия является генетически-детерминированным заболеванием, в патогенезе которого ведущую роль играют гены, входящие в главный комплекс гистосов-местимости человека. У человека данный комплекс носит также название HLA (Human Leukocyte Antigen complex).
Главный комплекс гистосовместимости представляет собой группу генов и кодируемых ими антигенов (молекул) клеточной поверхности, которые играют важнейшую роль в распознавании чужеродных белков и развитии иммунного ответа. HLA располагается на коротком плече 6-й хромосомы, занимая регион размером 4Mb (около тысячи пар оснований), и содержит более 200 генов. Основная функция системы HLA заключается в регуляции иммунного ответа путем генетического контроля взаимодействия иммунокомпетентных клеток организма. Некоторые исследователи называют антигены главного комплекса гистосовместимости «иммунным паспортом, группой белой крови», с помощью которого иммунная система способна различать «свое» и «чужое». Индивидуальный набор и свойства молекул HLA во многом определяют силу иммунного ответа конкретного человека на конкретный антиген [2, 3].
Схематическое строение главного комплекса гистосовместимости человека отображено на рис. 1.
Установлено, что гены Н1_А представлены 3 классами; аналогичным образом сгруппированы и антигены (молекулы), кодируемые этими генами. В патогенезе целиакии участвуют гены локуса ЭО в составе Н1_А II класса, в частности гены ЭО2 и ЭО8 [4]. Следует отметить, что в структуре Н1_А II класса гены локуса ЭО находятся в тесной связи с генами Эк, что определяет возможность их сцепленного наследования и совместного определения при использовании стандартных антител (например, Ок3-ЭО2) [5]. Антигены (молекулы), кодируемые Н-А-ОО2/ОО8, экспрессируются на поверхности ангигенпрезентирующих клеток и представляют собой гетеродимеры - белки, состоящие из двух цепей (альфа и бета) [3]. Роль данных молекул в патогенезе целиакии обусловлена их участием в процессе презентации пептидов глиадина СЭ4+-лимфоцитам. Активированные СЭ4-клетки продуцируют провоспалительные цитокины (1РЫу, 11_10, 11_15, 11-21), повреждающие энтероциты, а также стимулируют ^.-лимфоциты к продукции антител к глиадину, тканевой трансглутаминазе и структурам слизистой оболочки тонкой кишки (эндомизию), которые попадают в системную циркуляцию и могут быть выявлены при проведении серологического исследования [6] (рис. 2).
• Рисунок 1. Структура главного комплекса гистосовместимости человека
• Figure 1. The structure of the main human histocompatibil-ity complex
Рисунок2. Патогенез целиакии [6] Figure 2. CoeLiac disease pathogenesis [6]
8° о
TG2
О
о
□ о
о
Деамидированные пептиды глиадина
Антиглиадиновые антитела IgA
HLA-DQ2.5 TGR
I||^=(bcell BCR
Антитела к тканевой трансглутаминазе IgA
невой невой
Провоспалительные цитокины с током крови могут распространяться далеко за пределы кишечника, в то же время и образующиеся иммунные комплексы могут быть выявлены как в слизистой оболочке тонкой кишки, так и в других органах и тканях, включая печень, головной мозг и периферические нервные волокна, лимфатические узлы, почки, кожу, что в совокупности определяет системность клинических проявлений целиакии [7-9].
Современные представления о патогенезе целиакии позволяют утверждать, что в отсутствии генов HLA-DQ2/DQ8 в генотипе характерный для целиакии иммунопатологический процесс не происходит, а, соответственно, развитие заболевания невозможно [1]. Многочисленные исследования, проведенные к настоящему времени, продемонстрировали, что большинство пациентов с целиакией имеют в генотипе один из вариантов гаплотипа DQ2 (90-95%), в то время как оставшиеся пациенты имеют гены, кодирующие молекулу DQ8 [4]. Работы, посвященные изучению роли других генов HLA II, ограничиваются минимальным количеством пациентов, у которых в ходе генетического исследования не удается выявить ни одного из характерных маркеров целиакии (гаплотипов DQ2 и DQ8 или отдельных аллелей гаплотипа DQ2). Существующие исследования указывают, что доля таких пациентов крайне мала и не превышает 0,3-1,5% [5, 10, 11]. В исследовании F. Megiorni et aL. авторами была проведена оценка соотношения рисков развития целиакии в зависимости от особенностей генотипа. Авторы показали, что градиент риска снижается от 1:7 при носительстве гаплотипов DQ2 и DQ8 до 1:2518 у лиц, не имеющих характерных генетических маркеров [12].
В то же время ряд исследований, проведенных в различных регионах Российской Федерации, а также в бывших союзных республиках, указывает на более низкую, по сравнению с мировыми данными, частоту выявления аллелей HLA-DQ2/DQ8 у пациентов с целиакией. Так, в работах, проведенных в Якутии, Краснодаре и Томске, типичные для
целиакии генетические маркеры были выявлены у 80,9, 81,2 и 76,9% соответственно [13-15]. По результатам исследований, проведенных в Казахстане, доля носителей HLA-DQ2/DQ8 среди больных целиакией составила лишь 60,2% [16]. Представленные результаты явились противоречащими современному представлению о невозможности развития заболевания в отсутствии в генотипе аллелей HLA-DQ2/DQ8, а также стали основанием для дискуссии в отношении возможных региональных генетических особенностей пациентов с целиакией.
Целью настоящего исследования явилось изучение структуры генотипов HLA-DQ у пациентов с целиакией, диагностированной в соответствии с критериями, определенными в Российских клинических рекомендациях и протоколах Европейского общества детских гастроэнтерологов, гепатологов и нутрициологов [1, 17-19].
МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ
В исследование было включено 275 детей с целиакией. У всех пациентов при первичном скрининге было выявлено повышение уровня специфических антител к тканевой трансглутаминазе. В подавляющем большинстве случаев (88%) диагноз целиакии был верифицирован на основании выявления атрофической энтеропатии (Marsh 3A-3C) при исследовании биоптатов слизистой двенадцатиперстной кишки. В 33 случаях целиакия была установлена без проведения морфологического исследования на основании критериев диагностики ESPGHAN 2012 г. [1]. Всем детям было проведено HLA-типирование, по результатам которого был определен набор аллелей в структуре HLA-DR-DQ-гаплотипов, а также проведено распределение пациентов на группы генетического риска в соответствии с «эффектом дозы гена» (табл. 1) [20-22].
РЕЗУЛЬТАТЫ
HLA-DQ2/DQ8-аллели были выявлены у 274 детей (99,6%), при этом в 86,9% случаев в генотипе была определена молекула DQ2, в 12,7% - молекула DQ8. Среди DQ2-позитивных пациентов 24 ребенка имели сочетание аллелей HLADQ2/DQ8 (рис. 3).
• Рисунок 3. Частота выявления генов HLA D02/D08 у обследованных пациентов
• Figure 2. Frequency of HLA D02/D08 genes detection in the surveyed patients
HLA-DQ2
86,9% HLA-DQ2
HLA-DQ8 78,2%
12,7%
Отсутствие DQ2/DQ8 HLA-DQ2/DQ8
0,4% 8,7%
• Таблица 1. Структура HLA-DR-DQ-гаплотипов, определяющих риск развития целиакии и влияние дозы гена на вероятность развития заболевания
• Table 1. Structure of HLA-DR-DQ haplotype, determining the risk of coeliac disease development and the impact of the gene dosage on the probability of disease progression
HLA-DR-DO-гаплотип (совокупность аллелей на двух хромосомах гомологичной пары) Риск
Вариант DR-DO-гаплотипа Комбинация аллелей в структуре гаплотипа Вариант молекулы DO развития целиакии
Гомозиготы HLA-DO2
DR3-D02/ DR3-DQ2 D0A1*0501-D0B1*0201/ D0Ar0501-D0Br0201 D02,5 cis/ D02,5 cis Высокий
DR3-D02/ DR7-D02 D0A1*0501-D0B1*0201/ DQA1*0201-DQB1*0202 D02,5 cis/ 502,2 Высокий
DR7-D02/ DR7-D02 D0A1*0201-D0B1*0202/ DQA1*0201-DQB1*0202 D02,2/ D02,2 Высокий
Гетерозиготы HLA-DO2
DR3-D02/ DR5-DQ7 D0A1*0501-D0B1*0201/ DQA1*0501-DQB1*0301 D02,5 cis Существенный
DR5-D07/ DR7-D02 D0A1*0501-D0B1*0301/ DQA1*0201-DQB1*0202 D02,2/D07 (D02,5 trans) Существенный
DR3-D02/ другая DQA1*0501-DQB1*0201/ другая D02,5 cis Умеренный
DR3-D02/ DR4-D08 D0A1*0501-D0B1*0201/ DQA1*0301-DQB1*0302 D02,5 cis/ D08 Умеренный
DR7-D02/ другая DQA1*0201-DQB1*0202/ другая D02,2 Низкий
DR4-D08/ другая DQA1*0301-DQB1*0302/ другая D08 Низкий
Другая/другая Другая/другая Низкий
Среди 239 002-позитивных пациентов треть (33,5%) были 002-гомозиготными. Остальные Э02-положитель-ные пациенты имели распределение аллелей, представленное в табл. 2.
У пяти детей (1,8%) была определена неполная молекула Э02, представленная аллелем □0Д1*0501, при этом у четырех пациентов 00Д1*501 был связан с аллелем 00В1*0301 с формированием молекулы DR5-D07.
Результаты нашего исследования продемонстрировали, что доля носителей аллелей высокого и существенного риска явилась практически равнозначной частоте выявления гаплотипов умеренного и низкого риска (табл. 3).
ОБСУЖДЕНИЕ
Целиакия является генетически-детерминированным заболеванием, ассоциированным с генами главного комплекса гистосовместимости человека НЬД^02/Э08 [1]. Наличие указанных генов определяет возможность презентации деамидированных пептидов глиадина глютен-
специфичным CD4+-лимфоцитам с развитием характерного для заболевания иммунопатологического процесса, определяющего формирование кишечных и внеки-шечных проявлений. Результаты крупных зарубежных исследований убедительно доказали, что более 98% больных целиакией являются носителями генов НЬД-D02/D08, что определяет высокую прогностическую ценность отрицательного результата генетического исследования: при отсутствии в генотипе характерных аллелей вероятность наличия целиакии у пациента крайне мала [1, 4, 5, 20, 21]. В то же время результаты ряда отечественных работ продемонстрировали противоречивые данные, указывающие на существенно более низкую частоту выявления Н1_Д^02/Э08-гаплотипов у детей с целиакией, что стало основанием для дискуссии
• Таблица 2. Распределение DR-DQ-аллелей у обследованных пациентов
• Table 2. Distribution of DR-DQ alleles in examined patients
HLA-DR-DO-гаплотип
Количество пациентов
Частота выявления (95%CI)
Гомозиготы HLA^ DR^^/DR?^ 17 6,2 (3,6-9,7)
58 21,1 (16,4-26,4)
DR7-DQ2/DR7-DQ2 5 1,8 (0,6-4,2)
Гетерозиготы HLA-D02 DR3-DQ2/DR5-DQ7 24 8,7 (5,7-12,7)
DR7-DQ2/DR5-DQ7 37 13,4 (9,7-18,1)
DR3-DQ2/DRx-DQx 61 22,2 (17,4-27,6)
DR7-DQ2/DRx-DQx 6 2,2 (0,8-4,7)
Гетерозиготы HLA-DQ2/DQ8 DR3-DQ2/DR4-DQ8 14 5,1 (2,8-8,4)
DR7-DQ2/DR4-DQ8 12 4,4 (2,3-7,5)
Гетерозиготы HLA-D08 DR4-DQ8/DR5-DQ7 6 2,2 (0,8-4,7)
DR4-DQ8/DRx-DQx 26 9,4 (6,3-13,5)
Гомозиготы HLA-D08 DR4-D08/DR4-D08 3 1,1 (0,2-3,2)
Неполная HLA-D02 D0A1*0501 1 0,4 (0-2)
DR5-D07 4 1,4 (0,4-3,7)
Отсутствие HLA-DQ2/DQ8 DRx-DQx/DRx-DQx 1 0,4 (0-2)
• Таблица 3. Распределение пациентов в соответствии с HLA-детерминированными группами риска • Table 3. Distribution of patients according to HLA-determined risk groups
Риск развития целиакии Количество пациентов Частота выявления (95%CI)
Высокий 80 29,1 (23,8-34,8)
Существенный 61 22,2 (17,4-27,6)
Умеренный 75 27,3 (22,1-32,9)
Низкий 59 21,4 (16,8-26,8)
о возможности развития заболевания в отсутствии характерных генетических маркеров, а также о вероятных региональных особенностях генотипов пациентов. Результаты нашего исследования продемонстрировали, что частота выявления генов HLA-DQ2/DQ8 и структура гаплотипов у детей с целиакией соответствует европейским данным. Особенностью настоящего исследования явился тщательный отбор пациентов, диагноз целиакии у которых был верифицирован на основании четко установленных критериев [1, 17-19], включавших выявление в сыворотке крови специфических аутоантител (к тканевой трансглутаминазе и эндомизию), а также гистологическую верификацию диагноза в соответствии с классификацией Marsh - Oberhuber [23]. Нельзя исключить, что более низкая частота выявления HLA-DQ2/DQ8 генов в предшествующих исследованиях могла быть обусловлена особенностями процесса диагностики (в частности, диагностика целиакии только на основании клинических данных, использование в качестве серологических маркеров неспецифичных антиглиадиновых антител или подтверждение диагноза исключительно на основании гистологического исследования при отсутствии серологических данных)1'2. Дополнительно стоит отметить, что в ходе настоящего исследования 5 детей с целиакией (1,8%) имели в генотипе нетипичное сочета-
1 Ревнова М.О. Целиакия у детей: клинические проявления, диагностика, эффективность безглютеновой диеты: автореф. дис. ... д-ра мед. наук. СПб.; 2005. 30 с.
2 Янкина Г.Н. Клинико-генетические и иммуноморфологические аспекты целиакии у детей. Стратегия реабилитации: автореф. дис. ... д-ра мед. наук. Томск; 2014. 45 с.
ние аллелей, в частности DQA1*0501-DQB1*0301, формирующих молекулу DQ7 (DR5-DQ7). Гаплотип DR5-DQ7 определяет низкий риск развития целиакия, однако должен учитываться при интерпретации результатов генетического исследования.
Отрицательные результаты HLA-типирования (отсутствие в генотипе гаплотипов HLA-DQ2/8) должны использоваться прежде всего для исключения диагноза целиа-кии в спорных случаях (например, при назначении без-глютеновой диеты ex juvantibus и/или в случае невыполнения всех этапов диагностики, определенных российскими и международными рекомендациями), а также при оценке риска целиакии у родственников 1-й степени родства с больными.
ВЫВОД
Результаты нашего исследования продемонстрировали практически равнозначную частоту выявления аллелей различного риска в исследуемой группе пациентов, что также соответствует результатам ранее проведенных европейских исследований [18]. Перспективным направлением дальнейших работ является изучение региональных особенностей структуры HLA-DR-DQ-гаплотипов у больных целиакией в Российской Федерации.
Поступила / Received 10.05.2020 Поступила после рецензирования / Revised 21.05.2020 Принята в печать / Accepted 25.05.2020
Вклад авторов
Концепция и дизайн исследования - Дмитриева Ю.А., Рославцева Е.А.
Сбор и обработка материала - Дмитриева Ю.А., Рославцева Е.А., Курьянинова В.А., Касаткина Е.Н.
Написание текста - Дмитриева Ю.А. Редактирование - Рославцева Е.А., Курьянинова В.А.
Статистическая обработка материала - Дмитриева Ю.А.
Научная курация проводимого исследования - Захарова И.Н., Боровик Т.Э., Климов Л.Я.
Курация пациентов на этапе катамнестического наблюдения после установления диагноза - Иванова А.В., Радченко Е.Р., Шулешко О.В. Contribution of authors
Concept and design of the study - Dmitriyeva Yu.A., Roslavtseva E.A.
Collection and processing of material - Dmitriyeva Yu.A., Roslavtseva E.A., Kuryaninova V.A., Kasatkina E.N.
Text writing - Dmitriyeva Yu.A.
Editing - Roslavtseva E.A., Kuryaninova V.A.
Statistical analysis of material - Dmitriyeva Yu.A.
Scientific supervision of ongoing research - Zakharova I.N., Borovik T.E., Klimov L.Ya.
Follow-up of patients at the stage of catamnestic observation after diagnosis - Ivanova A.V., Radchenko E.R., Shuleshko O.V.
- Список литературы -
1. Husby S., Koletzko S., Korponay-Szabo I.R., Mearin M.L., Phillips A., Shamir R. et aL European Society for Pediatric Gastroenterology, Hepatology, and Nutrition Guidelines for the Diagnosis of Coeliac Disease. J Pediatr Gastroenterol Nutr. 2012;54(1):136-160. doi: 10.1097/MPG.0b013e31821a23d0.
2. van Heel D.A., Hunt K., Greco L., Wijmenga C. Genetics in coeliac disease. Best Pract Res Clin Gastroenterol. 2005;19(3):323-339. doi: 10.1016/j.bpg.2005.01.001.
3. Дранник Г.Н. Клиническая иммунология и аллергология. М.: Медицинское информационное агентство; 2003. 604 с.
4. Sollid L.M. Molecular basis of celiac disease. Annu Rev Immunol. 2000;18:53-81. doi: 10.1146/annurev.immunol.18.1.53.
5. Karell K., Louka A.S., Moodie S.J., Ascher H., Clot F., Greco L. et al. HLA types in celiac disease patients not carrying the D0A1*05-D0B1*02 (DQ2) heterodimer: results from the European Genetics Cluster on Celiac Disease. Hum Immunol. 2003;64(4):469-477. doi: 10.1016/s0198-8859(03)00027-2.
6. Sollid L.M., Jabri B. Celiac disease and transglutaminase 2: a model for posttranslational modification of antigens and HLA association in the
pathogenesis of autoimmune disorders. Curr Opin Immunol. 2011;23(6):732-738. doi: 10.1016/j.coi.2011.08.006.
7. Захарова И.Н., Боровик Т.Э., Рославцева Е.А. Дмитриева Ю.А., Касаткина Е.Н., Курьянинова В.А.4, Дзебисова Ф.С. Целиакия: клинические особенности. Педиатрия. Приложение к журналу Consilium Medicum. 2014;(3):62-67. Режим доступа: https://elibrary.ru/item. asp?id=22514377.
8. Дмитриева Ю.А., Захарова И.Н. Неврологические проявления у больных целиакией. Медицинский совет. 2017;(9):93-96. doi: 10.21518/2079-701X-2017-9-93-96.
9. Дмитриева Ю.А., Захарова И.Н. Эффективность безглютеновой диеты при неврологических заболеваниях и психиатрических расстройствах: миф или реальность? Медицинский совет. 2018;(2):156-161. doi: 10.21518/2079-701X-2018-2-156-161.
10. Polvi A., Arranz E., Fernandez-Arquero M., Collin P., Maki M., Sanz A. et al. HLA-D02-negative celiac disease in Finland and Spain. Hum Immunol. 1998;59(3):169-175. doi: 10.1016/s0198-8859(98)00008-1.
11. Захарова И.Н., Боровик Т.Э., Рославцева Е.А., Касаткина Е.Н., Дмитриева Ю.А. Генетические маркеры целиакии: современные представления. Педиатр. 2014;5(2):19-24. doi: 10.17816/PED5219-24.
12. Megiornia F., Moraa B., Bonamicob M. HLA-DQ and risk gradient for celiac disease. Hum Immunol. 2009;70(1):55-59. doi: 10.1016/j.humimm.2008.10.018.
13. Куртанов Х.А., Данилова А.Л., Яковлева А.Е., Саввина А.Д., Максимова Н.Р. Генетическое исследование больных целиакией на гены HLA II класса - DRB1, DOA1, DOB1. Вестник гематологии. 2015;11(2):44-48. Режим доступа: http://www.bloodscience.ru/pdf/verstka_VG15-02_ web.pdf.
14. Кондратьева Е.И., Янкина Г.Н., Долбнева О.В. Распространенность полиморфных вариантов генов HLA DOA1 и DOB1 у больных целиакией
г. Томска и г. Краснодара. Вопросы детской диетологии. 2012;10(2):11-14. Режим доступа: http://www.phdynasty.ru/katalog/zhurnaly/voprosy-detskoy-dietologii/2012/tom-10-nomer-2/9231.
15. Тлиф А.И., Кондратьева Е.И., Черняк И.Ю., Долбнева О.В., Штода И.И., Головенко И.М. Распространенность полиморфных вариантов генов HLA DOA1 и DOB1 у больных сахарным диабетом 1 типа и целиакией в Краснодарском крае. Кубанский научный медицинский вестник. 2012;(5):65-70. Режим доступа: https://cyberleninka.ru/article/n/ rasprostranennost-polimorfnyh-variantov-genov-hla-dqa1-i-dqb1-u-bolnyh-saharnym-diabetom-1-go-tipa-i-tseliakiey-v-krasnodarskom-krae.
16. Шарипова М.Н. Клинико-эпидемиологические и генетические особенности целиакии у детей Казахстана. Педиатрия. 2009;(1):106-108. Режим доступа: https://pediatriajournal.ru/files/upload/ mags/296/2009_1_2309.pdf.
17. Боровик Т.Э., Захарова И.Н., Потапов А.С., Бельмер С.В., Хавкин А.И., Ревнова М.О. и др. Федеральные клинические рекомендации по оказанию
медицинской помощи детям с целиакией Министерства здравоохранения РФ и Союза педиатров России. М.; 2015. 22 с. Режим доступа: https:// mosgorzdrav.ru/uploads/imperavi/ru-RU/%D0%A6%D0%B5%D0%BB%D0% B8%D0%B0%D0%BA%D0%B8%D1%8F.pdf.
18. Парфенов А.И., Маев И.В., Баранов А.А., Бакулин И.Г., Сабельникова Е.А., Крумс Л.М. и др. Всероссийский консенсус по диагностике и лечению целиакии у детей и взрослых. Альманах клинической медицины. 2016;44(6):661-668. doi: 10.18786/2072-0505-2016-44-6-661-688.
19. Revised criteria for diagnosis of celiac disease. Report of working group of European Society of Paediatric Gastroenterology, Hepatology and Nutrition. Archieves of Disease in Childhood. 1990;65(8):909-911. doi: 10.1136/adc.65.8.909.
20. Vermeulen B.A.N., Hogen Esch C.E., Yuksel Z., Koning F., Verduijn W., Doxiadis I.I.N. et al. Phenotypic variance in childhood coeliac disease and the HLA-DO/DR dose effect. Scand J Gastroenterol. 2009;44(1):40-45. doi: 10.1080/00365520802116422.
21. Margaritte-Jeannin P., Babron M.C., Bourgey M., Louka A.S., Clot F., Percopo S. et al. HLA-DO relative risks for coeliac disease in European populations: a study of the European genetics cluster on Coeliac Disease. Tissue Antigens. 2004;63(6):562-567. doi: 10.1111/j.0001-2815.2004.00237.x.
22. Шаповалова Н.С., Новикова В.П., Ревнова М.О., Лапин С.В., Холопова И.В., Хавкин А.И. Роль HLA-DO2.2 генотипа для больных целиакией. Экспериментальная и клиническая гастроэнтерология. 2018;(11):19-23. doi: 10.31146/1682-8658-ecg-159-11-19-23.
23. Oberhuber G., Granditsch G., Vogelsang H. The histopathology of coeliac disease: time for a standardized report scheme for pathologists. Eur J Gastroenterol Hepatol. 1999;11(10):1185-1194. doi: 10.1097/00042737199910000-00019.
- References -
1. Husby S., Koletzko S., Korponay-Szabó I.R., Mearin M.L., Phillips A., Shamir R. et al. European Society for Pediatric Gastroenterology, Hepatology, and Nutrition Guidelines for the Diagnosis of Coeliac Disease. J Pediatr Gastroenterol Nutr. 2012:54(1)136-160. doi: 10.1097/MPG.0b013e31821a23d0.
2. van Heel D.A., Hunt K., Greco L., Wijmenga C. Genetics in coeliac disease. Best Pract Res Clin Gastroenterol. 2005;19(3):323-339. doi: 10.1016/j. bpg.2005.01.001.
3. Drannik G.N. Clinical immunology and allergology. Moscow: Meditsinskoe informatsionnoe agentstvo; 2003. 604 p. (In Russ.)
4. Sollid L.M. Molecular basis of celiac disease. Annu Rev Immunol. 2000;18:53-81. doi: 10.1146/annurev.immunol.18.1.53.
5. Karell K., Louka A.S., Moodie SJ.,Ascher H., Clot F., Greco L. et al. HLA types in celiac disease patients not carrying the D0A1*05-D0B1*02 (D02) heterodimer: results from the European Genetics Cluster on Celiac Disease. Hum Immunol. 2003;64(4):469-477. doi: 10.1016/s0198-8859(03)00027-2.
6. Sollid L.M., Jabri B. Celiac disease and transglutaminase 2: a model for posttranslational modification of antigens and HLA association in the pathogenesis of autoimmune disorders. Curr Opin Immunol. 2011;23(6):732-738. doi: 10.1016/j.coi.2011.08.006.
7. Zakharova I.N., Borovik T.E., Roslavtseva E.A. Dmitriyeva YU.A., Kasatkina E.N., Kuryaninova V.A., Dzebisova F.S. Coeliac disease: clinical features. Pediatriya. Prilozhenie k zhurnalu Consilium Medicum = Pediatrics. Appendix to Consilium Medicum journal. 2014;(3):62-67. (In Russ.) Available at: https://elibrary.ru/item.asp7id-22514377.
8. Dmitrieva Y.A., Zakharova I.N. Neurologic manifestations in coeliac disease patients. Meditsinskiy sovet = Medical Council. 2017;(9):93-96. (In Russ.) doi: 10.21518/2079-701X-2017-9-93-96.
9. Dmitrieva Y.A., Zakharova I.N. Efficacy of gluten-free diet in patients with neurological diseases and psychiatric disorders: myth or reality? Meditsinskiy sovet = Medical Council. 2018;(2):156-161. (In
Russ.) https://doi.org/10.21518/2079-701X-2018-2-156-161.
10. Polvi A., Arranz E., Fernandez-Arquero M., Collin P., Maki M., Sanz A. et al. HLA-D02-negative celiac disease in Finland and Spain. Hum Immunol. 1998;59(3):169-175. doi: 10.1016/s0198-8859(98)00008-1.
11. Zakharova I.N., Borovik T.E., Roslavtseva Y.A., Kasatkina Y.N., Dmitriyeva Y.A. Genetic markers of celiac disease: modern concern. Pediatr = Pediatrician (St Petersburg). 2014;5(2):19-24. (In Russ.) doi: 10.17816/PED5219-24.
12. Megiornia F., Moraa B., Bonamicob M. HLA-D0 and risk gradient for celiac disease. Hum Immunol. 2009;70(1):55-59. doi: 10.1016/j. humimm.2008.10.018.
13. Kurtanov H.A., Danilova A.L., Yakovleva A.E. Savvina A.D., Maximova H.P. Genetic research of HLA genes I and II class - DRB1, D0A1, D0B1
in patients with celiac disease. The bulletin of hematology = The bulletin of hematology. 2015;11(2):44-48. (In Russ.) Available at: http://www.blood-science.ru/pdf/verstka_VG15-02_web.pdf.
14. Kondrateva E.I., Yankina G.N., Dolbneva O.V. Incidence of polymorphic variants of HLA D0A1 and D0B1 genes in patients with celiac disease in the
cities Tomsk and Krasnodar. Voprosy detskoy dietologii = Pediatric Nutrition. 2012;10(2):11-14. (In Russ.) Available at: http://www.phdynasty.ru/kata-log/zhurnaly/voprosy-detskoy-dietologii/2012/tom-10-nomer-2/9231.
15. Tlif A.I., Kondratyeva E.I., Chernyak I.Yu., Dolbneva O.V., Shtoda I.I., Golovenko I.M. Prevalence of polymorphic variants of HLA DOA1 and DOB1 genes in patients with type 1 diabetes mellitus and coeliac disease in Krasnodar Krai. Kubanskiy nauchnyy meditsinskiy vestnik = Kuban Scientific Medical Bulletin. 2012;(5):65-70. (In Russ.) Available at: https:// cyberleninka.ru/article/n/rasprostranennost-polimorfnyh-variantov-genov-hla-dqa1-i-dqb1-u-bolnyh-saharnym-diabetom-1-go-tipa-i-tseliakiey-v-krasnodarskom-krae.
16. Sharipova M.N. Clinico-epidemiological and genetic features of coeliac disease in children of Kazakhstan. Pediatriya = Pediatria. 2009;(1):106-108. (In Russ.) Available at: https://pediatriajournal.ru/files/upload/ mags/296/2009_1_2309.pdf.
17. Borovik T.E., Zakharova I.N., Potapov A.S., Belmer S.V., Khavkin A.I., Revnova M.O. et al. Federal clinical guidelines for providing medical assistance to children with coeliac disease of the Russian Ministry of Health and the Union of Pediatricians of Russia. Moscow; 2015. 22 p. (In Russ.) Available at: https:// mosgorzdrav.ru/uploads/imperavi/ru-RU/%D0%A6%D0%B5%D0%BB%D0% B8%D0%B0%D0%BA%D0%B8%D1%8F.pdf.
18. Parfenov A.I., Maev I.V., Baranov A.A., Bakulin I.G., Sabelnikova E.A., Krums L.M. et al. The Russian consensus on diagnosis and treatment of coeliac disease in children and adults. Almanakh klinicheskoy meditsiny = Almanac of Clinical Medicine. 2016;44(6):661-668. (In Russ.) doi: 10.18786/20720505-2016-44-6-661-688.
19. Revised criteria for diagnosis of celiac disease. Report of working group of European Society of Paediatric Gastroenterology, Hepatology and Nutrition. Archieves of Disease in Childhood. 1990;65(8):909-911. doi: 10.1136/adc.65.8.909.
20. Vermeulen B.A.N., Hogen Esch C.E., Yuksel Z., Koning F., Verduijn W., Doxiadis I.I.N. et al. Phenotypic variance in childhood coeliac disease and the HLA-DO/DR dose effect. Scand J Gastroenterol. 2009;44(1):40-45. doi: 10.1080/00365520802116422.
21. Margaritte-Jeannin P., Babron M.C., Bourgey M., Louka A.S., Clot F., Percopo S. et al. HLA-DO relative risks for coeliac disease in European populations: a study of the European genetics cluster on Coeliac Disease. Tissue Antigens. 2004;63(6):562-567. doi: 10.1111/j.0001-2815.2004.00237.x.
22. Shapovalova N.S., Novikova V.P., Revnova M.O., Lapin S.V., Kholopova I.V., Khavkin A.I. The role of HLA-DO2.2 genotype for patients with celiacia. Eksperimental'naia i klinicheskaia gastroenterologiia = Experimental & clinical gastroenterology. 2018;(11):19-23. (In Russ.) doi: 10.31146/1682-8658-ecg-159-11-19-23.
23. Oberhuber G., Granditsch G., Vogelsang H. The histopathology of coeliac disease: time for a standardized report scheme for pathologists. Eur J Gastroenterol Hepatol. 1999;11(10):1185-1194. doi: 10.1097/00042737199910000-00019.
Информация об авторах:
Дмитриева Юлия Андреевна, к.м.н., доцент кафедры педиатрии с курсом поликлинической педиатрии имени Г.Н. Сперанского, Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение дополнительного профессионального образования «Российская медицинская академия непрерывного профессионального образования» Министерства здравоохранения Российской Федерации; 125993, Россия, Москва, ул. Баррикадная, д. 2/1, стр. 1; ORCID: 0000-0003-0668-7336; e-mail: jadmitrieva@maiL.ru
Рославцева Елена Александровна, к.м.н., врач-гастроэнтеролог, диетолог, старший научный сотрудник лаборатории питания здорового и больного ребенка, Федеральное государственное автономное учреждение «Национальный медицинский исследовательский центр здоровья детей» Министерства здравоохранения Российской Федерации; 119296, Россия, Москва, Ломоносовский проспект, д. 2, стр. 1; ORCID: 0000-0002-3993-1246; e-mail: rosLikea@gmaiL.com
Курьянинова Виктория Александровна, к.м.н., доцент кафедры пропедевтики детских болезней, Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего образования «Ставропольский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения Российской Федерации; 355017, Россия, Ставрополь, ул. Мира, д. 310; ORCID: 0000-0002-0731-7153; e-mail: vichkak@ maiL.ru
Захарова Ирина Николаевна, д.м.н., профессор, заслуженный врач РФ, заведующая кафедрой педиатрии с курсом поликлинической педиатрии имени Г.Н. Сперанского, Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение дополнительного профессионального образования «Российская медицинская академия непрерывного профессионального образования» Министерства здравоохранения Российской Федерации; 125993, Россия, Москва, ул. Баррикадная, д. 2/1, стр. 1; ORCID: 0000-0003-4200-4598; e-mail: zakharova-rmapo@yandex.ru
Боровик Татьяна Эдуардовна, д.м.н., профессор, заведующая лабораторией питания здорового и больного ребенка, Федеральное государственное автономное учреждение «Национальный медицинский исследовательский центр здоровья детей» Министерства здравоохранения Российской Федерации; 119296, Россия, Москва, Ломоносовский проспект, д. 2, стр. 1; ORCID: 0000-0002-0603-3394; e-mail: nutrborovik@maiL.ru
Касаткина Елена Николаевна, к.м.н., врач-педиатр, гастроэнтеролог, Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение дополнительного профессионального образования «Российская медицинская академия непрерывного профессионального образования» Министерства здравоохранения Российской Федерации; 125993, Россия, Москва, ул. Баррикадная, д. 2/1, стр. 1; e-mail: andren-med@maiL.ru
Климов Леонид Яковлевич, к.м.н., доцент, заведующий кафедрой факультетской педиатрии, Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего образования «Ставропольский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения Российской Федерации; 355017, Россия, Ставрополь, ул. Мира, д. 310; ORCID: 0000-0001-7248-1614; e-mail: klimov_Leo@mail.ru Иванова Алла Викторовна, соискатель кафедры факультетской педиатрии, Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего образования «Ставропольский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения Российской Федерации; 355017, Россия, Ставрополь, ул. Мира, д. 310; ORCID: 0000-0003-4119-2646; e-mail: ivanova1907@List.ru Радченко Елена Равильевна, врач-гастроэнтеролог, Государственное бюджетное учреждение здравоохранения города Москвы «Детская городская клиническая больница имени З.А. Башляевой Департамента здравоохранения города Москвы»; 125373, Россия, Москва, ул. Героев Панфиловцев, д. 28; e-mail: elen.radchenko@List.ru
Шулешко Оксана Витальевна, врач-невролог, заведующая консультативным поликлиническим отделением, Государственное бюджетное учреждение здравоохранения города Москвы «Детская городская клиническая больница имени З.А. Башляевой Департамента здравоохранения города Москвы»; 125373, Россия, Москва, ул. Героев Панфиловцев, д. 28; e-mail: shuleshko41@maiL.ru
Information about the authors:
Yulia A. Dmitrieva, Cand. of Sci. (Med.), Associate Professor of the Department of Pediatrics named after G.N. Speransky, Federal State Budgetary Educational Institution of Additional Professional Education "Russian Medical Academy of Continuing Professional Education" of the Ministry of Health of the Russian Federation; 2/1, Bldg. 1, Barrikadnaya St., Moscow, 125993, Russia; ORCID: 0000-0003-0668-7336; e-mail: jadmitrieva@maiL.ru Elena A. Roslavtseva, Cand. of Sci. (Med.), gastroenterologist, Nutritionist, Senior Researcher of the Healthy and Sick Child Nutrition Laboratory, Federal State Autonomous Institute "National Medical Child Health Study Centre" of the Ministry of Healthcare of the Russian Federation; 2, Bldg.1, Lomonosovskiy Prospect, Moscow, 119926, Russia; ORCID: 0000-0002-3993-1246; e-mail: roslikea@gmail.com Victoriya A. Kuryaninova, Cand. of Sci. (Med.), Associate Professor of the Department of Propaedeutics of Childhood Diseases, Federal State Budgetary Educational Institution of Higher Education "Stavropol State Medical University" of the Ministry of Health of the Russian Federation; 310, Mira St., Stavropol, 355017, Russia; ORCID: 0000-0002-0731-7153; e-mail: vichkak@mail.ru
Irina N. Zakharova, Dr. of Sci. (Med), Professor, Honoured Doctor of the Russian Federation, Head of the Department of Pediatrics named after G.N. Speransky, Federal State Budgetary Educational Institution of Additional Professional Education "Russian Medical Academy of Continuing Professional Education" of the Ministry of Health of the Russian Federation; 2/1, Bldg. 1, Barrikadnaya St., Moscow, 125993, Russia; ORCID: 0000-0003-4200-4598; e-mail: zakharova-rmapo@yandex.ru
Tatyana E. Borovik, Dr. of Sci. (Med.), professor, head of the Healthy and Sick Child Nutrition Laboratory, Federal State Autonomous Institute "National Medical Child Health Study Centre" of the Ministry of Healthcare of the Russian Federation; 2, Bldg. 1, Lomonosovskiy Prospect, Moscow, 119926, Russia; ORCID: 0000-0002-0603-3394; e-mail: nutrborovik@mail.ru
Elena N. Kasatkina, Cand. of Sci. (Med.), pediatrician, gastroenterologist, Federal State Budgetary Educational Institution of Additional Professional Education "Russian Medical Academy of Continuing Professional Education" of the Ministry of Health of the Russian Federation; 2/1, Bldg. 1, Barrikadnaya St., Moscow, 125993, Russia; e-mail: andren-med@mail.ru
Leonid Ya. Klimov, Cand. of Sci. (Med.), Associate Professor, Head of the Department of Faculty Pediatrics, Federal State Budgetary Educational Institution of Higher Education "Stavropol State Medical University" of the Ministry of Health of the Russian Federation; 310, Mira St., Stavropol, 355017, Russia; ORCID: 0000-0001-7248-1614; e-mail: klimov_Leo@mail.ru
Alla V. Ivanova, external PhD candidate of the Department of Faculty Pediatrics, Federal State Budgetary Educational Institution of Higher Education "Stavropol State Medical University" of the Ministry of Health of the Russian Federation; 310, Mira St., Stavropol, 355017, Russia; ORCID: 0000-0003-4119-2646; e-mail: ivanova1907@List.ru
Elena R. Radchenko, gastroenterologist, State Budgetary Institution of Healthcare of Moscow "Z.A. Bashlyaeva City Children's Clinical Hospital of the Department of Healthcare of Moscow"; 28, Geroev Panfilovtsev St., Moscow, 125373, Russia; e-mail: elen.radchenko@list.ru Oksana V. Shuleshko, neurologist, head of the Consultative Polyclinic Department, State Budgetary Institution of Healthcare of Moscow "Z.A. Bashlyaeva City Children's Clinical Hospital of the Department of Healthcare of Moscow"; 28, Geroev Panfilovtsev St., Moscow, 125373, Russia; e-mail: shuleshko41@mail.ru
