CC BY
96
ВАКиИНОПРОФИААКТИКА
Стратегия лечения и профилактики пневмококкового менингита у детей
Э. Д. Макинтош1, О. В. Шамшева2, А. Ю. Ртишев2
Wyeth Europa Ltd, Europe/Middle East/Africa1
ГОУ ВПО Российский ГОСУДАРСТВЕННЫЙ МЕДИЦИНСКИЙ УНИВЕРСИТЕТ РОСЗДРАВА2
Пневмококковый менингит представляет собой тяжелую, угрожающую жизни инфекцию нервной системы, которая поражает как взрослых, так и детей. Частота возникновения пневмококкового менингита у грудных и детей в возрасте до 2 лет в Европе составляет приблизительно 10 на 100 000 детей в год. Использование таких высокочувствительных тестов, как ПЦР может повысить вероятность выявления инфекции на 20% и более. Стандартная эмпирическая терапия в данной возрастной группе длится не менее 1 месяца и включает цефалоспорин третьего поколения плюс ванкомицин. Данных, позволяющих дать четкую рекомендацию по использованию кортикостероидов при пневмококковом менингите, не достаточно. Введение вакцины, содержащей пневмококковые конъюгаты, является наиболее мощным средством профилактики пневмококкового менингита во всех регионах мира.
Ключевые слова: пневмококковый менингит УДК 616.24-097
The Strategy of Treatment and Prevention of Pneumococcal Meningitis in Children
E. D. Makintosh1, O. V. Shamsheva2, A. U. Rtishev2
Wyeth Europa Ltd, Europe/Middle East/Afrioa1
Russian State Medical University of Ministry of Health Service1 gou vpo (State Educational Institution of High Medical Education)
Pneumococcal meningitis is a serious, life threatening infection of nervous system, which afflicts either adults or children. The frequency of pneumococcal meningitis nascency among neonatals and children at the age not more than 2 years in Europe is about 10 times to 100 000 children a year. The usage of such high-strung tests as Polymerase Chain Reaction (PCR) may increase the possibility of infection definition by 20 % and more. Standard empiric therapy in this age group lasts not less than a month and includes the third generation Cephalosporin plus Vancomycin. There is a deficiency of data, which could have allowed to give exact recommendation about the use or non-use of corticosteroids in the case of pneumococcal meningitis. Injection of vaccine, which contains pneumococcal conjugates, is the most powerful method to prevent pneumococcal meningitis around the world. Key words: pneumococcal meningitis
Пневмококковый менингит представляет собой тяжелую, угрожающую жизни инфекцию, отдаленными последствиями которой являются поражение головного мозга и глухота. Успех лечения напрямую связан с ранней диагностикой заболевания и назначением этиотропной терапии. При подтверждении пневмококковой этиологии бактериального менингита одинаково эффективно лечение це-фалоспоринами третьего поколения и ампициллином в комбинации с хлорамфениколом в течение 10—14 дней. При невозможности проведения люмбальной пункции в обе схемы необходимо добавить ванкомицин для перекрытия штаммов Streptococcus pneumoniae, резистентных к пенициллину или цефалоспорину [1]. В качестве альтернативы возможно применение рифампицина [2].
В качестве профилактики пневмококковой инфекции, в том числе ее инвазивных форм, на Западе, а также в странах Европы используется 7-валентная пневмококковая конъюгированная вакцина PCV7 (Prevnar, производитель — компания Вайет, (Wyeth)), в состав которой входят кап-сульные антигены S. pneumoniae серотипов 4, 6В, 9V, 14, 1 8С, 19F, 23К, каждый из которых конъюгирован в стерильном растворе сахаридов с белком CRM]97 возбудителя дифтерии. В результате включения вакцины в календарь
Шамшева Ольга Васильевна — д. м. н., проф., зав. кафедрой инфекционных болезней у детей Московского факультета РГМУ, 117049, Москва, 4 Добрынинский пер., 1, МДГКБ, (495) 236-01-55
Dr E. David G. Mcintosh, MBBS MPH PhD, Medical Director Wyeth, Wyeth Europa Ltd, Europe/Middle East/Africa, Maidenhead SL6 4UB, UK, tel: +44-1628-692-475
прививок США в 2001 году и проведения массовой вакцинальной кампании в течение всех последующих лет статистически значимо снизилась частота развития инвазивных форм пневмококковых заболеваний (ИПЗ) [3].
Заболевание могут вызывать и редкие серотипы пневмококков, а также одновременно два сероварианта [4]. Поступают сообщения о редких иди необычных клинических проявлениях пневмококковой инфекции, например, случай инфаркта спинного мозга с тетраплегией [5] или развитие судорожного эпилептического статуса с лихорадкой [6]. Сообщается и о редких локализациях инфекции — в еауит эер^ ре11иаС| и еауит уегдае [7]. Есть указание на связь преждевременного летального исхода при пневмококковом менингите с редкими генетическими мутациями (недостаточность интерлейкина-1, киназы-4) [8]. Таким образом, ранняя диагностика и лечение пневмококкового менингита максимально повышают шансы благоприятного исхода без развития в дальнейшем осложнений.
Эпидемиология пневмококкового менингита у детей Европы. Исследования, проведенные в странах Европы, показали, что частота возникновения пневмококкового менингита у детей в возрасте до 2 лет составляет в среднем 10 на 100 000 в год, что аналогично показателю заболеваемости в США до введения в педиатрическую практику массовой пневмококковой иммунизации [9]. Анализ данных показал, что, например, в Западной Австралии заболеваемость составила 13,45 на 100 000 детей в возрасте до 2 лет, а для коренного населения — 78,55 на 100 000 [10]. В исследовании, которое продолжалось 10,5 лет, было зарегистрировано в общей сложности 94 эпизода пневмококкового менингита у детей (медиана
возраста — 12,4 месяцев). При этом в восьми случаях наблюдался летальный исход. Среди выживших у 24 (28%) впоследствии развились неврологические осложнения. Самый низкий показатель заболеваемости отмечен в Южной Корее, где частота возникновения пневмококкового менингита составляет 2,1 на 100 000 младенцев и детей в возрасте до 5 лет [11]. В то же время в Чили этот показатель составляет 26,7 на 100 000 [12], в Экваториальной и Центральной Африке — 28,5 на 100 000, на Аляске— 137 на 100 000, а в Гамбии— 148 на 100 000. У детей до 2-х лет, проживающих в Ноттингеме (Великобритания), в периоде 1980 по 1999 гг. пневмококковый менингит наблюдался с частотой 14,8 на 100 000 [14]. При этом доля менингита среди всех случаев инвазивных пневмококковых заболеваний у детей раннего возраста составила 30%, летальность — 20%, а неврологические последствия имели место в 26% случаев. Выраженные неврологические последствия наблюдались более чем в 63% случаев среди младенцев и детей Новой Гвинеи, перенесших бактериальный менингит [15].
В двух крупнейших областях Италии частота возникновения пневмококкового менингита у младенцев и детей в возрасте до 2 лет составила от 4,7 до 5,7 на 100 000 [16]. Внедрение в практику такого чувствительного метода как ПЦР позволило значительно повысить диагностику инва-зивных пневмококковых заболеваний, в том числе менингита. Так, частота возникновения пневмококкового менингита у детей Италии при использовании ПЦР составила 29 на 100 000 против 9,8 па 100 000 с применением стандартных методов диагностики. Аналогично, во Вьетнаме чувствительность определения S. pneumoniae в спинномозговой жидкости (СМЖ) повышалась с 36% при использовании стандартного микробиологического культурального метода до 44% при использовании ПЦР [17]. Предполагается, что использование 7-валентной вакцины, содержащей пневмококковые конъюгаты, позволит предотвратить до 70% всех пневмококковых инвазивных заболеваний. Таким образом, эффективность пневмококковой вакцинации будет зависеть не только от максимального числа включенных в нее серотипов, но также и от методов серодиагностики.
Проведение в 2000 году массовой иммунизации детей Северной Калифорнии с использованием 7-валентной конъюгированной вакцины, привело к резкому снижению частоты регистрации инвазивных форм [18]. Несмотря на низкий (24%) охват прививками младенцев и детей в возрасте до 2 лет, за последний год периода наблюдения не было зарегистрировано ни одного случая инвазивного пневмококкового заболевания у детей в возрасте до 1 года, в то время как в течение года, предшествовавшего началу вакцинации, этот показатель варьировал между 51,5 и 98,2 случаев на 100 000 населения в год. Аналогичная картина наблюдалась и у детей в возрасте до 5 лет.
За период 1990—2002 гг. в Дании было проведено исследование по изучению тяжести течения пневмококкового менингита у детей и взрослых в зависимости от се-ротипа пневмококка [19]. Рассматривалось три наиболее часто встречающихся серотипа: 1 (n = 38), 3 (n = 69) и 9V (n = 59). Серотип 9V является самой частой причиной развития инвазивного пневмококкового заболевания у
младенцев и детей в возрасте от 6 до 24 месяцев; серотип 3 — у младенцев в течение первых 6 месяцев жизни; серотип 1 — у старших детей и взрослых. Было установлено, что у пациентов с серотипом 1 значительно реже наблюдался летальный исход (3%) по сравнению с пациентами с серотипом 3 (23%) и серотипом 9V (32%) (p=0,0047). В эксперименте показано, что поражение головного мозга у крыс, инфицированных серотипом 1, наблюдалось значительно реже, чем у крыс, инфицированных серотипами
3 или 9V. При этом характер поражения также был различным в зависимости от инфекционного агента. Так, инфицирование пневмококком 1 типа сопровождалось развитием ге-моррагий в коре головного мозга, пневмококком 3 типа — некрозом участков коры головного мозга и образованием абсцессов, серотипом 9V — формированием подкорковых абсцессов. Кроме того, при серотипе 1 наблюдались наиболее слабый рост бактерий в питательной среде и более низкие уровни лейкоцитов, фактора некроза опухоли (ФНО-а), а также интерлейкина-8 в СМЖ.
В литературе есть данные о развитии летального исхода в зависимости от капсульного серотипа [20]. Так, повышенный риск развития летального исхода наблюдался у взрослых с серотипом 3, и низкий — с серотипом 1 (2,54 и 0,23 соответственно).
Патогенез. На ранних этапах развития пневмококкового менингита наблюдается размножение и инвазия возбудителя. В эксперименте на мышиной модели при изучении факторов вирулентности S. pneumoniae было показано, что размножение возбудителя в крови происходит в присутствии пневмолизина и аутолизина, тогда как для проникновения возбудителя в СМЖ требуется также белок, связывающий холин [21].
В отличие от этого, на крысиной модели было доказано, что повышенная продукция окиси азота, связанная с экспрессией индуцируемой синтетазы (NOS), приводит к развитию окислительных процессов в улитке и проникновению микроорганизмов через гематоэнцефалический барьер [22]. Более того, есть факты, говорящие о том, что носи-тельство пневмококка в носоглотке приводит к распространению инфекции по обонятельным нервам в мозговую ткань [23]. Таким образом, даже при отсутствии бактериемии в условиях ослабленного иммунитета может развиться пневмококковый менингит, причиной которого могут стать микроорганизмы, проникшие через тонкую решетчатую пластинку или lamina cribrosa решетчатой кости, образующую переднюю часть основания черепа, окостенение которой не завершено к концу второго года жизни. Сообщалось о двух бразильских мальчиках в возрасте 4 месяцев и
4 лет с развившимся пневмококковым менингитом, у которых в назофарингеальной полости и СМЖ определялись генетически идентичные микроорганизмы, что подтверждает связь между носительством и развитием менингита [24]. В дальнейшем на крысиной модели было показано, что S. pneumoniae, помимо развития повреждений в оболочках мозга, вызывает также деструкцию эпендимальных клеток и реснитчатой функции эпителия [25].
В следующей фазе патогенеза задействованы хемо-таксические и иммуномодулирующие факторы хозяина, участвующие в воспалительном процессе, в конечном
итоге ведущего к развитию пневмококкового менингита. Долгое время считалось, что собственно пневмококковые полисахариды обладают способностью ускользать от иммунного надзора, осуществляющегося путем активации системы комплемента. Это обусловлено тем, что С3Ь не связывается эффективно с фактором В на поверхности капсулы пневмококка, что предупреждает активацию С5-С9. Недостаточность ядерного фактора-kB, регулятора множества генов, участвующих в патогенезе бактериального менингита, приводит к нарушению элиминации бактерий из организма, усилению воспалительного ответа хозяина и повышению летальности при развитии менингита у мышей [26]. У пациентов с бактериальным менингитом в СМЖ наблюдались повышенные уровни тканевого активатора плазминогена (tPA), урокиназного активатора плазминоге-на (иРА),рецептора uPA (uPAR) и его ингибитора, а также ингибитора активатора плазминогена (PAI)-l. Было продемонстрировано в эксперименте на мышах, что при бактериальном менингите имеет место недостаточная регуляция экспрессии tPA, uPA, uPAR, PAI-1 и -2 [29]. Кроме того, uPAR способствует повышению уровня лейкоцитов в СМЖ, а его недостаток не влияет на проницаемость гематоэнцефали-ческого барьера, внутричерепное давление, экспрессию хемокинов, элиминацию бактерий и клинический исход.
Изучалась роль фактора миелоидной дифференциации 88 (MyD88), важнейшего внутриклеточного передатчика сигналов при пневмококковом менингите у мышей с дефицитом MyD88 [28]. Через 24 ч после внутри-желудочкового инфицирования у мышей с дефицитом MyD88 наблюдалось значительное снижение воспалительного ответа со стороны ЦНС с сопутствующим снижением риска развития такого прогнозируемого осложнения, как отек головного мозга. Тем не менее, несмотря на это, недостаточность MyD88 вызывала в целом утяжеление течения заболевания, предположительно по причине развития тяжелой бактериемии, и спонтанной продукции медиаторов воспаления в ткани легких. Изучение течения пневмококкового менингита на мышах с дефицитом Вс 1 -2 выявило связь между ним и развитием воспалительного процесса в головном мозге и других органах [25]. Bcl-2 представляет собой генный продукт, который отвечает за процесс, противоположный апоптозу; у мышей с дефицитом Вс 1 -2 развивается более тяжелое заболевание, чем у мышей группы контроля. Тем не менее, в ткани селезенки мышей с дефицитом Bcl-2 наблюдалось увеличение количества апоптотических лейкоцитов, по сравнению с группой контроля, притом, что в ткани головного мозга их было мало в обеих группах. Недостаток эндотелиального NOS (eNOS) был напрямую связан с увеличением количества лейкоцитов в СМЖ [30]. Кроме того, у мышей с дефицитом eNOS имели место внутричерепные осложнения, включая разрушение гематоэнцефалического барьера и повышенное внутричерепное давление. Это сопровождалось ухудшением течения заболевания в виде выраженной гипотермии, снижением веса и повышением частоты летальных исходов, по сравнению с группой контроля. Кроме того, оказалось, что цитокины Fas (CD95) и Fas-ли-ганд (CD95L) не являются определяющими в регуляции
острого воспалительного ответа на фоне экспериментального менингита у мышей [31].
Существует отличительные признаки того, что сам пневмококк, равно как и его токсин ответственны за деструкцию нервных клеток [32]. Одним из механизмов является транслокация фактора, вызывающего апоптоз, которая осуществляется посредством пневмолизина и H2O2 [33]. Было показано, что S. pneumoniae вызывает гибель (наподобие апоптоза) эндотелиальных клеток, полученных из головного мозга [34]. Пневмококки и основные цитокины, H2O2, а также пневмолизин вызывают гибель клеток вне зависимости от toll-рецепторов 2 и 4, в то время как стенки клеток пневмококка вызывают классический апоптоз, контролируемый каспазами, с помощью toll-рецептора 2. Данные события отвечают как за острое, так и за хроническое повреждение клеток при менингите, и отличаются от бактериальной адгезии и вызываемых ею внутричерепных осложнений характером воспалительного процесса. Также возможно, что toll-рецептор 4 является рецептором, связанным с повышенной чувствительностью к пневмококковой инфекции [35]. Эти данные являются важными в понимании развития резистентности к пневмококку.
Само по себе повреждение аксонов, которое выявляется при вскрытии, может значительно влиять на развитие неврологических осложнений после перенесенного пневмококкового менингита. Тем не менее, исследование было сфокусировано на изучении апоптоза нейронов, в частности в гипокампе. Апоптоз может включать как каспа-за-зависимый, так и каспаза-независимый путь гибели клеток. На мышиной модели можно продемонстрировать две формы апоптоза: повреждение нейронов через 18 ч после инфицирования — путь, не зависимый от каспазы-3, и гибель нейронов через 24 ч после инфицирования в результате отсутствия каспазы-3 [36]. Мыши с дефицитом ФНО-а, которые получали цефтриаксон после индуцирования пневмококкового менингита, погибали значительно чаще, чем мыши из группы контроля (р = 0,02) [37]. У выживших мышей с дефицитом ФНО-а были более тяжелые неврологические нарушения, чем у контрольных мышей, возможно, из-за нарушения нейрогенеза. Некроз нейронов спиральных ганглиев является одним из механизмов развития тяжелой необратимой потери слуха [38].
Было показано, что введение экзогенного нейротро-фического фактора, полученного из ткани головного мозга (BDNF), является эффективным для профилактики или лечения глухоты после перенесенного пневмококкового менингита у крыс, хотя лечение антибиотиками начиналось через 24 ч после развития заболевания [39]. BDNF блокирует активацию каспазы-3, снижает транслокацию фактора, вызывающего апоптоз, и повышает антиокси-дантное действие ферментов. В эксперименте BDNF, в сравнении с физ. раствором, значительно снижал риск развития каспаза-3-зависимого апоптоза [40]. Мелотонин обладал нейропротекторным действием при пневмококковом менингите у кроликов, у которых антибиотикотерапия начиналась мере, 12 ч после развития инфекции [41]. Введение гранулоцитарного колонийстимулирующего фактора (G-CSF) мышам до развития заболевания приводило к повышению количества лейкоцитов в периферической кро-
ви и значительному сокращению числа смертельных исходов, а также к количественному снижению бактерий в СМЖ и крови, снижению плеоцитоза. К сожалению, данный феномен не наблюдался, если G-CSF вводился после развития заболевания. Водорастворимые ингибиторы мат-риксной металлопротеиназы, а также ФНО-а могут играть нейропротектвную роль, и вызывать ослабление судорог [42]. Антиоксиданты, по меньшей мере в экспериментальной модели на крысах, характеризовались отопротектив-ными свойствами, значительно понижая риск развития потери слуха. Кроме того, они ослабляли процесс длительного разрушения гематолабиринтового барьера, гибели нейронов спиральных ганглиев и фиброзной облитерации перилимфатических пространств [43]. Нейропротективным действием могут обладать также ингибиры каспазы [44].
Клиндамицин является бактерицидным антибиотиком, ингибируюшим синтез белков. В экспериментальной модели пневмококкового менингита у кроликов эффективность клиндамицина (в сравнении с цефтриаксоном) проявлялась в снижении высвобождения из бактерий липотейхоевых кислот в СМЖ (р = 0,004), а также количества лейкоцитов в СМЖ (р = 0,01 1) [45). В свою очередь, эти процессы привели и к другим нейропротективным эффектам, включая снижение внеклеточных концентраций гидроксидных радикалов (р = 0,034) и глутамата (р = 0,016) в гипокампе, а также последующее снижение внеклеточного уровня глицерина (р = 0,01 8) и частоты апоптоза нейронов в зубчатой извилине (р = 0,008). Аналогично, концентрации пневмо-лизина были ниже в СМЖ после введения клиндамицина в сравнении с цефтриаксоном [46].
Диагностика. Основой диагностики пневмококкового менингита является окрашивание по Грамму, а также культуральный метод для обнаружения возбудителя в СМЖ. Во Франции диагностика 105 случаев пневмококкового менингита показала, что пневмококк выделялся в 90% случаев при окрашивании по Грамму и в 95% — при культуральном исследовании СМЖ [47]. В то же время, культуральное исследование крови было положительным только в 60% случаев. Таким образом, если люмбальная пункция не выполнялась по той пли иной причине, вероятность того, что будет выставлен правильный микробиологический диагноз, снижается, что, в свою очередь, не позволяет реализовать единственно правильный в данной ситуации принцип лечения — этиотропный.
Проведение люмбальной пункции может быть отсрочено необходимостью первоначального обследования головного мозга с использованием компьютерной томографии (КГ), что бывает необходимо при нарушении сознания, симптомах фокальных некрозов или отека диска зрительного нерва во избежание развития синдрома вклинения после люм-бальной пункции. В более старшем возрасте ослабленная иммунная система, заболевания ЦНС в анамнезе, судороги в недавнем прошлом также являются факторами риска в отношении развития осложнений после люмбальной пункции без предварительного КТ-сканирования.
ПЦР-диагностика позволяет провести идентификацию бактериального менингита у пациентов, у которых обычное культуральное исследование не дало результата [48]. Проведенное исследование показало, что исполь-
зование нового метода ПЦР-гибридизации у пациентов в возрасте от 1 года до 76 лет позволило обнаружить S. pneumoniae во всех случаях, включая и случаи с отрицательным ответом культурального исследования [49]. Таким образом, в настоящее время ПЦР является более чувствительным методом, чем культуральное исследование, микроскопия или определение антигенов. Количественное определение бактериальной нагрузки возможно при использовании количественной ПЦР с высокой степенью чувствительности к возбудителю гнойного менингита [50].
Было продемонстрировано, что твердофазный иммуно-ферментный анализ с dot-ферментом (ELISA) является также более чувствительным, чем латексная агглютинация, проведенная с целью определения антигена в СМЖ при пневмококковом менингите [51]. В исследовании, проведенном в Бразилии, при определении пневмококкового менингита у младенцев и детей в возрасте до 12 лет чувствительность метода составила 100%, а специфичность — 90% [52].
Лечение. Американское общество инфекционистов (IDSA, Infectious Diseases Society of America) опубликовало документ «Практические рекомендации по ведению бактериального менингита» (Practice Guidelines for the Management of Bacterial Meningitis), где указывается на то, что лечение может не основываться на результатах рандомизированных проспективных двойных слепых клинических исследований, но на результатах экспериментов на животных. Также рекомендуется принимать во внимание то, что начальная терапия бактериального менингита должна назначаться с учетом резистентности к антибиотикам.
В соответствии с рекомендациями IDSA стандартная эмпирическая терапия бактериального менингита у младенцев и детей в возрасте 1 месяца и старше включает цефа-лоспорины третьего поколения (цефтриаксон или цефотак-сим) в сочетании с ванкомицином (для перекрытия резистентных к пенициллину штаммов). К данным схемам также можно добавить рифампицин. Для детей в возрасте до 1 месяца рекомендовано введение ампициллина в сочетании с цефотаксимом или ампициллин+аминогликозид.
После установления диагноза пневмококкового менингита антибактериальную терапию необходимо откорректировать в соответствии с чувствительностью микроорганизмов (табл. 1). Продолжительность лечения должна быть 10—14 дней. К альтернативным схемам относят назначение цефалоспоринов третьего поколения в комбинации с ампициллином/хлорамфениколом.
В процессе терапии микроогранизм может приобретать резистентность. Например, резистентность к пенициллину была обнаружена у 39% инвазивных штаммов пневмококка в Аргентине [53]; также сообщалось о случае летального исхода 7-летнего реципиента трансплантации костной ткани в Германии в результате инфицирования штаммами S. pneumoniae, устойчивыми к пенициллину и цефотаксиму [54].
На модели животных с пневмококковым менингитом было показано возобновление роста микроорганизмов в СМЖ через 24 ч после окончания курса пенициллином, несмотря на то, что через 10 ч в СМЖ возбудитель не определялся; лечение было продолжено меропенемом [55]. Комбинация
меропенема с ванкомицином по эффективности превосходила монотгерапию меропенемом, и была сопоставима с комбинацией цефтриаксон+ванкомицин. Для комбинации цефт-риаксон+левофлоксацин [56, 57], а также цефотаксим+ле-вофлоксацин [58] был характерен синергизм действия при лечении инфекции, вызванной пневмококками, резистентными к пенициллину. Кроме того, у данных штаммов отмечалось снижение резистентности к левофлоксацину.
При экспериментальном заражении кроликов высокорезистентными к пенициллину/цефтриаксону штаммами S. pneumoniae, использовалась монотерапия, а также комбинации 2—3-х антибиотиков, включая цефтриаксон, ванкомицин, рифампицин с дексаметазоном или без него [59]. Все схемы с комбинацией препаратов превосходили монотерапию цефтриаксоном или ванкомицином в отношении скорости санации ликвора. Независимо от присутствия в схемах дексаметазона комбинация из антибиотиков цефтриаксон+ванкомицин+рифампицин и цефтриак-сон+рифампицин оказалась более эффективной, чем цефтриаксон+ванкомицин. Следует отметить, что оценка терапевтической эффективности проводилась через 24 ч а после окончания курса лечения и, таким образом, не отражает долгосрочный прогноз.
Исследование, проведенное в штате Tennessee, США, показало, что у детей с пневмококковым менингитом, вызнанным пенициллин-резистентными штаммами, чаще развивалась глухота, чем у пациентов с пенициллин-чувствительными штаммами [60]. Более того, у пациентов с нечувствительными к цефотаксиму штаммами средняя продолжительность лихорадки была выше в сравнении с пациентами с чувствительными штаммами. В Канаде, из-за возросшего числа менингитов, вызванных нечувствительными к пенициллину штаммами пневмококка, доля включения в комбинированную схему лечения антибиотика ванкомицин выросла с 0% в 1991 г. до 100% — в 1999 г. [61].
В странах с ограниченными ресурсами, такими как Колумбия [62] и Папуа-Новая Гвинея [80], у пациентов с пневмококковым менингитом рекомендуется применять хлорамфеникол в комбинации с другим антибиотиком.
Есть мнение, что применение кортикостероидов в начале заболевания защищает от летального исхода или тяжелого течения заболевания у детей и взрослых [63, 64]. У взрослых рекомендовано начинать кортикостероидную и антибактериальную терапию еще до проведения люмбаль-ной пункции, и сначала выполнить КТ. В эксперименте показано, что внутривенное введение дексаметазона кроликам за час до введения экстракта клеточной стенки пневмококка предотвращало повышение в СМЖ уровня лейкоцитов, в то время как этого не наблюдалось, если дексаметазон вводился через час после инфицирования [65]. Отмечалось также снижение выброса провоспалительного цитокина ФНО-а в СМЖ и концентрации лактата при бактериальных менингитах, чего не наблюдалось в контрольной группе при лечении ампициллином. В другом исследовании включение дексаметазона в комбинированное лечение пневмококкового менингита у крыс, получавших тейкопланин, привело к снижению его концентрации в крови [66]. На модели детенышей крыс показано снижение способности к их обучению в результате повреждения клеток гипокампа дексаметазо-
Таблица 1. Результаты исследования 24 образцов СМЖ, взятых у пациентов с пневмококковым менингитом
Параметры Количество образцов (%)
1рам-положительные диплококки, определяемые при микроскопии 13 (54)
Обнаруженные антигены к пневмококку (метод латексной агглютинации) 7 (47)*
Положительный результат культураль-ного исследования на пневмококк 12 (50)**
Забор образцов СМЖ после лечения 18 (75)***
ПЦР (на пневмолизин) 24 (100)«
Положительная ПЦР на чувствительность к пенициллину 24 (100)
*— 15 из 24 образцов были проверены на пневмококковый антиген; ** — 5 образцов СМЖ были отрицательными, но образцы крови этих пациентов были положительными при культуральном исследовании; *** — 18 пациентов получали цефотаксим; у 6 пациентов предшествующая антимикробная терапия была неизвестной; •— 14 образцов подверглись экстракции □N^0!; 10 подверглись экстракции путем кипячения
ном [67]. Таким образом, столь разноречивые данные не позволяют с очевидной долей уверенности рекомендовать кортико-стероиды при пневмококковом менингите у детей.
К другим факторам, снижающим степень поражения головного мозга у крыс с пневмококковым менингитом, являются внутрибрюшинные инъекции тирфостина AG 126, приводящие к ингибированию тирозинкиназы, что, в свою очередь, вызывает значительное снижение регионарного кровотока, внутричерепного давления, инфильтрации лейкоцитами и концентрации ФНО-а [68]. Такое же действие оказывают экзогенный нейротрофиче-ский фактор, полученный из головного мозга [69, 70], мелатонин [71], эндотелиальный оксид азота и антиокси-данты [72], в то время как растворимые в воде ингибиторы матриксной металлопротеиназы, а также ФНО-а конвертирующий фермент могут играть нейропротективную роль и участвовать в ослаблении судорог [73].
Пневмококковая вакцинация. Эффективность 7-валентной вакцины, содержащей пневмококковые конъюга-ты, в отношении заболеваний, вызванных инвазивными штаммами пневмококков, была доказана в результате широкомасштабного исследования, проведенного в Северной Калифорнии. Результаты постлицензионного испытания вакцины у детей с пневмококковыми заболеваниями, включая пневмококковый менингит, представлены в отчетах до 2003 года [74].
РСУ7—7-валентная вакцина, содержащая пневмококковые конъюгаты. 7-валентная конъюгированная пневмококковая вакцина включает в себя полисахариды пневмококков 4, 6В, 9У, 14, 18С, 19F и 23F, конъюгированные с несущим белком CRM]97. Серотипы в целом отвечают за развитие инвазивного заболевания, однако есть сероти-пы, ответственные за развитие пневмококкового менингита. В разных частях света циркулируют различные серо-варианты пневмококков, вызывающие ИПЗ. Штаммовый состав вакцины охватывает наиболее распространенные из них. В таблице 2 представлен процент охвата вакцинными штаммами циркулирующих в разных странах серо-
Таблица 2. Процент охвата вакцинными штаммами циркулирующих в разных странах серовариантов пневмококков, вызывающих менингит
вариантов пневмококков, вызывающих менингит. Самый низкий охват наблюдается в развивающихся странах; недавняя вспышка пневмококкового менингита серотипа 1 в Гане продемонстрировала данный факт [78].
В Бразилии до 74% штаммов пневмококков не чувствительны к пенициллину, с другой стороны штаммовый состав вакцины на 94% идентичен циркулирующим.
Пневмококковые конъюгированные вакцины, включающие в себя большее количество серотипов, находятся в разработке.
PCV7—7-валентная вакцина доказала свою иммунно-генность у пациентов с высоким риском развития пневмококкового менингита, в т. ч. с кохлеарными имплантами [76], после трансплантации гемопоэтических стволовых клеток [77]. Высокая иммуногенность однократного введения вакцины показана у здоровых детей в возрасте 2—3 лет [78], трехкратного — у недоношенных в возрасте 3, 5 и 11 месяцев. Сочетанное введение пневмококковой вакцины и АКДС-вакцины в разные части тела не вызвало снижение иммунологической активности обоих препаратов [79].
Исследования профилактической эффективности PCV7—7-валентной вакцины, содержащей пневмококковые конъюгаты, проведенные за последние годы. Двухлетнее наблюдение за вакцинированными младенцами и детьми Гамбии в возрасте от 6 до 51 недели доказало высокую профилактическую эффективность вакцины в отношении менингита (92%), сепсиса (95%) и летальных исходов (16%), а также при установке тимпаностомической трубки у детей в возрасте от 2 до 4—5 лет [80].
Пневмококковая иммунизация и резистентность к антибиотикам. Исследование, проведенное в Португалии в амбулаторных условиях, выявило снижение назофарин-геального носительства резистентного к антибиотикам S. pneumoniae, а также и необходимости применения антибиотиков после вакцинации [81]. Сообщается о сокращении на 82% числа инвазивных пневмококковых заболеваний у привитых младенцев и детей в возрасте до 2 лет в Атланте (США) и на 85%— числа ИПЗ, резистентных к макролидам. Показатели составили в первом случае 278 на 100 000 в 1994—1999 гг. против 50 на 100 000 — в 2002 г.; во втором случае — 134 на 100 000 — в 1999 г. против 20,2 на 100 000 — в 2002 году.
Литература:
1. The emergence of resistant pneumococcal meningitis — implications for empiric therapy / P. McMaster et al. // Arch. Dis. Child. — 2002. — V. 87. — Р. 207—210.
2. Kaplan S. Management of pneumiococcal meningitis // Pediatr. Infect. Dis. J. — 2002. — V. 21. — Р. 589—591.
3. For the Active Bacterial Core Surveillance of the Emerging Infections Program Network. Decline in invasive pneumococcal disease alter introduction ol protein-polysaccharide conjugate vaccine / C. G. Whitney et al. // N. Ingl. J. Med. — 2003. — V. 348. — Р. 1737—1746.
4. Invasive pneumococcal infection in a healths infant caused by two different serotypes / Al. De Andrad et al. // J. Clin. Microbiol. — 2004. — V. 42. — Р. 2345—2346.
5. Spinal cord infarction in meningitis: polygenic risk factors / B. P. Almasanu, J. R. Owensby, S. G. Pavlakis, J. H. Edwards // Pediatr. Neurol. — 2005. — V. 32. — Р. 124—126.
6. Chin R. F. Meningitis is a common cause of convulsive status epilepticus with fever / R. F. Chin, B. G. Neville, R. C. Scott // Arch. Dis. Child. — 2005. — V. 90. — Р. 66—69.
7. Pneumococcal infection of the cavum septi pellucidi and cavum vengae in a pediatric patient. Permanente Vaccine Study Center Group / F. Pong, H. F. James, M. O. Senac, Ju R. Hartl // Pediatr. Infect. Dis. J. — 2004. — V. 22. — Р. 1014—1017.
8. Two siblings with lethal pneumococcal meningitis in a family with a mutation in interleukin-1 receptor-associated kinaser / F. Enders et al. // J. Pediatr. — 2004. — V. 145. — Р. 698—700.
9. EPIBAC. Surveillance des meningites a H. influenzae, N. meningitidis, L. monocytogenes, S. pneumoniae par le reseau 1987—1993.
10. King В. А. Pneumococcal meningitis in Western Australian children: epidemiology, microbiology and outcome / B. A. King, P. Richmond // J. Paediatr. Child Health. — 2004. — V. 40. — P. 611—615.
1 1. Incidence of Haemophilus influenzae type b and other invasive diseases in South Korean children / J. S. Kim et al. // Vaccine. — 2004. — V 22. — P. 3952—3962.
12. Epidemiology of invasive pneumococcal infections in infants and young children in metropolitan Santiago, Chile, a newly industrializing country / M. Leyine et al. // Pediatr. Infect. Dis. .J. — 1998. — V.17. — P. 287—293.
1 3. The epidemiology of invasive pneumococcal disease in Alaska, 1 986— 1990: ethnic differences and opportunities for prevention // J. Infect. Dis. — 1994. — V. 170. — P. 368—376.
14. Pneumococcal disease among children in a rural area of west Africa / T. J. O'Dempse et al. // Pediatr. Infect. His. J. — 1996. — V 15. — P. 431—437.
15. Twenty year surveillance of invasive pneumococcal disease in Nottingham: serogroups for immunisation / P. Ispahani et al. // Arch. Dis. Child.— 2004. — V. 89. — P. 757—762.
1 6. Wandi F. Long-term outcome for children with bacterial meningitis in rural Papua New Guinea / F Wandi, G. Kiagi, T. Duke // Trop. Pediatr. — 2005. — V. 51. — P. 51—53.
17. Italian PNC-Euro Working Group. Incidence of vaccini preventable pneumococcal invasive infections and blood culture practices in Italy / F. D'Ancona et al. // Vaccine. — 2005. — V. 23. — P. 2494—2500.
1 8. The role of polymerase chain reaction in the diagnosis of bacterial meningitis in Vietnam / H. R. Freeman et al. // Ann. Trop. Med. Parasitol. — 2004. — V 98. — P. 65—70.
1 9. Postlicensure surveillance for pneumococcal invasive disease alter use of hep-tavalent pneumococcal conjugate vaccine in Northern California Kaiser Permanente / S. Black et al. // Pediatr. Infect. Dis. J. — 2004. — V. 23. — P. 485—489.
20. DiIferences in survival, brain damage, and cerebrospinal fluid cytokine kinetics due to meningitis caused by 3 different Streptococcus pneumoniae se-rotypes evaluation in humans and in 2 experimental model / C. Ostergaard, C. Brand, H. B. Konradsen, S. Saniedsson // J. Infect. Dis. — 2004. — V. 190. — P. 1212—1220.
21. Venetz I., Schopfer K., Muhlemann K. and the Swiss Pneumococcal Study Group. Pediatric, invasive pneumococcal disease in Switzerland, 1 985 — 1994 // Int. J. Epidemiol. — 1998. — V. 27. — P. 1101—1104.
22. Serotype-specific mortality from invasive Streptococcus pneumoniae disease revisited / P. Martens et al. // BMC Infect.
23. Tissue-specific contributions of pneumococcal virulence factors to pathogenesis / C. J. Orihuela et al. // J. Infect. Dis. — 2004. — V 190. — P. 1661—1669.
24. Rleactive nitrogen species contribute to blood-labyrinth barrier disruption in suppurative labyrinthitis complicating experimental pneumococcal meningitis in the rat / S. Kastenbauer, V. Klein, U. Coedel, H. W. Pfisten // Brain Res. — 2001. — V. 904. — P. 208—217.
25. Pneumococcal carriage results in ganglioside-mediated olfactory tissue infection / F. W. Van Ginkel et al. // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. — 2003. — V. 100. — P. 14363 — 14367.
26. Genetic relationship between Streptococcus pneumoniae from nasopharyn-geal and cerebrospinal fluid of two infants pneumococcal meningitis / A. L. De Fydrade et al. // J. Clin. Microhiol. — 2003. — V. 41. — P. 3970—3972.
27. Streptococcus pneumoniae damages the ciliated ependyma of the brain during meningitis / R. A. Hirst et al. // Infect. Immun. — 2003. — P. 6095—6100.
28. Protective role of NF- B1 (p50) in experimental pneumococcal meningitis / S. Kastenbauer et al. // Eur. J. Pharmacol. — 2004. — V. 498. — P. 315—318.
Страна Год Возраст Серогруппа/ серотип, %
Австрия 2001-2003 < 60 месяцев 88,5 (серогруппа) 73,1 (серотип)
Великобритания 1980-1999 от 6 месяцев до 5 лет 84 (серогруппа)
Бельгия 1997-2000 < 5 лет 81,4 (серогруппа)
Испания 2000-2001 < 15 лет 80 (серотип)
Япония 1999-2002 < 17 лет 76,2 (серотип)
Бразилия 1995-1999 < 5 лет 74 (серотип)
Бразилия 1977-2000 от 7 месяцев до 5 лет 58,6 (серотип)
Бангладеш 1999-2000 < 5 лет 26,1 (серотип)
29. Urokinase-type plasminogen activator receptor regulates leukocyte recruitment during experimental pneumococcal meningitis / R. Paul et al. // J. Infect. Dis.- 2005.- V. 191. - P. 776-782.
30. Chemotactic activity of CXCL5 in cerebrospinal fluid of children with bacterial meningitis / P. J. Zwijnenburg et al. // J. Neuroimmunol. — 2003.— V. 145. - P. 148-153.
31. MyD88 is required for mounting a robust host immune response to Streptococcus pneumoniae in the CNS / U. Koede et al. // Brain. - 2004. -V. 127. - P. 1437-1445.
32. Experimental pneumococcal meningitis: impaired clearance of bacteria from the blood due to increased apoptosis in the spleen in Bcl-2-deficient mice / A. Welmer et al. // Infect. Immun. - 2004. - V. 72. - P. 3113-3119.
33. Inflammatory response during bacterial meningitis is unchanged in Fas- and Fas liganddeficient mice / U. Koedel et al. // Neuroimmunol. - 2004. - V. 152. - P. 78-82.
34. Apoptosis-inducing factor mediates microglial and neuronal apoptosis caused by pneumococcus / J. S. Braun et al. // J. Infect. Dis. - 2001.-V. 184. - P. 1300-1309.
35. Pneumococcal pneumolysin and H2O2 mediate brain cell apoptosis during meningitis / J. S. Braun et al. // Clin. Invest. - 2002. - V 109. - P. 19-27.
36. Bacterial programmed cell death of cerebral endothelial cells involves dual death pathways / D. Bermpohl et al. // M. Clin. Invest. - 2005. - V. 115. -P. 1607-1615.
37. Toll-like receptor 2 participates in mediation of immune response in experimental pneumococcal meningitis / U. Koedal et al. // J. Immunol. -
2003.- V. 170. - P. 438-444.
38. Axonal injuru, a neglected cause of CNS damage in bacterial meningitis / R. Nau, J. Gerber, S. Bunkowski, W Bruck // Neuroldy. - 2004. - V 62. - P. 509-511.
39. Dual phases of apoptosis in pneumococcal meningitis / L. Mitchell et al. // J. Infect. Dis. - 2004. - V. 190. - P. 2039-2046.
40. Increased mortality and spatial memory deficits in TNF-a deficient mice in ceftriaxone-treated experimental pneumococcal meningitis / J. Gerber et al. // Neurobiol. Dis.- 2004.- V. 16. - P. 133-138.
41. Morphological correlates of acute and permanent hearing loss during experimental pneumococcal meningitis / M. Kiein, U. Koedel, H. W. Pfister, S. Kastenbaur // Brain Pathol.- 2003. - V. 12. - P. 123-132.
42. Li L. Neuroprotective effects of brain-derived neurotrophic factor (BDNF) on hearing in experimental pneumococcal meningitis / L. Li, Q. X. Shui, X. Li // Child Neurol. - 2005. - V. 20. - P. 51-56.
43. Brain-derived neurotophic factor protects against multiple forms of brain in-jurv in bacterial meningitis / Y. D. Bifrare et al. // J. Infect. Dis. - 2005. V. 191. - P. 40-45.
44. Melatonin is neuroprotective in experimental Streptococcus pneumoniae meningitis / J. Gerber et al. // J. Infect. Dis. - 2005. - V. 191. - P. 783-790.
45. Attenuation of the bacterial load in blood by pretrealment with granulo-cyte-kolony-stimulating factor protets rats from fatal outcome and brain damage during Streptococcus pneumoniae meningitis / C. T. Brabdt et al. // Il-nfect. Immun. - 2004. - V. 72. - P. 4647-4653.
46. In pneumococcal meningitis a novel water-soluble inhibitor of matrix metal-loproteinases and TNF-a converting enzyme attenuates seizures and injury of the cerebral cortex / D.N. Meli et al. // J. Neuroimmunol. - 2004. - V. 151. - P. 6-11.
47. Meningitis-associated hearing loss: protection by adiunetive anti-oxidant therapy / M. Klein, U. Koedel, H. W. Pfister, S. Kastenbauer // Ann. Neurol. - 2005. - V. 54. - P. 451-458.
48. Neuroprotection by a caspase inhibitor in acute bacterial meningitis / J. S. Braun et al. // Nature Med. - 1999. - V. 5. - P. 298-302.
49. Clindamicin is neuroprotective in experimental Streptococcus pneumoniae meningitis compared with ceftriaxone / T. Bottcher et al. // J. Neurochem. -
2004.- V. 91. - P. 1450-1460.
50. Reduced release of pneumolysin by Streptococcus pneumoniae in vitro and in vivo after treatment with nonbacteriolytic antibiotics in comparison with ceftriaxon / A. Spreer et al. // Antimicroh. Agents Chemother. - 2003. -V. 47. - P. 2649-2654.
51. Bacteriologic outcome of children with cefotaxime or ceftriaxone-susceptible and nonsusceptible Streptococcus pneumoniae meningitis / C. Oliver, R. Cohen, P. Begue, D. Floret // Pediatr. Infect. Dis. J.- 2000. - P. 1015-1017.
52. Streptococcus pneumoniae in suspected cases of meningitis and septicemia using realtime PCR / C. B. Corless et al. // J. Clin. Microbiol. - 2001. -V. 39. - P. 1553-1558.
53. Rapid real-time PCR for determination of penicillin susceptibility in pneumo-coccal meningitis, including culture-negative cases / A. M. Kearns et al. // J. Clin. Microbiol. - 2002. - V. 40. - P. 682-684.
54. A quantitative LightCycler PCR to detect Streptococcus pneumoniae in blood and CSF / R. Van Haeften et al. // Diagn. Microbiol. Infect. Dis. — 2003. - V. 47. - P. 407-414.
55. Polymerase chain reaction assay and bacterial meningitis surveillance in remote areas / F. Sidikou et al. // Niger. Emerg. Infect. Dis. - 2003. - V. 9. -P. 1486-1488.
56. Development of a sandwich-dot enzyme linked immunosorbent assay for Streptococcus pneumoniae antigen detection in cerebrospinal fluid / G. P. Rai et al. // Comp. Immunol. Microbiol. Infect. Dis. - 2004. - V. 27. -P. 217-223.
57. Use of the NOW Streptococcus pneumoniae urinary antigen test in cerebrospinal fluid for rapid diagnosis of pneumococcal meningitis / Z. Samra et al. // Ciagn. Microbiol. Infect. Dis. - 2003. - V. 45. - P. 237-240.
58. Detection of pneumolysin in cerebrospinal fluid for rapid diagnosis of pneumococcal meningitis / B. Kanungo et al. // Indian J. Med. Res. — 2004. — V. 119. - P. 75-78.
59. Immunodiagnosis of pneumococcal meningitis using dot-enzyme-linked immunosorbent assay / H. I. Z. Reguejo, M. das Grasas, A. Alkmin, I. M. Landgraf // J. Trop. Pediair. - 2001.- V. 47. - P. 288-290.
60. Mixed bacterial meningitis due to Streptococcus pneumoniae and Neisseria meningitidis in an 18-month-old child / H. Marchandin, V.Ventura, J. M. Alonson, P. Van de Perre // J. Clin. Microbiol. - 2005. - V. 43. -P. 1477-1479.
61. Distribution of serotypes and antibiotic susceptibility patterns of Streptococcus pneumoniae strains isolated from children in Misions, Argentina / S. Grenon et al. // Enferm. Infect. Microbiol. Clin.- 2005.- V. 23. - P. 10-14.
62. Meningitis due to multiple-resistant penicillin-and cefotaxime-intermediate. Streptococcus pneumoniae in a German child after bone marrow transplantation / H. Buxmann et al. // Infection. - 2003. - V. 31. - P. 425-427.
63. Experimental study of teicoplanin, alone and in combination, in the therapy ol cephalosporin-resistant pneumococcal meningitis / A. Fernandez et al. // Antimicrob. Chemother. - 2005. - V. 55. - P. 78-83.
64. Experimental study of LY-333328 (oritavancin), alone and in combination, in therapy of cephalosporin-resistant pneumococcal meningitis / C. Cabellos et al. // Animicrob. Agents Chemother. - 2003. - V. 47. - P. 1907-1911.
65. Daptomycin is highly efficacious against penicillin-resistant and penicillin-and quinolone-resistant pneumococci in experimental meningitis / P. Cottagnoud et al. // Antimicrob. Agents Chemother. - 2004. - V. 48. - P. 3928-3933.
66. Therapeutic efficacy of meropenem for treatment of experimental penicillin-resistant pneumococcal meningitis / S. W. Kim et al. // J. Korean Med. Sci. - 2004.- V. 19. - P. 21-26.
67. Meropenem efficacy of levofloxacin-induced resistance in penicillin-resistant pneumococci and acts synergistically with levofloxacin in experimental meningitis / P. Cottagnoud et al. // Eur. J. Clin. Microbiol. Infect. Dis.-2003. - V. 22. - P. 656-662.
68. Ceftriaxone acts synergistically with levofloxacin in experimental meningitis and reduced levofloxacin-induced resisstance in penicillin-resistant pneumococci / L. Flatz et al. // J. Antimicrob. Chemother. - 2004. - V. 53. - P. 305-310.
69. Cefotaxime acts synergistically with levofloxacin in experimental meningitis due to penicillyn-resistant pneumococci and prevents selection of levo-floxacin-resistant mutants in vitro / F. Kuhn et al. // Antimicrob. Agents Chemother. - 2003. - V. 47. - P. 2487-2491.
70. Experimental study of clinafloxacin alone ciprofloxacin-susceptible and resistant pneumococcal meningitis / A. Domenech et al. // Microb. Drug. Resist. Mech. Epidemiol. Dis. - 9 (Suppl. I). - 2003. - P. 53-P. 59.
71. Evaluation of a triple-drug combination for treatment of experimental multi-drug resistant pneumococcal meningitis / H. Lee et al. // Int. J. Antimicrob. Agents. - 2004. - V. 23. - P. 307-31 0.
72. Pneumococcal meningitis in children: relationship of antibiotic resistance to clinical characteristics and outcomes / S. C. Buckingham et al. // Pediatr. Infect. Dis. J. - 2001.- V. 20. - P. 837-843.
73. Canadian Paediatric Society Centre for Infectious Disease Prevention and Conlrol Immunization Monitoring Program. Outcome of penicillin-nonsucep-tible Streptococcus pneumoniae meningitis: a nested case-control study / J. L. Kellner et al. // Pediatr. Infect. Dis. J. - 2002. - V. 21. - P. 903-91 0.
74. Effectiveness of the antibiotics chloramphenicol and rilampicin in the treatment of Streptococcus pneumoniae-induced meningitis and systemic infections / M. Hernandez, G. I. Mejia, H. Trujillo, J. Robledo // Biomedica. -2003.- V. 23. - P. 456-461.
75. Chloramphenicol of ceftriaxone, or both, as treatment for meningitis in developing countries? / T. Duke et al. // Arch. Dis. Child. - 2003. - V. 88. -P. 536-539.
76. A population based study of the impact of corticosteroid therapy and delayed diagnosis on the outcome of childhood pneumococal meningitis / P. B. Melntyre, C. R. Macintyre, R. Gilmour, H. Wang // Arch. Dis. Child. -2005.- V. 90. - P. 391-396.
77. de Gans J. for the European Dexamethasone in Adulthood Bacterial Meningitis Stud Investigators. Dexamethasone in adults with bacterial meningitis / J. de Gans, D. Van de Beek // Engl. J. Med. - 2002. - V. 347. - P. 1549-1556.
78. Factors influencing the anti-inflammatory effect of dexamethasone therapy in experimental pneumococcal meningitis / I. Lutsar et al. // J. Antimicrob. Chemother. - 2003. - V. 52. - P. 651-655.
79. Dexamethasone aggravates hippocampal apoptosis and learning deficiency in pneumococcal meningitis in infant rats / S. I. Leib et al. // Pediatr. Res. - 2003. - V. 54. - P. 353-357.
80. Pelton S. I. Improving the outcome of pneumococcal meningitis / S. I. Pelton, R.Yogev // Arch. Dis. Child. - 2005.- V. 90. - P. 333-334.
81. Postlicensure evaluation of the effectiveness of seven valent pneumococcal conjugate vaccine / S. B. Black et al. // Pediatr. Infect. Dis. J. - 2001.- V. 20. - P. 1105-1107.
