CC BY
47
© ВАСИЛЬЕВ Ю.Н., МАЛЫШЕВ В.В., ОКЛАДНИКОВ В.И., ВАСИЛЬЕВА Л.С. -УДК 616.858:616.45-001.1/.3
СТРЕСС КАК ФАКТОР ЭКСПАНСИИ ПАТОЛОГИЧЕСКОЙ СИСТЕМЫ ПАРКИНСОНИЗМА
Ю.Н. Васильев, В.В. Малышев, В.И. Окладников, Л.С. Васильева.
(Иркутский государственный медицинский университет, ректор - акад. МТА и АН В111 А.А. Майбо-рода, кафедра нервных болезней, зав. - проф. В.И. Окладников, кафедра патологической физиологии, зав. - проф. Ю.И. Пивоваров)
Резюме. На основании результатов клинических исследований установлено, что у больных паркинсонизмом развивается стресс-реакция. Альтерирующие эффекты стресса приводят к активации процессов ПОЛ и развитию иммунодефицитного состояния гипосупрессорного типа. Ограничение стресса с помощью медиаторов стресс-лимитирующих систем дает возможность снизить дозу дофаминсодержащих препаратов и получить более выраженный терапевтический эффект. В развитии паркинсонизма выделены два взаимосвязанных патогенетических звена: 1 - растормаживание хвостатого ядра в силу недостаточности дофамина; 2 - альтерирующие эффекты стресс-реакции, усиливающие деструкцию и недостаточность дофаминерги-ческих нигральных нейронов. Дано патогенетическое обоснование включения в терапию паркинсонизма веществ, обладающих стресс-лимитирующим действием.
Одна из актуальных проблем терапии паркинсонизма заключается в том, что при длительном лечении дофаминзаместительными препаратами развиваются побочные эффекты в виде гиперки-незов, феномена “изнашивания”, “включения-выключения”, которые препятствуют дальнейшему лечению и сами требуют медикаментозной коррекции [13]. Поиск более эффективных путей лечения требует, прежде всего, всестороннего анализа патогенеза болезни Паркинсона, который позволил бы оценить его механизмы с новой точки зрения. По современным представлениям ключевым механизмом патогенеза паркинсонизма является нарушение функций и/или дегенерация дофаминергических нейронов черной субстанции, что приводит к дефициту дофамина, недостаточности тормозного контроля и растормаживанию хвостатого ядра. Гиперактивность нейронов хвостатого ядра является главным механизмом формирования основной симптоматики паркинсонизма: тремора, мышечной ригидности, гипокинезии (акинезии) и постуральных нарушений. На коррекцию этого механизма патогенеза паркинсонизма и направлены общепринятые методы терапии (замещение дофамина, стимуляцию рецепторов к нему и т.п.). Вместе с тем, кроме основных симптомов практически у 100% больных паркинсонизмом проявляются вегетативные нарушения и изменения в психо-эмоциональной сфере [2], что дает основание для предположения о развитии стресс-реакции. Как известно, стресс может вызывать в организме множественные системные нарушения, превращаясь в фактор патогенеза многих неинфекционных заболеваний. В связи с
этим представляется важным выяснить, является ли стресс одним из звеньев патогенеза паркинсонизма и какова его роль в развитии этого заболевания. Выяснение этих вопросов составило цель нашего исследования.
Методы и материалы
Исследование проведено на 50 больных (45-60 лет) с акинетико-ригидной формой болезни Паркинсона. Для выявления стрессорного состояния определяли в крови больных концентрацию кортизола, активность процессов перекисного окисления липидов (ПОЛ) и антиоксидантной защиты организма, а также иммунный статус. Параллельно оценивали исходный неврологический статус.
Концентрацию кортизола определяли имму-нофлюоресцентным методом с использованием тест-систем на иммунофлюоресцентном анализаторе. Активность процессов ПОЛ оценивали по содержанию в крови первичных продуктов ПОЛ гидроперекисей липидов (ГПЛ) и конечного продукта ПОЛ малонового диальдегида (МДА) [4]. Принцип определения концентрации ГПЛ основан на интенсивном поглощении диеновых структур ГПЛ в области 232-234 нм [3]. Количество МДА определяли с помощью тиобарбитуровой кислоты [10]. Состояние эндогенных систем антиоксидантной защиты организма оценивали по анти-окислительной активности сыворотки крови (АОА), которую определяли на модели железозависимого окисления желточных липопротеидов с последующей индикацией продуктов ПОЛ с помощью тиобарбитуровой кислоты; полученные результаты выражали в условных единицах, зна-
чение которых получали графически на основе спектрофотометрических измерений при длине волны 532 нм [5].
При исследовании иммунного статуса подсчитывалось абсолютное (в 1л крови) и %-ное количество В- и Т-лимфоцитов, Т-хелперов, Т-лимфо-цитов с супрессорной активностью. Субпопуляции лимфоцитов типировались на электрофоретическом микроскопе “Пармоквант-2”.
Неврологический статус оценивался по клиническим тестам и “унифицированной рейтинговой шкале оценки проявлений Паркинсонизма Fahn S., Elton R.L.(1987г.)” [14]. При этом оценивались в баллах мышечная ригидность, тремор покоя и действия, амимия лица, стриарная речь, паркин-соновская походка. Для оценки гипокинезии использовались тест Фурнье (период времени в сек., затраченный на 5 вставаний со стула) и скорость ходьбы (время прохождения 20 метров, в сек.) [5].
С целью выяснения роли стресса в патогенезе паркинсонизма больные были разделены на 2 группы. Первая группа (муж. - 8 и жен. - 8) получала только базовую терапию (БТ), включающую дофаминзаместительную терапию, холинолитики, бромокриптин, ингибиторы МАО, антидепрессанты. Больным второй группы (муж. - 16 и жен. -18) проведена комплексная терапия (КТ), в которую входило базовое лечение, дополненное введением веществ, обладающих стресс-лимитирую-щим действием: per os оксибутирата Na (10 мг в сут. 15% р-ра), глицина (3 мг в сут.), токоферола ацетата (0,3 г в сут.) и в/м - даларгина (1 мг в сут.); все препараты принимались в течение 10 дней. После лечения у всех больных оценивали вышеперечисленные показатели.
Результаты и обсуждение
При обследовании больных паркинсонизмом выявлено повышение почти в 2 раза концентрации кортизола в крови (Р<0,05), т.е. имела место гиперфункция надпочечников (рис. 1а). Уровень в крови продуктов перекисного окисления липидов (ГПЛ и МДА) в 3 раза превышал норму (Р<0,05; рис. 16), при этом антиокислительная активность крови не увеличивалась, следовательно, развивалась стойкая активация процессов ПОЛ. Абсолютное количество лимфоцитов снижалось в 1,3 раза (Р<0,05) за счет уменьшения и В-, и Т-лимфоцитов, особенно, с супрессорной активностью (рис.1в), что позволяет говорить об имму-нодефицитном состоянии гипосупрессорного типа. Многочисленные данные литературы свидетельствуют о том, что выявленные нами нарушения могут служить объективными показателями, отражающими состояние стресса. Характерными признаками стадии тревоги стресс-реакции являются повышение концентрации кортизола в крови, активация процессов ПОЛ под действием повышенных концентраций адреналина, нарушение иммунного статуса под действием кортизола и продуктов ПОЛ [11]. Исходя из этого, полученные нами результаты можно оценить, как доказательства развития у больных паркинсонизмом стрессорного состояния.
N ИС БТ КТ
а
1а. по оси Y - концентрация кортизола (нМ/л)
90
0
N ИС БТ КТ
б
16. по оси У - концентрация ГПЛ и МДА (мкМ/мл). штриховка черной сеткой - ГПЛ, белая - МДА
Рис. 1. Содержание в крови кортизола (а), продуктов ПОЛ (б) и лимфоцитов (в) у больных болезнью Паркинсона до и после лечения.
Обозначения: N - норма для людей 45-70 лет; ИС - исходное состояние больных (до лечения); БТ (базовая терапия) - после лечения ДОФА-содержа-щими препаратами; КТ (комплексная терапия) -после лечения ДОФА-содержацими и стресс-ли-митируюшими препаратами.
Этот вывод находит косвенное подтверждение в работах других авторов. У большинства больных паркинсонизмом выявлены изменения функционального состояния некоторых желез внутренней секреции (кора надпочечников, шитовидная и поджелудочная железы), которые можно рассматривать как симптомокомплекс плюриг-ландулярного поражения, имеющий в своей основе вовлечение в патологический процесс гипоталамуса [2]. Высказано мнение о том, что в генезе этих эндокринных нарушений при паркинсонизме преимущественное значение имеет не органическое поражение гипоталамуса, а изменение функционального состояния гипоталамо-гипофизарной области [2]. Имеются данные, свидетельствующие
в
1 в. по оси У - количество лимфоцитов (х10 /л), (итриховка черная - Т-лимфоциты с супрессорной активностью, косая - Т-хелперы, белая - В-лимфоциты.
о развитии при паркинсонизме нейроиммунных процессов: в крови больных обнаруживаются антитела к структурным элементам хвостатого ядра и к дофамину [6]. Более того, в эксперименте показано, что подобные нарушения могут иметь важное значение в патогенезе паркинсонизма, т.к. антитела к структурам хвостатого ядра, введенные в боковой желудочек мозга кошки, вызывают устойчивые пароксизмы гиперактивности в кау-датных структурах, регистрируемые на электро-каудатограмме и свидетельствующие об образовании мощного генератора патологически усиленного возбуждения (ГПУВ), который превращают структуры хвостатого ядра в патологическую детерминанту. Индукция синтеза этих антител может приобретать роль патогенетического фактора в условиях недостаточности дофаминер-гической нигростриарной системы и при нарушении гематоэнцефалического барьера [6].
Таким образом, приведенные данные литературы и результаты собственных исследований дают основание считать, что при паркинсонизме развивается стрессорное состояние, которое может являться фактором экспансии патологической системы паркинсонизма, поддерживающим ГПУВ за счет вторичной стресс-индуцированной альтерации нигральных нейронов. Механизмы такой альтерации могут быть обусловлены основными эффектами стресса (рис.2). Стресс-индуцирован-ная гиперфункция надпочечников создает высокий уровень глюкокортикоидных гормонов в организме, что приводит к общему катаболическому
гнпокингшн ГИГЩНОСТЪ ТГЕЛЮГ
Рис.2. Гипотетическая схема механизмов патогенеза паркинсонизма. (Сплошные стрелки - индуцирующие влияния, пунктирные - ингибирующие.)
эффекту [11] и, как следствие, нарастанию деструктивных изменений в нейронах. Повышение уровня адреналина в организме приводит к стимуляции ПОЛ [1] и развитию окислительного стресса, который играет важную роль в развитии дегенерации нигростриарных нейронов [12] и снижении выработки дофамина. Лимфоцитолити-ческое действие глюкокортикоидов [11] приводит к развитию гипосупрессорного иммунодефицита, на фоне которого могут развиться нейро-аутоиммунные реакции. Следствием этого может быть как усиление деструкции нигральных нейронов, так и нарушение рецепторных свойств нейронов хвостатого ядра. Все эти эффекты будут усиливать патологические изменения в структурах, составляющих ГПУВ и патологическую детерминанту, замыкая “порочный круг” патогенеза паркинсонизма. На основании этого заключения мы пришли к выводу, что, наряду с традиционным лечением, направленным на восполнение недостаточности дофамина, в терапию паркинсонизма необходимо включать вещества, лимитирующие стресс. Можно ожидать, что такой комплексный подход поможет разорвать “порочный круг”, остановить деструкцию нигральных нейронов и ослабить ГПУВ.
Это предположение подтверждается нашими клиническими исследованиями, в которых для лечения паркинсонизма наряду с общепринятой базовой терапией применялись стресс-лимитирую-щие вещества, основной эффект которых проявляется в уменьшении стрессорной активации надпочечников, снижении уровня глюкокортикоидов и адреналина и уменьшении их альтерирующих эффектов [9]. Кроме того, каждое из этих веществ обладает собственными специфическими эффектами: оксибутират Ка и глицин - центральные тормозные медиаторы и антигипоксанты, далар-гин - синтетический опиоидный пептид с иммуномодулирующими свойствами, токоферол - антиоксидант. По сравнению с больными, получавшими только базовую терапию (БТ), у больных, получавших комплексную терапию (КТ), значительно эффективней устранялись альтерирующие эффекты стресса. Уровень кортизола в крови после БТ оставался высоким, после КТ достоверно снижался (Р<0,05; рис. 1а). Продукты ПОЛ при БТ продолжали накапливаться в крови, при КТ их избыточного накопления не происходло (рис. 16). Гипосупрессия при БТ снижалась, но иммунодефицит сохранялся, при КТ гипосупрессия и иммунодефицит полностью устранялись (рис.1в).
В неврологическом статусе (табл.1) на фоне БТ отмечалась лишь тенденция к уменьшению проявления тремора покоя и действия, оцениваемая по рейтинговой шкале. На фоне КТ достоверно уменьшилась ригидность мышц. По остальным показателям при КТ наметилась тенденция к улучшению, которая была наиболее выражена для теста Фурнье и времени прохождения 20 м, а также тремора покоя и действия, мимики и походки и наименее была выражена для речи. С целью объ-
Таблица 1
Показатели неврологического статуса у здоровых и больных паркинсонизмом
Показатель (в баллах или секундах). Норма N Исходное состояние(до лечения) - ИС После базовой терапии - БТ После комплексной терапии - КТ Эффективность лечения
ПЭЛ(БТ) ПЭЛ(КТ)
Речь 0 1,3±0,36 1,33±0,2 0,86±0,34 1±0 1,13±0,13
Мимика 0 2,0±0,22 1,7±0,33 1,57±0,2 1±0 1,4±0,2**
Тремор покоя 0 1,7±0,36 1,5±0,56 1,14±0,1 1,13±0,1 1,5±0,29
Тремор действия 0 1,43±0,2 1,33±0,2 1,0±0,2 1,17±0,2 1,17±0,15
Ригидность 0 2.3±0,29 2,0±0,5 1,3±0,36* 1 ±0 1,5+0,16**
Походка 0 1,3±0,29 1,5±0,34 0,86±0,14 1,08±0,1 1,5±0,22
Тест Фурнье (сек) 9,2±0,3 16,8± 1,2 15,9±1,1 14,05±1.2 1,03±0,02 1,25±0,06**
Ходьоа 20 м (сек) 13,7±0,5 27,4±3,5 26,8±5,0 19,95±1,8 1,0±0,03 1,29±0,06**
п 10 50 16 34 16 34
Примечание^ больных все показатели достоверно отличаются от нормы (Р<0,05);
* - статистически достоверные отличия (Р<0,05) между исходным значением показателя (ИС) и его значением после лечения (группы БТ и КТ);
** -достоверные отличия между показателями в группах БТ и КТ.
ективизации оценки результатов терапии для каждого больного вычислялся “показатель эффективности лечения” (ПЭЛ - отношение регистрируемых показателей до и после лечения). Сравнительный анализ этих данных (табл.1) показал значительные преимущества КТ, которая позволяет получить более существенное улучшение показателей, характеризующих гипокинезию и мышечную ригидность (мимика, ригидность, тест Фурнье, прохождение 20 м), составляющих основную симптоматику изучаемой нами акинетико-ригид-ной формы паркинсонизма.
Более высокая эффективность предлагаемой нами комплексной терапии болезни Паркинсона объясняется тем, что она направлена на восполне-
ние недостаточности дофамина, с одной стороны, и торможение деструкции нигральных нейронов, с другой стороны, т.е. на оба механизма, формирующих и поддерживающих патологическую систему паркинсонизма. В конечном итоге это приводит к дестабилизации и дезинтеграции патологической системы. Вместо нее формируется новая функциональная система, работающая в более оптимальном режиме (рис.З). Главное преимущество предлагаемого подхода в том, что применение стресс-лимитирующих веществ позволяет почти вдвое снизить дозу ДОФА-содержащих препаратов,. а, следовательно, и частоту вызываемых ими побочных эффектов.
Рис.З. Схема формирования и экспансии патологической системы паркинсонизма и подходов к ее коррекции (сплошные стрелки - индуцирующие влияния, пунктирные - ингибирующие)
STRESS AS A FACTOR OF PARKINSONISM PATOLOGICAL SYSTEM EXPANTION
Y.N. Vasilyev, V.V. Malischev, V.I. Okladnikov, L.S. Vasilyeva (Irkutsk State Medical University)
The clinical examination show that stress-reaction develops in the patients with Parkinson syndrome. The altering effects of stress results to activation of lipid peroxidation and development of the immunodeficite status such as hyposuppression. The stress limiting by means of stress-limiting systems mediators injection allows to lower a dose of DOPA-inclusive drugs and have a more high performance. It is possible to single out the two interdependent links of parkinsonism pathogenesis: 1 - nucleus caudatus braking-off because of the unsufficiency of dophaminergic nigro-neurons. 2 - alterating effects of stress-reaction strengthening a destruction and unsufficiency of nigro-neurons. The pathogenetic substantiation of actuation of stress - limiting substances has been given in a parkinsonism therapy.
Литература
1. Барабой В.А., Брахман И.И., Голотин В.Г., Кудряшов Ю.В. Перекисное окисление и стресс. - СПб.:
Наука. - 1992.- 149с.
2. Вейн А.М., Голубев В.Л., Берзиньш Ю.Э. Паркинсонизм. Клиника, этиология, патогенез, лечение. -Рига: Зинатне, - 1981. - 328с.
3. Гаврилов В.Б., Мишкорудная М.И. Спектрофотометрическое определение содержания гидроперекисей липидов в плазме крови // Лаб. дело. - 1983,-№3. - С.33-36.
4. Каган В.Е., Орлов О.Н., Прилипко Л.Л. Проблемы анализа эндогенных продуктов перекисного окисления липидов // Итоги науки и техники. Серия:
Биофиз. - 1986. - Т. 18. - С. 136.
5. Клебанов Г.И., Бабенкова И.В. и др. Оценка анти-окислительной активности плазмы крови с применением желточных липопротеидов // Лаб. дело. -1988. - №5. - С.59-62.
6. Крыжановский Г.Н., Магаева С.В. Нейроиммун-ные процессы в механизмах недемиелонизирую-щей патологии ЦНС // Итоги науки и техники. -Серия: Иммунология. - Т.25. - Москва, 1990. -С.121-169.
О БАЯРТ Б., ГООШ Б., БАТБААТАР Г. -УДК 616.71-018.46-002
РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ НЬА АНТИГЕНОВ У БОЛЬНЫХ ОСТЕОМИЕЛИТОМ
Б. Баярт, Б. Гоош, Г. Батбаатар.
(Монгольский государственный медицинский университет, кафедра биологии, генетики и иммунологии)
Резюме. Представлены результаты исследования HLA-антигенов у больных с остеомиелитом.
Были отобраны 20 монгольских (возраст 2-16 лет) и 11 корейских пациентов (возраст 16-24 года). Типирование HLA-антигенов I (А,В,С) и II (DR.DQ) классов выполнялось с использованием стандартного микролимфоцитотоксического теста. У монгольских больных остеомиелитом выявлено увеличение частоты HLA-A25 (RR-28, EF-0,19, Рс-0,01) и уменьшение частоты HLA-Cw7 (OR-137, PF-0,01 ,Рс<0,05). У корейских больных - увеличение HLA-A23 (OR-137, EF-0,84, Рс<0,01), А25 (OR-178, EF-0,56, Рс<0,01), Cw5 (RR-35,5, EF-0,52, Рс<0,01), Cw8 (OR-137, EF-0,84, Pc<0,01) и DR11 (RR-5,91, EF-0,22,Pc<0,01) и уменьшение DQ1 (RR-0,28, PF-0,79, Pc<0,05). Таким образом, обнаружена сильная положительная корреляция с заболеваемостью остеомиелитом по HLA-A23, А25, Cw5, Cw8 и DR11 антигенам и сильная отрицательная корреляция по HLA-DQ1 и Cw8.
Ключевые слова: HLA (Human leucocyte antigen) антигены I и II классов, остеомиелит, сильная положительная и отрицательная корреляция
Современное представление о биологической Lem L. (1996), которые отводят специфическую роли HLA антигенов обобщено Brodsky F.M., иммунорегуляторную функцию для клеточного
7. Лапшин Н.Д., Чабан А.С. Некоторые показатели функционального состояния желез внутренней секреции у больных с синдромом паркинсонизма. - В кн.: Вопросы гигиены труда и проф. заболеваний. Караганда. 1974. - С. 145-147.
8. Малышев В.В. Динамика развития и пути предупреждения стрессорных повреждений сердца: Ав-тореф. дисс. ... докт. мед. наук. - М., 1988. - С.46.
9. Меерсон Ф.З., Малышев И.Ю. Феномен адаптационной стабилизации структур и защита сердца. -М.: Наука, 1993. - 158с.
10. Современные методы в биохимии / Под ред. В.Н. Ореховича - М.: Медицина, 1977. - С.66-68.
П.Тигранян Р.А. Гормонально-метаболический статус организма при экстремальных воздействиях. -М.: Наука, 1990. - 286с.
12. Шток В.Н., Федорова Н. В. Лечение болезни Паркинсона // Тез. науч.-практ. конф. “Болезнь Паркинсона”. - Москва, 1999. - С.7-8.
13. Allain Н., Bentue-Ferrer D. Maladie de Parkinson: interrogations et solutions. - Presse Med., 1997. -Vol.26. - P.909-915.
14. Fahn S., Elton R.L. // Macmillar Healthcare information, Florham Park, - N.-Y., 1987. - Vo!.2. - P. 153-163.
