CC BY
1
СТРОМАЛЬНО-ПАРЕНХИМАТОЗНЫЕ ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ В ПРОЦЕССАХ МОРФОГЕНЕЗА МОЛОЧНОЙ ЖЕЛЕЗЫ У ЧЕЛОВЕКА И ЖИВОТНЫХ
И.А. Лугин, канд. мед. наук, доцент М.Ю. Шашкова, студент
Медицинская Академия им. С.И. Георгиевского (Крымский федеральный университет им. Вернадского В.И.) (Россия, г. Симферополь)
DOI:10.24412/2500-1000-2024-10-3-256-260
Аннотация. В данном исследовании изучается ключевая роль стромально-паренхимальных взаимодействий в морфогенезе молочной железы на моделях человека и животных. Исследование посвящено сложной клеточной динамике между стромальными клетками, включая фиб-робласты и эндотелиальные компоненты, и эпителиальными клетками в паренхиме, изучая, как эти взаимодействия управляют развитием протоков, клеточной дифференцировкой и тканевым гомеостазом. Используя сравнительный анализ, исследование подчеркивает видовые различия в морфогенезе молочной железы, особенно между человеком и такими моделями, как мыши и свиньи. Исследование подчеркивает важность сигнальных путей, таких как Wnt/p-катенин, TGF-в и Hedgehog, в модуляции этих взаимодействий, демонстрируя их критическое участие в координации клеточной пролиферации и дифференцировки. Кроме того, исследование подчеркивает значимость этих процессов при патологических состояниях, в частности при раке молочной железы, когда дисрегуляция стромально-эпителиального взаимодействия способствует прогрессии опухоли. Полученные результаты имеют большое значение для разработки более точных животных моделей для исследования рака и открывают новые возможности для терапевтических вмешательств, направленных на стромально-паренхимальную сигнализацию. Это исследование вносит вклад в более широкое понимание развития молочной железы и ее патологических трансформаций, открывая новые перспективы как для регенеративной медицины, так и для онкологии.
Ключевые слова: стромально-паренхимальные взаимодействия, морфогенез молочной железы, эпителиальная дифференцировка, рак молочной железы, сигнальные пути.
Молочная железа - уникальный орган, который развивается на протяжении всей жизни организма, демонстрируя сложные механизмы клеточных взаимодействий. Понимание стромально-паренхимальных взаимодействий имеет фундаментальное значение для изучения морфогенеза молочной железы как у человека, так и у животных, что крайне важно для биомедицинских исследований, особенно в контексте онкологии и регенеративной медицины. Актуальность данного исследования заключается в его потенциале для выяснения механизмов, лежащих в основе нормального развития тканей и патологических изменений, включая опухолевый генез, где стромальное окружение играет важную роль в прогрессии рака [5].
Целью данного исследования является анализ стромально-паренхимальных взаимодействий, влияющих на морфогенез молочной
железы, и сравнительный анализ этих процессов у человека и животных. Кроме того, исследование направлено на выявление сходств и различий в этих взаимодействиях с точки зрения структурной и функциональной организации ткани. Молочная железа таких животных, как мыши и свиньи, представляет собой ценную модельную систему для изучения этих механизмов, позволяющую более детально понять основные процессы у человека. Сравнивая молекулярную и клеточную динамику этих взаимодействий, можно получить представление о видовых вариациях и их влиянии на здоровье человека [14].
В предыдущих исследованиях широко изучалась роль стромальных клеток в дифферен-цировке паренхимы и их участие в регуляции морфогенеза. Стромальные клетки, включая фибробласты и эндотелиальные клетки, обеспечивают важнейшие сигнальные молекулы,
которые влияют на поведение эпителия, направляя развитие протоков и долек в молочной железе [6]. Бородыня В.И. изучил пренатальное развитие молочных желез у телок, подчеркнув сложный характер этих взаимодействий в ходе раннего органогенеза [1]. Дальнейшие исследования Камаловой М.Т. и Мирмухамедовой Ш.Б. показали, что стро-мальные клетки играют решающую роль в поддержании структурной целостности молочной железы на различных этапах ее функционального развития, подчеркивая их критическую роль как в животных, так и в человеческих моделях [6].
В биологии рака стромально-паренхимальные взаимодействия признаны ключевым фактором опухолевой прогрессии и метастазирования, особенно в контексте эпителиально-мезенхимального перехода (ЭМП) [10]. Василенко И.В. и др. исследовали эти взаимодействия в раке легкого, где было обнаружено, что аналогичная стромально-эпителиальная динамика влияет на инвазию и выживание раковых клеток [2]. Эти исследования очень важны для понимания того, как поддерживается нормальная архитектура ткани в молочной железе и как ее нарушение может привести к таким патологическим состояниям, как рак молочной железы [4]. Мни-хович М.В. и коллеги дали ценное представление об этих взаимосвязях в своей работе по протоковой карциноме, где они отметили, что стромальное ремоделирование играет существенную роль в прогрессировании заболевания [12].
Данное исследование также будет опираться на работы Н.И. Пишненко и Л.П. Соловьевой, которые изучали морфологию молочной железы у лактирующих сук, проводя параллели между функциональными адаптациями органа у животных и человека [14]. Подобные сравнительные исследования позволяют расширить понимание молекулярных механизмов, регулирующих развитие молочной железы, что открывает возможности для трансляционного применения в лечении заболеваний человека [11]. В целом, стромально-паренхимальные взаимодействия, регулирующие морфогенез молочной железы, представляют собой сложный, многогранный процесс, который является неотъемлемой частью как нормального развития, так и патоло-
гических преобразований, что имеет значительные последствия для изучения здоровья человека и терапевтических разработок.
Результаты исследования. Морфогенез молочной железы - это высокорегулируемый процесс, включающий сложные взаимодействия между стромальными и паренхиматозными клетками. Это развитие начинается на эмбриональной стадии и продолжается в период полового созревания, беременности, лактации и инволюции [10]. Роль стромаль-ных клеток - фибробластов, эндотелиальных клеток и компонентов внеклеточного матрик-са (ЕСМ) - является центральной для регуляции эпителиальных клеток в паренхиме. Эти стромальные клетки не только обеспечивают структурную поддержку, но и выделяют сигнальные молекулы, которые направляют морфогенез протоков и ветвление эпителиальных клеток молочной железы [6]. Фиб-робласты в строме, например, вырабатывают такие важные факторы роста, как FGF и TGF-Р, которые имеют решающее значение для регулирования пролиферации и дифференци-ровки эпителиальных клеток, обеспечивая правильное формирование протоковых структур [12].
На животных моделях, в частности на мышах, было показано, что стромально-паренхимальные взаимодействия следуют за тесно скоординированными сигнальными путями. Исследования развития молочной железы мышей показывают, как стромальные клетки выделяют цитокины и матриксные белки, которые способствуют формированию эпителиальных протоков [13]. Например, было установлено, что сигналы Wnt регулируют взаимодействие между стромальными фиб-робластами и эпителиальными клетками на ранних стадиях роста протоков [7]. Примечательно, что экспрессия Wnt-4 в строме необходима для инициации протокового роста во время эмбриогенеза. Эти процессы дополнительно регулируются компонентами ЕСМ, такими как ламинины и коллаген, которые обеспечивают динамическую среду для миграции и организации паренхимальных клеток [8].
Модели свиней предлагают уникальное сравнение, поскольку структурные и функциональные аспекты молочных желез свиней более схожи с человеческими. Развитие мо-
лочнои железы свиньи повторяет развитие молочной железы человека с точки зрения морфологии протоков и влияния стромальных факторов во время лактации [5]. Во время лактации стромальные клетки модулируют секреторную активность железы, изменяя ECM и обеспечивая механические сигналы, которые влияют на выработку молока. Это контрастирует с мышиными моделями, где регуляция лактационных изменений происходит быстрее и включает различные молекулярные пути, что подчеркивает видовую специфику механизмов морфогенеза молочной железы [14].
Сравнительный анализ моделей человека и животных показывает, что, несмотря на общие принципы стромально-паренхимальных взаимодействий, существуют значительные видовые различия в продолжительности и регуляции этих процессов. Например, морфогенез молочной железы человека охватывает более длительный период развития - от эмбриогенеза до репродуктивного возраста, при этом железа проходит несколько циклов пролиферации и регрессии в ответ на гормональные сигналы [5]. У мышей, напротив, циклы развития происходят быстрее, что обусловлено высоким уровнем паракринной сигнализации со стороны стромальных клеток, которая ускоряет ветвление и инволюцию эпителия. Эти различия не просто временные, но и опосредованы разными молекулярными путями, которые управляют тканевым гомеоста-зом [3].
На молекулярном уровне ключевые сигнальные пути, участвующие в стромально-паренхимальных взаимодействиях, включают Wnt/p-катенин, TGF-P и Hedgehog, которые координируют перекрестные связи между стромальными фибробластами и эпителиаль-
ными клетками. Сигнализация Wnt/p-катенин, например, регулирует полярность и организацию эпителиальных клеток в млечных протоках, а TGF-P модулирует пролиферацию стромальных клеток и производство ECM [12]. Сигнализация Hedgehog, в свою очередь, участвует в регуляции популяций стволовых клеток в строме, поддерживая баланс между пролиферацией и дифференци-ровкой клеток [9]. Эти сигнальные пути активируются на разных стадиях развития молочной железы как у человека, так и у животных, а их дисрегуляция связана с патологическими состояниями, такими как рак молочной железы. Понимание этих молекулярных механизмов необходимо для выяснения роли стро-мального микроокружения в морфогенезе молочной железы и его потенциальных последствий для развития заболеваний.
Заключение.
Стромально-паренхимальные взаимодействия играют ключевую роль в регуляции морфогенеза молочной железы, влияя на ее развитие, функциональность и приспособляемость к различным физиологическим условиям, таким как беременность и лактация. Эти взаимодействия обеспечивают точную координацию между структурными компонентами стромы и эпителиальными клетками паренхимы, позволяя железе динамично реагировать на гормональные и экологические стимулы [6]. Тонкий баланс между стромальны-ми и паренхимальными сигналами имеет решающее значение для поддержания тканевого гомеостаза и предотвращения патологических изменений, включая канцерогенез. Как показано на человеческих и животных моделях, нарушения этих взаимодействий могут приводить к аберрантному морфогенезу тканей и опухолевой прогрессии [9].
Библиографический список
1. Бородыня В.И. Особенности роста и развития молочной железы телок в пренатальном периоде онтогенеза // Сельскохозяйственные науки и агропромышленный комплекс на рубеже веков. - 2014. - №5.
2. Василенко И.В. Морфологические особенности зоны паренхиматозно-стромальных контактов в раке легкого с эпителиально-мезенхимальной трансформацией / И.В. Василенко, Р.Б. Кондратюк, Б.Б. Брук // Клинич. и эксперим. морфология. - 2013. - № 4. - С. 18-21.
3. Взаимосвязь морфологической гетерогенности инфильтрирующего про-токового рака молочной железы с различными формами опухолевой прогрессии / В.М. Перельмутер [и др.] // Сибирский онкологический журнал. - 2007. - № 3. - С. 58-64.
4. Вторушин С.В. Клинико-морфологические особенности мультицентрического роста и ре-цидивирования при раке молочной железы: Автореф. дис. ... докт. мед. наук. - Томск, 2011.
5. Давыдкина Л.А. Анатомо-физиологические особенности молочной железы и масталгия // Казанский медицинский журнал. - 2011. - №1.
6. Камалова М.Т., Мирмухамедова Ш.Б. Гистологическое строение и развитие молочной железы // FORCIPE. - 2022. - №S3.
7. Константинова А.М., Белоусова И.Э., Кацеровская Д., и др. Аногенитальные маммаропо-добные железы и связанные с ними заболевания. Часть 1. Доброкачественные опухоли и опухо-леподобные процессы аногенитальных желез // Архив патологии. - 2017. - № 9(1). - С. 43-51.
8. Константинова А.М., Белоусова И.Э., Кацеровская Д., и др. Морфология аногенитальных маммаро-подобных желез. Вестник Санкт-Петебургского университета. Медицина. - 2017. -№ 12(1). - С. 83-92. - [Электронный ресурс]. - Режим доступа: https://doi.org/10.21638/11701/spbu11.2017.107.
9. Мнихович М.В. Межклеточные и клеточно-матриксные взаимодействия в опухолях: современное состояние проблемы / М.В. Мнихович // Российский медикобиологический вестник имени академика И.П. Павлова. - 2013. - № 3. - С. 161-171.
10. Мнихович М.В., Галлямова А.Р., Мидибер К.Ю. Паренхиматозно-стромальные взаимоотношения в карциномах молочной железы // Наука молодых - Eruditio Juvenium. - 2015. - №4.
11. Мнихович М.В., Ененков Н.В., Ерофеева Л.М., Безуглова Т.В., Ширипенко И.А. Морфогенез и патологические изменения дополнительной (аберрантной) молочной железы у человека // Вопросы онкологии. - 2023. - № 69(5). - С. 927-937. - [Электронный ресурс]. - Режим доступа: https://doi.org/10.37469/0507-3758-2023-69-5-927-937.
12. Мнихович М.В. Эпителиально-стромальные взаимоотношения в протоковой карциноме молочной железы // Вестник ВолГМУ. - 2015. - №4 (56).
13. Перельмутер В.М., Завьялова М.В., Вторушин С.В., Слонимская Е.М., Савенкова О.В. Взаимосвязь морфологической гетерогенности инфильтрирующего протокового рака молочной железы с различными формами опухолевой прогрессии // Сибирский онкологический журнал. -2007. - № 3. - С. 58-64.
14. Пышненко Н.И., Соловьёва Л.П. Морфология молочной железы сук в лактационный период // Вестник РУДН. Серия: Агрономия и животноводство. - 2008. - №3.
- Медицинские науки -
STROMAL-PARENCHYMAL INTERACTIONS IN THE PROCESSES OF MAMMARY GLAND MORPHOGENESIS IN HUMANS AND ANIMALS
I.A. Lugin, Candidate of Medical Sciences, Associate Professor M.Y. Shashkova, Student
S.I. Georgievsky Medical Academy (Crimean Federal University named after Vernadsky V.I.) (Russia, Simferopol)
Abstract. This study investigates the key role of stromal-parenchymal interactions in mammary gland morphogenesis in human and animal models. The study focuses on the complex cellular dynamics between stromal cells, including fibroblasts and endothelial components, and epithelial cells in the parenchyma, examining how these interactions govern ductal development, cellular differentiation, and tissue homeostasis. Using comparative analysis, the study highlights species differences in mammary gland morphogenesis, especially between humans and models such as mice and pigs. The study highlights the importance of signaling pathways such as Wnt/fi-catenin, TGF-fi and Hedgehog in modulating these interactions, demonstrating their critical involvement in coordinating cell proliferation and differentiation. Furthermore, the study highlights the importance of these processes in pathological conditions, particularly in breast cancer, where dysregulation of stromal-epithelial interactions promotes tumor progression. The findings have important implications for the development of more accurate animal models for cancer research and open new avenues for therapeutic interventions targeting stromal-parenchymal signaling. This study contributes to a broader understanding of breast development and its pathologic transformations, opening new perspectives for both regenerative medicine and oncology.
Keywords: stromal-parenchymal interactions, mammary morphogenesis, epithelial differentiation, breast cancer, signaling pathways.
