СТРОЕНИЕ РЕЗИДУАЛЬНЫХ МЕТАСТАЗОВ У БОЛЬНЫХ РАСПРОСТРАНЕННЫМИ НЕСЕМИНОМНЫМИ ГЕРМИНОГЕННЫМИ ОПУХОЛЯМИ ЯИЧКА С НЕПОЛНЫМ РАДИОЛОГИЧЕСКИМ И СЕРОЛОГИЧЕСКИМ ОТВЕТОМ НА ХИМИОТЕРАПИЮ Текст научной статьи по специальности «Клиническая медицина»

DOI: 10.17650/1726-9776-2022-18-1-112-120

CV

CS

U

е*

U

N N

N

Строение резидуальных метастазов у больных распространенными несеминомными герминогенными опухолями яичка с неполным радиологическим и серологическим ответом на химиотерапию

М.И. Волкова1' 2, Г.А. Аракелян1' 3, А.В. Климов1, И.А. Файнштейн1, Ю.С. Сергеев1, М.Ю. Федянин1, А.А. Румянцев1, А.А. Трякин1, А.С. Тюляндин1, В.Б. Матвеев1, И.С. Стилиди1

ФГБУ«Национальный медицинский исследовательский центр онкологии им. Н.Н. Блохина» Минздрава России; Россия,

115478 Москва, Каширское шоссе, 24;

2ФГБОУДПО «Российская медицинская академия непрерывного профессионального образования» Минздрава России; Россия,

125993 Москва, ул. Баррикадная, 2/1, стр. 1;

3ФГАОУ ВО Первый Московский государственный медицинский университет им. И.М. Сеченова Минздрава России

(Сеченовский Университет); Россия, 119435Москва, ул. Большая Пироговская, 2

Контакты: Мария Игоревна Волкова mivolkova@rambler.ru

Цель исследования - изучить гистологическое строение и произвести поиск предикторов выявления злокачественной несеминомы в остаточных опухолевых массах, удаленных у пациентов с распространенными несеминомными герминогенными опухолями яичка (НГОЯ), не достигших полного серологического и радиологического ответа на химиотерапию (ХТ).

Материалы и методы. В исследование включены данные 96 (13,7 %) из 703 больных НГОЯ, подвергнутых хирургическому лечению после ХТ в НМИЦ онкологии им. Н.Н. Блохина и соответствовавших следующим критериям: верифицированная распространенная НГОЯ с повышением концентраций альфа-фетопротеина и/или хорионического гонадотропина на момент начала ХТ, завершение не менее 3 курсов платиносодержащей ХТ 1-й или 2-й линии, ра-диологически определяемые опухолевые очаги после ХТ, концентрация альфа-фетопротеина через 3 нед с момента начала последнего курса ХТ >7,29 МЕ/мл и/или хорионического гонадотропина >5 мМЕ/мл, хирургическое лечение после ХТ. Гистологически первичная опухоль содержала элементы семиномы в 14 (14,6 %), тератомы - в 29 (30,2 %), хориокарциномы - в 23 (23,9 %), эмбрионального рака - в 45 (46,9 %), желточного мешка - в 18 (18,8 %) случаях. Первую линию ХТ получили все 96 (100 %), 2-ю линию ХТ - 58 (60,4 %) пациентов. Всем больным после ХТ проводилось хирургическое лечение: забрюшинная лимфаденэктомия (ЗЛАЭ) - 96 (100 %), ЗЛАЭ и удаление экстраретро-перитонеальных очагов - 8 (8,3 %).

Результаты. Гистологически удаленные забрюшинные массы были представлены некрозом и фиброзом в 25 (26,0 %), тератомой - в 29 (30,2 %), жизнеспособной злокачественной несеминомой - в 42 (43,8 %) случаях. Выявлена сильная прямая взаимосвязь между сохранением злокачественных несеминомных компонентов в забрюшинных массах и наличием хориокарциномы (r = 0,300; р = 0,004), а также отсутствием эмбрионального рака в первичной опухоли (r = -0,300; р = 0,004), врастанием забрюшинных метастазов в магистральные сосуды и/или окружающие органы (r = 0,243; р = 0,017) и проведением ХТ 2-й линии до ЗЛАЭ (r = 0,413; р <0,0001). Выявлено достоверное увеличение частоты сохранения злокачественной несеминомы в остаточных забрюшинных массах с 27,3 % при наличии 0-2 факторов риска до 73,5 % при >3 факторов риска (р <0,0001). Удаленные экстраретроперитонеальные резидуальные массы были представлены фиброзом и некрозом в 3 (37,5 %), тератомой - в 1 (12,5 %), злокачественной несеминомой -в 4 (62,5 %) из 8 случаев. Конкордантное строение забрюшинных и экстраретроперитонеальных очагов имело место у 4 (50,0 %) больных.

Заключение. Злокачественная несеминома выявляется в 43,8 % забрюшинных и 62,5 % экстраретроперитонеальных остаточных очагов, удаленных после ХТ у больных распространенными НГОЯ с неполным радиологическим и маркерным ответом. Дискордантное строение метастазов разных локализаций имеет место в 50 % наблюдений. Полученные результаты могут быть использованы с целью селекции кандидатов для хирургического удаления остаточных опухолей у этой категории пациентов.

Ключевые слова: несеминомная герминогенная опухоль яичка, положительный опухолевый маркер, гистологическое строение резидуальных опухолевых масс

Для цитирования: Волкова М.И., Аракелян Г.А., Климов А.В. и др. Строение резидуальных метастазов у больных распространенными несеминомными герминогенными опухолями яичка с неполным радиологическим и серологическим ответом на химиотерапию. Онкоурология 2022;18(1):112-20. DOI: 10.17650/1726-9776-2022-18-1-112-120.

Structure of residual metastases in patients with advanced testicular non-seminomatous germ cell tumors and incomplete serological and radiological response to chemotherapy

M.I. Volkova1,2, G.A. Arakelyan1,3, A.V. Klimov', I.A. Fainstein1, Yu.S. Sergeev1, M.Yu. Fedyanin1, A.A. Rumyantsev1, A.A. Tryakin1, A.S. Tyulyandin1, V.B. Matveev1, I.S. Stilidi1

1N.N.. Blokhin National Medical Research Center of Oncology, Ministry of Health of Russia; 24 Kashirskoe Shosse, Moscow 115478, Russia;

2Russian Medical Academy of Continuing Professional Education, Ministry of Health of Russia; Build. 1, 2/1 Barrikadnaya St., Moscow 125993, Russia;

3I.M. Sechenov First Moscow State Medical University, Ministry of Health of Russia (Sechenov University); 2 Bol'shaya Pirogovskaya St., Moscow 119435, Russia

Contacts: Mariya Igorevna Volkova mivolkova@rambler.ru

Objective: to analyze histological structure and identify predictors of detecting malignant non-seminoma in residual tumor masses obtained from patients with testicular non-seminomatous germ cell tumors (TNSGCTs) who had not achieved complete serological and radiological response to chemotherapy (CT).

Materials and methods. This study included 96 out of 703 patients with TNSGCTs (13.7 %) operated on in N.N. Blokhin National Medical Research Center of Oncology. The inclusion criteria were as follows: verified advanced TNSGCT, elevated levels of alpha-fetoprotein and/or chorionic gonadotropin at the moment of CT initiation, at least 3 completed courses of first-line or second-line platinum-based CT, residual tumor foci after CT visualized with radiological methods, alpha-fetoprotein >7.29 IU/mL or chorionic gonadotropin >5 mlU/mL 3 weeks after the initiation of the last CT course, and surgery after CT. Histological examination of the primary tumors demonstrated that they contained elements of seminoma (n = 14; 14.6 %), teratoma (n = 29; 30.2 %), choriocarcinoma in (n = 23; 23.9 %), embryonal carcinoma (n = 45; 46.9 %), and yolk sac (n = 18; 18.8 %). All study participants received first-line CT; 58 of them (60.4 %) also received second-line CT. All patients underwent surgery after CT, including retroperitoneal lymph node dissection (RPLND) (n = 96; 100 %) and excision of extra-retroperitoneal lesions (n = 8; 8.3 %).

Results. Histological examination of excised retroperitoneal masses showed that they contained areas of necrosis and fibrosis (n = 25; 26.0 %), teratoma (n = 29; 30.2 %), and viable malignant non-seminoma (n = 42; 43.8 %). There was a strong positive correlation between the existence of residual malignant non-seminomatous components in retroperitoneal masses and presence of choriocarcinoma (r = 0.300; р = 0.004), as well as the absence of embryonal carcinoma in the primary tumor (r = -0.300; р = 0.004), invasion of retroperitoneal metastases into major vessels and/or adjacent organs (r = 0.243; р = 0.017), and second-line CT prior to RPLND (r = 0.413; р <0.0001). Patients having >3 risk factors were significantly more likely to have residual malignant non-seminoma in retroperitoneal masses than patients who had 0-2 risk factors (73.5 % vs 27.3 %; р <0.0001). Excised residual extra-retroperitoneal masses contained areas of necrosis and fibrosis (n = 3; 37.5 %), teratoma (n = 1; 12.5 %), and malignant non-seminoma (n = 4; 62.5 %). Concordant structure of retroperitoneal and extra-retroperitoneal lesions was observed in 4 patients (50.0 %).

Conclusion. Malignant non-seminomas were detected in 43.8 % of retroperitoneal and 62.5 % of extra-retroperitoneal residual tumors removed after CT in patients with advanced TNSGCTs and incomplete serological and radiological response. Discordant structure of metastases at different locations was observed in 50 % of patients. Our finding can be used to select candidates for surgical excision of residual tumors among these patients.

Key words: testicular non-seminoma germ cell tumor, positive tumor marker, histological structure of residual tumor masses

For citation: Volkova M.I., Arakelyan G.A., Klimov A.V. et al. Structure of residual metastases in patients with advanced testicular non-seminomatous germ cell tumors and incomplete serological and radiological response to chemotherapy. Onkourologiya = Cancer Urology 2022;18(1):112-20. (In Russ.). DOI: 10.17650/1726-9776-2022-18-1-112-120.

cv

ев

N N

N

У больных распространенными несеминомными герминогенными опухолями яичка (НГОЯ) с нормализовавшимися опухолевыми маркерами и неполным радиологическим ответом на индукционную химиотерапию (ХТ)

частота выявления элементов злокачественной несеми-номы в остаточных опухолевых массах составляет около 10 % [1]. Среди пациентов, оперированных после ХТ 2-й линии, этот показатель возрастает до 50 % [2].

CV

ев

u е*

U

N N

N

Теоретически у больных с неполным серологическим ответом на ХТ ожидаемая частота злокачественных несемином в резидуальных метастазах должна составлять 100 %. Однако, по данным немногочисленных исследований, даже при положительных опухолевых маркерах, сохранившихся после ХТ, у 6—28 % больных остаточные опухоли некротизированы, а у 7—27 % пациентов имеют строение тератомы [3—11].

Наше ретроспективное исследование направлено на изучение гистологического строения и поиск предикторов выявления злокачественной несеминомы в остаточных забрюшинных и экстраретроперитонеаль-ных опухолевых массах, удаленных у пациентов с распространенными НГОЯ, не достигших полного серологического и радиологического ответа на ХТ.

Материалы и методы

В исследование ретроспективно отобраны данные 96 больных распространенными НГОЯ, подвергнутых хирургическому удалению остаточных опухолевых масс при сохранении положительных уровней опухолевых маркеров после ХТ.

Медиана возраста пациентов — 27 (15—57) лет. У всех больных диагностированы распространенные НГОЯ. Детальная информация об исходных характеристиках опухолевого процесса оказалась недоступна приблизительно в трети наблюдений. Большинство пациентов имели метастазы в забрюшинных лимфатических узлах (93,7 %), только у 6,3 % больных с первичными клинически локализованными герминогенными опухолями яичка диссе-минация опухолевого процесса была зарегистрирована в процессе динамического лечения после орхфуникулэк-томии. В 29,2 % случаев на момент диагноза были выявлены отдаленные метастазы, в том числе локализующиеся более чем в одном органе — у 7,3 % пациентов. Повышение уровней сывороточных опухолевых маркеров, соответствующее категориям S2—3, имело место в 58 % наблюдений. Более половины больных были классифицированы в группы промежуточного (41 %) и неблагоприятного (17 %) прогноза IGCCCG (табл. 1).

Всем 96 больным была выполнена орхфуникулэк-томия (в 5 (5,2 %) случаях — после завершения ХТ). Гистологическое строение первичной опухоли известно у 91 (95,8 %) пациента. Чистая семинома верифицирована в 5 (5,2 %), несеминома — в 74 (77,2 %), смешанные опухоли, содержащие семиномные и несеминомные компоненты, — в 10 (10,3 %), некроз, индуцированный ХТ, — в 2 (2,1 %) случаях. Среди несеминомных опухолей только тератома была выявлена у 11 (11,5 %) больных, у 63 (65,7 %) пациентов имели место злокачественные несеминомы, представленные одним (43 (44,8 %)) или комбинацией нескольких гистологических вариантов (20 (20,9 %)) (табл. 2).

Все 96 пациентов, включенных в исследование, получали ХТ 1-й линии, включавшую цисплатин. Ни у одного

из 96 больных не было зарегистрировано нормализации уровней альфа-фетопротеина (АФП) и/или хорионичес-кого гонадотропина (ХГ) после индукции. В 58 (60,4 %) случаях проводилась ХТ 2-й линии. После завершения ХТ у 87 (90,6 %) пациентов имел место неполный маркерный и радиологический ответ, в 9 (9,4 %) случаях зарегистрировано прогрессирование опухолевого процесса с сохранением положительных уровней опухолевых маркеров.

Детальная информация о динамике концентраций опухолевых маркеров была доступна у 26 (27,1 %) больных: снижение уровней АФП и ХГ было зарегистрировано у 22 (22,8 %), стабилизация — у 1 (1,1 %), рост — у 3 (3,2 %) пациентов. Средняя предоперационная концентрация АФП в группе составила 117,4 (1,2— 1122,0) МЕ/мл, ХГ - 615,6 (0-13770) мМЕ/мл, лак-татдегидрогеназы (ЛДГ) - 401,7 (178-906) ЕД/л. Изолированное повышение уровня ХГ имело место у 2 (2,1 %), АФП - у 16 (16,7 %), ХГ и АФП - у 8 (8,3 %) больных; детализированные данные недоступны в 70 (72,3 %) наблюдениях.

У всех пациентов сохранялись радиологически определяемые забрюшинные опухоли после завершения ХТ. Одна локализация остаточных опухолей имела место у 77 (80,2 %), более 1 - у 19 (19,8 %) (2 - у 14 (14,5 %), 3 - у 4 (4,2 %), 4 - у 1 (1,1 %)) больных. У всех 96 (100 %) пациентов определялись резидуальные ретроперитоне-альные, у 21 (21,9 %) - экстраретроперитонеальные опухолевые очаги (висцеральные - у 10 (10,4 %), в нерегионарных лимфатических узлах - у 10 (10,4 %), местный рецидив в области культи семенного канатика -у 1 (1,1 %)) пациента). На фоне проводимого лечения динамика размеров ретроперитонеальных метастазов была зарегистрирована у 63 (65,6 %) пациентов. Уменьшение опухолевых очагов отмечено в 46 (47,9 %) случаях, у 7 (7,3 %) пациентов имела место стабилизация, у 10 (10,4 %) - увеличение размеров забрюшинной опухоли. Медиана предоперационных размеров резидуальных очагов составила 69,8 (13-220) мм. В 28 (29,1 %) случаях забрюшинные метастазы врастали в смежные структуры (в магистральные сосуды или их ветви первого порядка - 27 (28,1 %), в смежные органы -9 (9,4 %)).

Всем больным после завершения ХТ выполнено хирургическое удаление резидуальных опухолевых очагов: из забрюшинного пространства - 96 (100 %), экстраре-троперитонеальных - 8 (8,3 %) (надключичных лимфатических узлов - 3, медиастинальных лимфатических узлов - 1, надключичных и медиастинальных лимфатических узлов - 1, узлов из легких - 2, из печени - 1).

Все медицинские данные пациентов, включенных в исследование, были формализованы с помощью специально разработанного кодификатора и внесены в базу данных, основанную на электронных таблицах Excel. Статистический анализ проводили при использовании

Таблица 1. Характеристика больных Table 1. Patient characteristics

Характеристика n %

Characteristic

Категория Т:

T stage:

рТ1 17 17,7

рТ2 19 19,8

рТ3 6 6,3

рТ4 3 3,1

Тх 51 53,1

Категория N:

N stage:

N0 6 6,3

N1 7 7,3

N2 14 14,6

N3 51 53,1

N+, без уточнений 18 18,7

N+, unspecified

Категория M:

M stage:

M0 57 59,3

M1 28 29,2

Mx 11 11,5

Повышение концентрации в сыворотке

крови до ОФЭ:

Increased serum markers prior to RIO:

только АФП 13 13,5

AFP only

только ХГ 4 4,2

CG only

АФП и ХГ 50 52,1

AFP and CG

нет 2 2,1

none

нет данных 27 28,1

no data

Категория S:

S stage:

S0 0 0

S1 11 11,5

S2 41 42,7

S3 17 17,7

Sx 27 28,1

Группа прогноза IGCCCG:

IGCCCG prognosis:

благоприятный 11 11,5

good

промежуточный 41 42,7

intermediate

неблагоприятный 17 17,7

poor

не может быть определен 27 28,1

cannot be assessed

Количество линий химиотерапии:

Number of chemotherapy lines:

1 96 100

2 58 60,4

Характеристика n %

Characteristic

Динамика концентраций опухолевых

маркеров:

Dynamics of tumor markers:

снижение 22 22,8

decrease

стабилизация 1 1,1

stabilization

рост 3 3,2

increase

оценка невозможна 70 72,9

cannot be assessed

Сохранение повышенных уровней

маркеров:

Persistently increased markers:

ХГ 2 2,1

CG

АФП 16 16,7

AFP

ХГ и АФП 8 8,3

CG and AFP

оценка невозможна 70 72,9

cannot be assessed

Динамика размеров опухолевых узлов:

Dynamics of the size of tumor nodes:

уменьшение 46 47,9

decrease

стабилизация 7 7,3

stabilization

рост 10 10,4

increase

оценка невозможна 29 34,4

cannot be assessed

Забрюшинные метастазы инвазируют

окружающие структуры:

Retroperitoneal metastases invade adjacent

structures:

да 28 29,1

yes

нет 68 70,9

no

Экстраретроперитонеальные метастазы

до операции:

Extra-retroperitoneal metastases before surgery:

да 21 21,9

yes

нет 75 78,1

no

Примечание. ОФЭ — орхфуникулэктомия; АФП — альфа-фетопротеин; ХГ — хорионический гонадотропин; IGCCCG — International Germ Cell Cancer Collaborative Group. Note. RIO — radical inguinal orchidectomy; AFP — alpha-fetoprotein; CG — chorionic gonadotropin; IGCCCG — International Germ Cell Cancer Collaborative Group.

cv

CS

u <

u

N N

N

■

Таблица 2. Гистологическое строение опухоли яичка Table 2. Histological structure of testicular tumors

cv

CS

u <

u

N N

N

Гистологическое строение опухоли яичка n %

Histological structure of testicular tumor

Только семинома 5 5,2

Seminoma only

Только несеминома: 74 77,2

Non-seminoma only:

только тератома: 11 11,5

teratoma only:

зрелая тератома 9 9,4

mature teratoma

незрелая тератома 2 2,1

immature teratoma

только хориокарцинома 18 18,8

choriocarcinoma only

только эмбриональный рак 20 20,8

embryonal carcinoma only 5 5,2

только опухоль желточного мешка

yolk sac tumor only

смешанная несеминомная опухоль: 20 20,9

mixed non-seminomatous tumors:

тератома, эмбриональный рак 8 8,4

teratoma, embryonal carcinoma

тератома, опухоль желточного 2 2,1

мешка

teratoma, yolk sac tumor

тератома, эмбриональный рак, 5 5,2

опухоль желточного мешка

teratoma, embryonal carcinoma, yolk sac

tumor

тератома, эмбриональный рак, 2 2,1

опухоль желточного мешка,

хориокарцинома

teratoma, embryonal carcinoma, yolk sac

tumor, choriocarcinoma

тератома, эмбриональный рак, 1 1,0

хориокарцинома

teratoma, embryonal carcinoma,

choriocarcinoma

эмбриональный рак, опухоль 2 2,1

желточного мешка

embryonal carcinoma, yolk sac tumor

Смешанная опухоль, семинома 10 10,3

и несеминома:

Mixed tumor (seminoma + non-seminoma): 3 3,1

семинома, тератома

seminoma, teratoma

семинома, тератома, опухоль желточ- 1 1,0

ного мешка

seminoma, teratoma, yolk sac tumor

семинома, тератома, эмбриональный 2 2,1

рак

seminoma, teratoma, embryonal carcinoma

семинома, эмбриональный рак 2 2,1

seminoma, embryonal carcinoma

семинома, эмбриональный рак, 1 1,0

опухоль желточного мешка

seminoma, embryonal carcinoma, yolk sac

tumor

семинома, эмбриональный рак, 1 1,0

хориокарцинома

seminoma, embryonal carcinoma,

choriocarcinoma

Некроз 2 2,1

Necrosis

Не известно 5 5,2

Unknown

блока программ IBM SPSS Statistics 19.0 для Windows. Взаимосвязь признаков оценивали путем расчета коэффициента корреляции Пирсона (r) и проводили оценку его значимости. Для сравнения качественных параметров использовали х2 с учетом непараметрических данных и нормального распределения Пуассона. Различия признавали значимыми приp <0,05.

Результаты

Гистологически герминогенную опухоль не удалось выявить в 25 (26,0 %) образцах тканей, удаленных во время забрюшинной лимфаденэктомии. У 71 (74,0 %) больного операционные препараты содержали элементы гер-миногенной опухоли (тератомы - 29 (30,2 %), жизнеспособной злокачественной несеминомы - 42 (43,8 %)).

Проведен анализ корреляции гистологического строения резидуальной забрюшинной опухоли с категориями T, N, M, S, группой прогноза IGCCCG, строением первичной опухоли, уровнями и динамикой концентраций опухолевых маркеров в процессе ХТ, дооперационными размерами, динамикой диаметра забрюшинных опухолей в процессе ХТ и их синтопи-ей, количеством линий дооперационной ХТ, а также наличием экстраретроперитонеальных опухолевых очагов перед операцией. Выявлена сильная прямая взаимосвязь между сохранением злокачественных не-семиномных компонентов в резидуальной забрюшинной опухоли и наличием хориокарциномы (r = 0,300; р = 0,004), а также отсутствием эмбрионального рака в первичной опухоли (r = -0,300; р = 0,004), врастанием забрюшинных метастазов в магистральные сосуды и/или окружающие органы (r = 0,243; р = 0,017) и проведением ХТ 2-й линии (r = 0,413; р <0,0001).

У 89 больных с известными значениями всех выделенных в корреляционном анализе неблагоприятных прогностических признаков выявлено достоверное увеличение частоты сохранения злокачественной несеми-номы в остаточных забрюшинных массах с 27,3 % при наличии 0-2 факторов риска до 73,5 % при >3 факторов риска (р <0,0001) (табл. 3).

Удаленные экстраретроперитонеальные резидуаль-ные массы были представлены фиброзом и некрозом в 3 (37,5 %), тератомой - в 1 (12,5 %), злокачественной несеминомой - в 4 (62,5 %) случаях. У больного, подвергнутого удалению очагов 2 локализаций, оба метастаза были некротизированы. В связи с малым количеством наблюдений анализ факторов прогноза строения экстраретроперитонеальных опухолевых масс не проводился.

Конкордантное строение забрюшинных и экстраретроперитонеальных очагов имело место у 4 (50,0 %) больных (некроз - у 1, тератома - у 1, злокачественная несеминома - у 2). В 4 случаях метастазы разных локализаций имели различающуюся морфологическую структуру: во всех наблюдениях в забрюшинных массах

Таблица 3. Строение остаточных забрюшинных масс в зависимости от количества факторов риска, выделенных в корреляционном анализе Table 3. Structure of residual retroperitoneal masses depending on the number of risk factors identified in the correlation analysis

Злокачественная несеминома в остаточной опухоли 0—2 фактора риска, n (%) 0-2 risk factors, n (%) 3-4 фактора риска, n (%) 3-4 risk factors, n (%) Всего Total

Нет No 40 (72,7) 9(26,5) 49 (55,1)

Есть Yes 15 (27,3) 25 (73,5) 40 (44,9)

Всего Total 55 (100) 34 (100) 89 (100)

Примечание. Разница частот между группами достоверна, р <0,0001. Факторы риска, включенные в анализ: есть хориокар-цинома в опухоли яичка; нет эмбрионального рака в опухоли яичка; забрюшинные метастазы врастают в магистральные сосуды и/или окружающие органы; проводилась химиотерапия 2-й линии.

Note. The frequency difference between the groups is significant, p <0.0001. Risk factors included in the analysis:presence of choriocarcinoma in the testicular tumor; absence of embryonal carcinoma in the testicular tumor; retroperitoneal metastases invade major vessels and/or adjacent organs; previous second-line chemotherapy.

cv

ев

u <

u

N N

N

была верифицирована тератома, при этом у 2 пациентов в нерегионарных лимфатических узлах выявлен некроз, а у 2 — злокачественная несеминома.

Обсуждение

Морфологически НГОЯ могут быть представлены клетками злокачественной несеминомы (опухоль желточного мешка, эмбриональный рак, хориокарцинома) и тератомой, при этом около 50 % опухолей содержит более одного типа клеток. Каждый клеточный элемент, представленный в новообразовании яичка, способен к метастазированию. Характерной локализацией метастазов НГОЯ являются забрюшинные лимфатические узлы, реже поражаются нерегионарные группы лимфатических узлов (внутригрудные, надключичные, шейные) и паренхиматозные органы (легкие, печень). Более чем в 90 % случаев метастазы имеют гистологическое строение, идентичное первичной опухоли [12].

Элементы НГОЯ способны продуцировать опухолевые маркеры, АФП, ХГ и ЛДГ. Источником АФП у больных НГОЯ являются элементы опухоли желточного мешка, ХГ — клетки хориокарциномы и гигантские клетки синцитиотрофобласта. Тератома не вырабатывает ни АФП, ни ХГ. ЛДГ, уровень которой может повышаться при различных герминогенных опухолях, обладает низкой специфичностью при раке яичка, поэтому концентрация этого маркера используется в основном для прогнозирования течения заболевания. А вот определение сывороточных уровней АФП и ХГ в течение многих лет остается необходимым компонентом диагностики НГОЯ, оценки прогноза течения заболевания, мониторинга эффективности лечения и осуществления наблюдения за излеченными пациентами [13].

Стандартным подходом к лечению распространенных НГОЯ является проведение индукционной ХТ,

основанной на цисплатине, с последующим удалением остаточных опухолевых масс у пациентов с нормализовавшимися опухолевыми маркерами. Сохранившиеся после ХТ 1-й линии опухолевые массы морфологически могут быть представлены некрозом или фиброзом, тератомой, герминогенной карциномой или негермино-генными злокачественными опухолями (злокачественная трансформация тератомы). Удаление тератомы является лечебной процедурой в связи с химиорези-стентностью данного гистологического варианта НГОЯ. Хирургическое вмешательство при злокачественной несеминоме и негерминогенной опухоли играет как лечебную, так и диагностическую роль, так как морфологическое исследование остаточных опухолевых масс позволяет сформулировать показания к послеоперационному назначению ХТ. Сохранение жизнеспособной карциномы является фактором неблагоприятного прогноза выживаемости [14].

Персистирующую эскалацию сывороточных опухолевых маркеров после ХТ принято считать противопоказанием к оперативному вмешательству, так как неполный серологический ответ на стандартную индукционную терапию свидетельствует о сохранении жизнеспособной злокачественной несеминомы, ассоциированной с низкой вероятностью излечения путем локального воздействия на радиологически определяемые остаточные опухолевые массы. Больные с неполным маркерным эффектом, как правило, получают спасительную ХТ. Однако позитивный опыт нескольких клиник позволяет предположить, что хирургическое удаление резидуальных очагов может привести к излечению некоторых пациентов с сохранением положительных опухолевых маркеров после ХТ [3—11].

Несмотря на сохранение повышенной концентрации АФП и/или ХГ, в популяции пациентов с неполным серологическим эффектом ХТ частота выявления зло-

CV

CS

U

et

U

N N

N

качественной несеминомы не достигает 100 % и, по разным данным, колеблется от 40 до 80 % [3—11]. В нашей серии наблюдений частота жизнеспособных клеток злокачественной опухоли оказалась достаточно низкой и составила 43,8 %. У 30,2 % больных остаточные массы были представлены тератомой, а в 26,0 % случаев — фиброзом и некрозом. Наиболее резонным объяснением отсутствия жизнеспособной злокачественной несеминомы при повышенных концентрациях опухолевых маркеров является недостаточно тщательное гистологическое исследование, не обнаружившее элементов рака в удаленном материале. Тем не менее альтернативной гипотезой являются высокий уровень маркеров перед началом индукционной ХТ и отсутствие нормализации АФП и/или ХГ после окончания системного лечения при адекватной скорости их снижения; лож-ноположительный результат оценки уровня ХГ, обусловленный употреблением марихуаны или за счет перекрестной реакции с ЛДГ; ложноположительный тест на АФП может иметь место при печеночной дисфункции. Оригинальное объяснение повышения маркеров у пациентов с тератомой в удаленных препаратах предложили A. Van der Gaast и соавт., S.D. Beck и соавт. [15, 16]. По мнению исследователей, «утечка» жидкости, содержащей АФП, из кистозных компонентов тератомы после ХТ может обусловливать предоперационное повышение уровня данного маркера в сыворотке крови.

К сожалению, информация о динамике сывороточных маркеров в процессе ХТ отсутствует у 72,9 % пациентов, вошедших в нашу серию наблюдений, что является отражением неприемлемой рутинной практики оценки эффекта лечения больных НГОЯ без определения концентраций АФП, ХГ и ЛДГ в лечебных учреждениях, в которых проводилась противоопухолевая терапия этим больным. Мы полагаем, что данный факт с высокой степенью вероятности повлиял на результаты анализа признаков, связанных с гистологическим строением остаточных опухолей. По нашим данным, факторами риска сохранения рака в опухолевых массах являются наличие хориокарци-номы и отсутствие эмбрионального рака в опухоли яичка, врастание забрюшинных метастазов в магистральные сосуды и соседние органы, а также проведение ХТ 2-й линии. Наши находки отчасти подтверждаются данными других авторов. В крупной (n = 114) серии

наблюдений S.D. Beck и соавт. факторами риска наличия злокачественной несеминомы оказались стабильные или растущие уровни опухолевых маркеров, ХГ >100 мМЕ/мл и проведение ХТ 2-й линии [10].

Экстраретроперитонеальные метастазы были удалены 8 нашим пациентам, включая 1 больного с 2 очагами различных локализаций. Резидуальные массы, располагавшиеся за пределами забрюшинного пространства, в большинстве препаратов были представлены несеминомой (злокачественной — в 62,5 %, тератомой — в 12,5 %); некроз и фиброз были выявлены у 3 (37,5 %) пациентов. У больного, подвергнутого удалению очагов 2 локализаций, оба метастаза были некроти-зированы. Строение забрюшинных и экстраретроперито-неальных метастазов различалось в 50 % наблюдений. Это не противоречит результатам, полученным у больных, оперированных после нормализации опухолевых маркеров, согласно которым дискордантное строение метастазов, удаленных из разных анатомических зон, имеет место в 30 % случаев [17]. Различие строения метастазов разных локализаций у пациентов с неполным маркерным ответом на ХТ свидетельствует о необходимости удаления всех определяемых резидуальных опухолевых очагов при наличии технической возможности.

Таким образом, в нашей серии наблюдений остаточные опухолевые массы в забрюшинном пространстве были некротизированы у 26 %, экстраретроперитонеальные очаги — у 37,5 % пациентов и были представлены тератомой в 30,2 и 12,5 % случаев соответственно. Резистентная злокачественная несеминома верифицирована только в 43,8 % образцов резидуальных забрюшинных масс и в 62,5 % препаратов экстраретро-перитонеальных опухолей. Риск выявления жизнеспособных клеток рака в забрюшинных метастазах возрастал у больных, перенесших ХТ 2-й линии, с наличием хориокарциномы и отсутствием эмбрионального рака в опухоли яичка, а также инвазивным характером роста забрюшинных метастазов. Вероятность сохранения злокачественной несеминомы возрастала с 27,3 % при наличии 0—2 факторов риска до 73,5 % при >3 факторов риска. На наш взгляд, полученные результаты могут быть использованы с целью селекции кандидатах для хирургического удаления остаточных опухолей среди больных распространенными НГОЯ с неполным радиологическим и маркерным ответом на ХТ.

ЛИТЕРАТУРА / REFERENCES

1. Steyerberg E.W., Keizer H.J., Fossa S.D. et al. Prediction of residual retroperitoneal mass histology after chemotherapy for metastatic nonseminomatous germ cell tumor: multivariate analysis of individual patient data from six study groups.

J Clin Oncol 1995;13(5):1177—87. DOI: 10.1200/jc0.1995.13.5.1177.

2. Eggener S.E., Carver B.S., Loeb S. et al. Pathologic findings and clinical outcome of patients undergoing retroperitoneal lymph node dissection after multiple

chemotherapy regimens for metastatic testicular germ cell tumors. Cancer 2007;109(3):528-35. DOI: 10.1002/cncr.22440. 3. Wood D.PJr, Herr H.W., Motzer R.J. et al. Surgical resection of solitary metastases

after chemotherapy in patients with nonseminomatous germ cell tumors and elevated serum tumor markers. Cancer 1992;70(9):2354-7. DOI: 10.1002/1097-0142(19921101) 70:9<2354::aid-cncr2820700924> 3.0.co;2-u.

4. Murphy B.R., Breeden E.S., Donohue J.P. et al. Surgical salvage of chemorefractory germ cell tumors. J Clin Oncol 1993;11(2):324—9. DOI: 10.1200/JC0.1993.11.2.324.

5. Eastham J.A., Wilson T.G., Russell C. et al. Surgical resection in patients withnonseminomatous germ cell tumor who fail to normalize serum tumor markers after chemotherapy. Urology 1994;43(1):74-80.

DOI: 10.1016/s0090-4295(94)80269-6.

6. Coogan C.L., Foster R.S.,

Rowland R.G. et al. Postchemotherapy retroperitoneal lymph node dissection is effective therapy in selected patients with elevated tumor markers after primary chemotherapy alone. Urology 1997;50(6):957-62. DOI: 10.1016/S0090-4295(97)00458-5.

7. Ravi R., Ong J., Oliver R.T. et al. Surgery as salvage therapy in chemotherapy-resistant nonseminomatous germ cell tumours. Br J Urol 1998;81(6):884-8. DOI: 10.1046/j.1464-410x.1998.00346.x.

8. Albers P., Ganz A., Hannig E. et al. Salvage surgery of chemorefractory germ cell tumors with elevated tumor markers. J Urol 2000;164(2):381-4.

9. Habuchi T., Kamoto T., Hara I. et al. Factors that influence the results of salvage surgery in patients with chemorefractory germ cell carcinomas with elevated tumor markers. Cancer 2003;98(8):1635-42. DOI: 10.1002/cncr.11711.

10. Beck S.D., Foster R.S., Bihrle R. et al. Outcome analysis for patients with elevated serum tumor markers at postchemotherapy retroperitoneal lymph node dissection. J Clin Oncol 2005;23(25):6149-56.

DOI: 10.1200/jc0.2005.11.684.

11. Ong T.A., Winkler M.H., Savage P.M. et al. Retroperitoneal lymph node dissection after chemotherapy in patients with elevated tumour markers: indications, histopathology and outcome. BJU

Int 2008;102(2):198-202.

DOI: 10.im/j.1464-410X.2008.07533.x.

12. Steiner H., Berg B., Stöhr B. et al. Prediction of retroperitoneal histology

in metastatic nonseminomatous testicular cancer patients after chemotherapy based on clinical and radiological parameters. Curr Urol 2010;4:142-51. DOI: 10.1159/000253441

13. Dieckmann K.P., Simonsen-Richter H., Kulejewski M. et al. Serum tumour markers in testicular germ cell tumours: frequencies of elevated levels and extents of marker elevation are significantly associated with clinical parameters

and with response to treatment. Biomed Res Int 2019;2019:5030349. DOI: 10.1155/2019/5030349.

14. Трякин А.А., Федянин М.Ю., Буланов А.А. и др. Лечение больных несеминомными герминогенными опухолями неблагоприятной прогностической группы с большой распространенностью опухолевого процесса. Злокачественные опухоли 2017;(3):23—9. [Tryakin A.A., Fedyanin M.Yu., Bulanov A.A. et al. Treatment of patients with poor risk nonseminomatous germ cell tumors at advanced stages. Zlokachestvennye opuholi = Malignant Tumours 2017;(3):23-9. (In Russ.)]. DOI: 10.18027/2224-5057-2017-3-23-29.

15. Van der Gaast A., Hoekstra J.W., Croles J.J. et al. Elevated serum tumor markers in patients with testicular cancer after induction chemotherapy due

to a reservoir of markers in cystic ifferentiated mature teratoma. J Urol 1991;145(4):829-31. DOI: 10.1016/s0022-5347(17)38465-3.

16. Beck S.D., Patel M.I., Sheinfeld J. Tumor marker levels in post-chemotherapy cystic masses: clinical implications

for patients with germ cell tumors.

J Urol 2004;171(1):168-71.

DOI: 10.1097/01.ju.0000099714.16082.78.

17. Hartmann J.T., Candelaria M., Kuczyk M.A. et al. Comparison

of histological results from the resection of residual masses at different sites after chemotherapy for metastatic non-seminomatous germ cell tumours. Eur J Cancer 1997;33(6):843-7. DOI: 10.1016/s0959-8049(96)00517-5.

cv

CS

u <

u

N N

N

Вклад авторов

М.И. Волкова: разработка дизайна исследования, сбор материала, получение данных для анализа, анализ полученных данных, написание текста рукописи;

Г.А. Аракелян: сбор материала, получение данных для анализа, написание текста рукописи;

A.В. Климов, И.А. Файнштейн, Ю.С. Сергеев, А.А. Румянцев, А.А. Трякин, А.С. Тюляндин: сбор материала; М.Ю. Федянин: сбор материала, написание текста статьи;

B.Б. Матвеев, И.С. Стилиди: сбор материала, анализ данных. Authors' contributions

M.I. Volkova: developing the research design, collection of material, obtaining data for analysis, analysis of the obtained data, article writing; G.A. Arakelyan: collection of material, obtaining data for analysis, article writing;

A.V. Klimov, I.A. Fainstein, Yu.S. Sergeev, A.A. Rumyantsev, A.A. Tryakin, A.S. Tyulyandin: collection of material;

M.Yu. Fedyanin: collection of material, article writing;

V.B. Matveev, I.S. Stilidi: collection of material, analysis of data.

ORCID авторов / ORCID of authors

М.И. Волкова / M.I. Volkova: https://orcid.org/0000-0001-7754-6624 Г.А. Аракелян / G.A. Arakelyan: https://orcid.org/0000-0003-3528-1466 А.В. Климов / A.V. Klimov: https://orcid.org/0000-0003-0727-2976 И.А. Файнштейн / I.A. Fainstein: https://orcid.org/0000-0002-1647-9234 Ю.С. Сергеев / Yu.S. Sergeev: https://orcid.org/0000-0002-9849-2458 М.Ю. Федянин / M.Yu. Fedyanin: https://orcid.org/0000-0001-5615-7806

A.А. Трякин / A.A. Tryakin: https://orcid.org/0000-0003-2245-214X

C.А. Тюляндин / S.A. Tulyandin: https://orcid.org/0000-0001-9807-2229

B.Б. Матвеев / V.B. Matveev: https://orcid.org/0000-0001-7748-9527 И.С. Стилиди / I.S. Stilidi: https://orcid.org/0000-0002-5229-8203

Конфликт интересов. Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов. : Conflict of interest. The authors declare no conflict of interest.

Финансирование. Исследование проведено без спонсорской поддержки. Financing. The study was performed without external funding.

cv a cv

ев

N N

N

Соблюдение прав пациентов и правил биоэтики

Протокол исследования одобрен комитетом по биомедицинской этике ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр онкологии им. Н.Н. Блохина» Минздрава России. Compliance with patient rights and principles of bioethics

The study protocol was approved by the biomedical ethics committee of N.N. Blokhin National Medical Research Center of Oncology, Ministry of Health of Russia.

Статья поступила: 07.09.2021. Принята к публикации: 10.03.2022. Article submitted: 07.09.2021. Accepted for publication: 10.03.2022.