CC BY
102
ОРИГИНАЛЬНЫЕ СТАТЬИ
УДК 616.43:618.3
А.А. АБАКУМОВА, Т.Ю. КУФЕЛКИНА
Республиканская клиническая больница Министерства здравоохранения Республики Татарстан Казанский государственный медицинский университет
Структура анемического синдрома у больных сахарным диабетом I типа на фоне беременности
I Абакумова Анна Александровна
врач отделения эндокринологии
420063, г. Казань, ул. Нигматуллина, д. 11/84, кв. 240, тел. 8-927-243-57-72, e-mail: a_anutik@bk.ru
Изучена структура анемического синдрома у 93 небеременных и 38 беременных больных СД I типа. У больных СД I типа вне беременности в структуре анемического синдрома преобладают железодефицитная анемия (ЖДА) и анемия хронических заболеваний (АХЗ) — 88% всех случаев анемии. У беременных больных СД I типа преобладает ЖДА (78%). Анемический синдром у больных СД I типа имеет неоднородную структуру.
Ключевые слова: анемия, сахарный диабет I типа, беременность.
A.A. ABAKUMOVA, T.Y. KUFELKINA
Republican Clinical Hospital of Ministry of Health Care of the Republic of Tatarstan Kazan State Medical University
The structure of the anemic syndrome in patients with diabetes mellitus type I in the background of pregnancy
The structure of anemia syndrome in 93 nonpregnant and 38 pregnant patients with type 1 diabetes was studied. In patients with type 1 diabetes outside of pregnancy in the structure of anemia syndrome dominated iron deficiency anemia (IDA) and anemia of chronic disease AСD — 88% of all cases of anemia. In pregnant patients with type 1 diabetes IDA predominates (78%). Anemic syndrome in patients with type 1 diabetes has a heterogeneous structure.
Keywords: anemia, type 1 diabetes, pregnancy.
Анемия имеет большую распространенность во всех странах мира. По данным различных авторов, в общей популяции взрослого населения она составляет от 2 до 6% и зависит от пола, возраста, расы, наличия профессиональной вредности и хронических заболеваний [1, 2]. Чаще всего анемия встречается у лиц старше 60 лет, беременных и страдающих различными хроническими заболеваниями. Среди больных с хронической болезнью почек (ХБП) 4-5 ст. в общей популя-
ции распространенность анемии составляет 30-40%, а среди больных сахарным диабетом I и II типа с ХБП 3-5 ст. — от 45 до 85% [3-5].
Анемия в структуре экстрагенитальных заболеваний у беременных занимает ведущее место и представляет собой одну из наиболее актуальных проблем [23]. Установлено, что среди болезней крови у беременных на долю различных форм анемии приходится 90%, из которых 90-95% составляет железоде-
Таблица 1.
Стадии ХБП у больных СД [16]
СКФ мл/мин Имеются лабораторные признаки поражения почек Не имеется лабораторных признаков поражения почек
>90 1 Норма
89-60 2 Норма
59-30 3 3
29-15 4 4
<15 или 5 5
диализ
Таблица 2.
Структура анемии у больных СД I типа
фицитная анемия [24, 25]. К наиболее частым этиологическим факторам данного состояния многие авторы относят в первую очередь дефицит железа и фолиевой кислоты, развивающийся во время беременности. Недостаточность железа считается наиболее распространенным дефицитным состоянием у женщин детородного возраста во всем мире. Но еще чаще анемия такого рода встречается во время беременности, что является закономерным явлением, т.к. в этот период повышается потребность организма женщины в железе. Однако наличие анемии требует подтверждения или исключения же-лезодефицита, так как анемия другого генеза, возникающая во время беременности на фоне поражения почек при сахарном диабете, часто неправильно интерпретируется как требующая коррекции недостаточности железа. Поскольку патогенез анемии у беременных с сахарным диабетом весьма разнообразен, определение лишь уровня гемоглобина (что нередко практикуется для постановки диагноза анемии) недостаточно. Для этого необходимо выявлять причины, которые привели к снижению концентрации гемоглобина, анализируя анамнез заболевания, проводя общепринятые лабораторные тесты и дополнительные исследования.
Распространенность также зависит от критериев, которые используются для диагностики анемии. Если оценивать по критериям ВОЗ, частота анемии у больных сахарным диабетом (СД) I типа составляет 14% [5], а у больных СД I и II типа — от 16 до 23%, по данным различных исследований [3, 6]. У больных со сниженной функцией почек, используя критерии диагностики анемии при ХБП, частота анемии достигает 85% в зависимости от стадии [5, 7, 8]. Таким образом, считается, что причиной
анемии при СД является снижение функции почек. Однако в литературе отсутствуют данные о причинах, приводящих к возникновению анемического синдрома у больных СД I типа, если функция почек не нарушена. При этом известно, что анемия у этих больных является дополнительным фактором риска для прогрессирования сердечно-сосудистых заболеваний, сосудистых осложнений диабета и ХБП [9-11].
Материалы и методы
Для изучения структуры анемического синдрома были обследованы 38 женщин — беременные без сахарного диабета и беременные больные сахарным диабетом 1-го типа в возрасте от 19 до 36 лет (в среднем 26,21±4,33); длительность диабета от 1 года до 26 лет (в среднем 9,31±5,70). Беременные женщины были разделены по триместрам: в I триместре было обследовано 20 женщин, во II — 14 женщин, в III триместре — 4 женщины. Обследование небеременных, больных СД I типа с анемическим синдромом проводилось из числа госпитализированных в эндокринологическое отделение РКБ МЗ РТ либо пришедших на амбулаторный прием в РКП МЗ РТ (93 больных).
В качестве критериев диагноза анемии у больных СД I типа без поражения почек были взяты рекомендации ВОЗ: снижение уровня гемоглобина <120 г/л у женщин и <130 г/л у мужчин, а у больных, имеющих поражение почек, по Европейским рекомендациям по лечению анемии у больных ХБП, снижение уровня гемоглобина <115 г /л у женщин и <135 г/л у мужчин в возрасте менее 70 лет. У беременных, больных сахарным диабетом I типа, степень тяжести анемии определялась по уровню гемоглобина в крови в соответствии с критериями диагностики ВОЗ. Согласно определению ВОЗ (2001), критерием диагноза анемии во время беременности, независимо от причины, является снижение уровня гемоглобина ниже 110 г/л. Легкая степень тяжести анемии характеризуется значением 110-90 г/л, средняя — 89-70 г/л, тяжелая — 69 г/л.
Уровень гемоглобина определялся аппаратами «Гемоглобинометр фотометрический портативный для измерения общего гемоглобина в крови модифицированным методом Дервиза-Воробьева» АГФ-03/523-«Минигем» ТУ 9443-02311254896-2004, «Фотометр биохимический специализированный ФБС-01-2 (Микролаб 540)» — определение концентрации: гемоглобина в крови гемиглобинцианидным и гемихромным методами, а также на гематологическом анализаторе Cell-Dyn 1800.
Для определения характера анемии проводили расширенный общий анализ крови с определением, кроме основных показателей, содержания ретикулоцитов, гематокрита, MCHC — средней концентрации гемоглобина в эритроците, MCV — среднего объема эритроцитов, RDW — эритроцитарно-го распределения, MCH — среднего содержания гемоглобина в эритроците, общей железосвязывающей способности (ОЖСС) и биохимический анализ крови с определением концентрации креатинина, сывороточного железа, ферритина, трансферри-на, общего билирубина, витамина В12 и фолиевой кислоты в крови, СРБ. Кроме того, высчитывалась степень насыщения трансферрина железом (КНТрЖ). СКФ определялась по формуле Кокрофта — Голта.
В связи с тем, что среди всех видов анемии чаще всего встречаются анемии, связанные с нарушением обмена железа, при структурировании анемического синдрома в первую очередь изучались показатели обмена железа. Сниженный уровень ферритина в крови менее 15 нг/мл свидетельствовал о наличии дефицита железа в организме, при этом, если уровень сывороточного железа был ниже референсных значений, причиной анемии является явный дефицит железа в организме, а если уровень сывороточного железа не выходит за пределы
Вид анемии Число наблюдений (п) Частота %
ЖДА 59 54,8%
АХЗ 26 24%
ЖДА и АХЗ 4 4,3%
Д ФК 35 37,7%
Д Вит. В12 4 4,3%
Сочетание различных причин 30 32%
референсных значений, дефицит железа — скрытый. Уровень ферритина более 100 нг/мл при сниженном уровне сывороточного железа характерен для так называемой анемии хронических заболеваний (АХЗ), имеющей смешанный патогенез. В случае, когда уровень ферритина был от 15 до 100 нг/мл для дифференциальной диагностики АХЗ и железодефицитной анемии (ЖДА) оценивались другие показатели — уровень трансферрина и КНТрЖ, ОЖСС, характер анемии, уровень СРБ и наличие других заболеваний (ревматоидный артрит, СКВ, хронические воспалительные заболевания, ХБП 3-5 ст., возможные источники хронической кровопотери). Если у пациентов были признаки как ЖДА, так и АХЗ одновременно, и ни один из диагнозов исключить не удавалось, то такие пациенты были объединены в отдельную группу [14, 15].
Самым информативным методом оценки запасов железа в организме беременной является определение сывороточного ферритина [26]. Учитывая данные ВОЗ, критерием железодефицитной анемии для беременной наряду с уровнем гемоглобина менее 110 г/л служит концентрация сывороточного ферритина менее 12 мкг/л. Латентный дефицит железа при беременности характеризуется количеством гемоглобина 110 г/л и более в сочетании с уровнем сывороточного ферритина от 12 до 20 мкг/л. Прелатентный дефицит железа определяется при нормальном показателе гемоглобина и содержании сывороточного ферритина от 20 до 40 мкг/л. При уровне сывороточного ферритина более 40 мкг/л дефицит железа в организме отсутствует [27].
Рисунок 1.
Структура анемии при различных стадиях ХБП
В ЖДА НАХЗ ЯДФК ЯДВитВИ
Без клинических проявлений ДН
ХБП 1,2 ст.
Дефицит фолиевой кислоты определяли по содержанию его в крови; нормальным считался уровень фолиевой кислоты от 5,38 до 28,9 нг/мл. Критерием дефицита в организме витамина В12 считали снижение его уровня менее 100 пг/мл. Стадию ХБП определяли по уровню СКФ (таблица 1).
Гликозилированный гемоглобин определяли на анализаторе — рефлектометре Nyco Card reader II. Анализ суточной мочи на МАУ проводился на биохимическом анализаторе Ar-hitect c8000.
Статистическая обработка материала проведена стандартным пакетом STATISTICA, версия 8.0 с использованием описательной статистики, оценки распределения графическим методом и критерия Шапиро — Уилка, непараметрических методов оценки достоверности групповых различий (критерий х2), теста различий относительных частот и корреляционного анализа Спирмена. Различия считались значимыми при показателе p<0,05; p<0,001; p<0,0001.
Результаты
Анализ структуры анемического синдрома у небеременных больных сахарным диабетом 1 типа показал, что ЖДА обнару-
жена в 54,6% случаев, из них почти у трети дефицит железа был латентным. АХЗ выявлена в 24% случаев, из них почти у половины (10 из 22 чел.) причиной АХЗ была диабетическая нефропатия (ДН) со сниженной функцией почек (ХБП ст. 3, 4). У 4,3% больных при наличии дефицита железа в крови были признаки как ЖДА, так и АХЗ. У 37,7% имелся дефицит фолиевой кислоты: у 12% больных (11 из 93) дефицит фолиевой кислоты был единственной причиной анемического синдрома, а у 23% больных (22 из 93) дефицит фолиевой кислоты сочетался с АХЗ или ЖДА. У 4,3% (4 из 93) выявлен дефицит витамина В12, в одном случае сочетающийся с АХЗ и в одном с ЖДА. В 32% случаев установлено сочетание причин анемического синдрома (таблица 2).
При анализе причин анемического синдрома в группах, различающихся по степени поражения почек, оказалось, что в группе больных СД без клинических проявлений ДН в 64% случаев встречалась ЖДА, в 30% — АХЗ (р<0,01). В группе больных с ДН с сохраненной функцией почек (ХБП 1, 2 ст.) ЖДА встречается у 61%, АХЗ — у 16% ф<0,001). В группе со сниженной функцией почек АХЗ была причиной сниженного гемоглобина у 56%, ЖДА — у 36%, данное различие статистически незначимо (р>0,05). Дефицит фолиевой кислоты (33, 39 и 32% соответственно, р>0,05) и витамина В12 (7, 3 и 4% соответственно, р>0,05) встречался с одинаковой частотой во всех группах больных, независимо от функционального состояния почек. При анализе была выявлена взаимосвязь уровня гемоглобина с уровнем СКФ (прямая умеренная корреляционная г=0,26 p<0,01) и со стадией ХБП (обратная умеренная г= -0,2; р<0,05), а также с продолжительностью диабета (умеренная обратная связь г= -0,33; р<0,01).
Анемия у беременных больных сахарным диабетом 1 типа легкой степени тяжести была диагностирована у 14 из 38 (36%) обследованных беременных женщин. У 24 беременных уровень гемоглобина был в пределах референсных значений, но у 13 женщин этой группы определялся дефицит железа различной степени выраженности. Так, у 4 женщин ферритин был в пределах 12-20 мкг/л при уровне гемоглобина более 110 г/л, что говорит о наличии латентного дефицита железа в организме; у 9 женщин уровень ферритина был в пределах 20-40 мкг/л при гемоглобине более 110 г/л — прелатентный дефицит железа. У 12 из 14 беременных женщин с анемическим синдромом был выявлен уровень ферритина менее 40, что подтверждает железодефицитный генез анемии. У оставшихся двух женщин с диагностированной анемией также были косвенные признаки железодефицита (повышение общей и латентной железосвязывающей способности сыворотки и характерное изменение формы эритроцитов — анизоцитоз, пойкилоцитоз в сочетании с анизохромией). Анализ результатов также показал, что у 3 женщин анемический синдром имеет смешанный генез, помимо железодефицита определялся в первом случае дефицит фолиевой кислоты, во втором — дефицит витамина В12, в третьем — признаки анемии хронических заболеваний, низконормальный уровень эритропоэтина.
Обсуждение
При изучении структуры причин анемического синдрома у 26% небеременных больных СД I типа нами был выявлен так называемый латентный дефицит, т.е. состояние, когда еще отсутствует снижение уровня гемоглобина, но в крови при этом есть дефицит либо железа, либо фолиевой кислоты, либо витамина В12 [19]. У беременных больных СД I типа латентный дефицит железа был выявлен у 54,6% женщин. По данным литературы, латентный дефицит железа, например, встречается у 10-60% общей популяции и зависит от возраста обследуемой группы [19]. Данных о распространенности латентного
70
60
50
40
30
20
ХБП 3-5 ст
дефицита железа, фолиевой кислоты или витамина В12 при СД мы в доступной литературе не встретили. Считается, что в общей популяции наиболее распространенный вид анемии — это ЖДА, от 60% [18] до 80% [19] всех анемий. В нашем исследовании при изучении структуры анемического синдрома частота ЖДА у небеременных больных СД I типа установлена у 54% обследованных, что не отличается от частоты анемии в общей популяции. У беременных больных СД I типа анемия выявлена у 78%. По данным исследования M.C. Thomas, в котором участвовали больные СД I и II типа, у 43% больных с анемией имеется дефицит запасов железа [6]. АХЗ, по результатам нашего исследования, встречается в 31,5% случаях. По данным различных авторов, частота АХЗ в общей популяции у пожилых людей составляет 30-60% [19]. Распространенность среди больных ревматоидным артритом, например, достигает 33-70%, у больных онкологическими заболеваниями — от 30 до 90% [14, 20].
Почти у 38% небеременных больных СД I типа с анемией имелся дефицит фолиевой кислоты: у 12% (11 из 33) больных дефицит фолиевой кислоты был единственной причиной анемического синдрома, а у 23% (22 от 33) больных анемия носила сочетанный характер — дефицит фолиевой кислоты сочетался с АХЗ или с ЖДА. У обследованных беременных женщин больных СД I типа в одном случае был обнаружен дефицит фолиевой кислоты. По данным литературы, основными причинами возникновения дефицита фолиевой кислоты могут быть: алиментарная недостаточность (недостаток свежих овощей, фруктов), энтериты с нарушением всасывания, прием медикаментов, нарушающих всасывание и угнетающих синтез фолиевой кислоты (противосудорожные препараты, оральные контрацептивы, барбитураты, метатрексат и др.), хроническая алкогольная интоксикация, повышенная потребность в фолиевой кислоте (беременность, гемодиализ, неоплазмы, гемолиз) [19]. У 4,3% (4 из 93) выявлен дефицит витамина В12, в одном случае сочетающийся с АХЗ и в одном с ЖДА. У обследованных беременных женщин больных СД I типа в одном случае был обнаружен дефицит витамина В12. По данным литературы, витамин В12 дефицитная анемия встречается у 0,1% всей популяции, у пожилых частота увеличивается до 1% [19]. Опубликованы результаты исследования, где при СД и аутоиммунном тиреоидите установлен повышенный риск возникновения пер-нициозной анемии [21]. По этим данным, дефицит витамина В12 встречается у 1,6% больных СД I типа, частота пернициоз-ной анемии — 1,1% [22], что несколько ниже полученных нами данных. К дефициту витамина В12 в общей популяции может приводить гастрэктомия, резекция тонкой кишки; атрофический гастрит с отсутствием внутреннего фактора и нарушением всасывания; рак фундального отдела желудка, энтериты с нарушением всасывания, чрезмерное развитие микрофлоры кишечника, при которых имеет место конкурентное потребление витамина паразитами или микрофлорой, недостаточное поступление В12 с пищей — строгое вегетарианство [19].
При анализе причин анемического синдрома в группах, различающихся по степени поражения почек, оказалось, что в группе больных СД без признаков ДН и в группе больных с ДН с сохраненной функцией почек ЖДА встречается чаще, чем АХЗ, а в группе со сниженной функцией почек частота АХЗ сравнима с частотой ЖДА. Возможно наличие нескольких механизмов, приводящих к возникновению анемии при поражении почек. Одним из ведущих считается нарушение образования эритропоэ-тина (ЭПО). Действительно, во многих работах описывается, что уровень ЭПО у больных со сниженной функцией почек не соответствует выраженности анемии. Одной из ведущих причин дефицита ЭПО является повреждение интерстиция почек. При ДН, кроме гломерулярного повреждения, происходит форми-
рование интерстициального фиброза. Деструкция канальцев, снижение числа перитубулярных капилляров способствуют ишемическому повреждению клеток канальцевого эпителия и интерстиция. Так как 90% ЭПО вырабатывается перитубу-лярными фибробластами интерстиция почки, то возможно, что поражение интерстиция и является основным механизмом, ведущим к снижению ЭПО в крови [9]. Опубликована работа Т.А. Сарычевой (2000), где подчеркивается наличие в сыворотке больных с уремией факторов, тормозящих эритропоэз. В данной работе интактным мышам была введена сыворотка уремических больных, сыворотка здоровых лиц и физиологический раствор. Результаты показали, что у мышей, которым ввели уремическую сыворотку, снижалась пролиферативная активность клеток эритробластического ростка по сравнению с остальными мышами [14]. Дефицит фолиевой кислоты и витамина В12 встречался с одинаковой частотой во всех группах независимо от функционального состояния почек.
Выводы
У небеременных больных СД I типа в структуре анемического синдрома преобладает ЖДА и АХЗ (85,5% всех случаев анемии). У больных без клинических проявлений ДН и у больных с ДН и сохраненной функцией почек в структуре анемического синдрома преобладает ЖДА. У больных с ДН со сниженной функцией почек чаще встречается АХЗ. Почти каждый третий случай анемического синдрома носит сочетанный характер. Дефицит фолиевой кислоты не зависит от состояния функции почек.
Анемический синдром у беременных с сахарным диабетом 1-го типа имеет неоднородную структуру, ведущее место (78%) занимает дефицит железа. Другими причинами анемии, выявленными у беременных с сахарным диабетом, являются дефицит фолатов, витамина В12, анемия хронических заболеваний.
Таким образом, больные сахарным диабетом в период беременности и без беременности являются отдельной категорией больных, требующей тщательного наблюдения с целью контроля анемии, ее профилактики и лечения.
ЛИТЕРАТУРА
1. Merlo Ch. M. Prevalence and causes of anemia in a city general practice / Ch.M. Merlo, Wuillemin W.A. // Praxis (Bern 1994). 2008. 97 (13): 713-8.
2. Association of Kidney Function With Anemia The Third National Health and Nutrition Examination Survey (1988-1994) / B.C. Astor, P. Muntner, A. Levin et al. // Arch Intern Med. 2002. 162:1401-1408.
3. Мартынов С.А. Клинические и патофизиологические особенности анемии при диабетической нефропатии / С.А. Мартынов // Сахарный диабет. — 2008. — № 2. — С. 16-22.
4. Милованов Ю.С. Анемия при диабетической нефропатии / Ю.С. Милованов, С.Ю. Милованова // Лечащий врач, 2008.
5. Thomas M.C. Anemia in patients with type 1 diabetes / M.C. Thomas, J.M. Richard // J Clin Endocrinol Metab. 2004. 89 (9): 4359-63.
6. Unrecognized anemia in patients with diabetes / M.C. Thomas, R.J. Macisaac, C. Tsalamandris et al. // Diabetes care. — 2003. — № 4.
7. Microalbuminuric anemia — the relationship between hemoglobin levels and albuminuria in diabetes / O. R. Adetunji, H. Mani, A. Olujohungbe et al. // Diabetes res clin pract. 2009. 85 (2): 179-82.
8. Anaemia in diabetic patients with chronic kidney Disease-prev-alence and predictors / S. Al-Khoury, B. Afzali, A. Shah // Diabetologia. 2006. 49: 1183-1189.
Полный список литературы на сайтах www.mfvt.ru,www.pmarchive.ru
