CC BY
43
Медицинская Иммунология 2004, Т. 6, № 1-2, стр 75-82 ©2004, СПб РОРААКИ
Оригинальные статьи
СТЕРОИДРЕЗИСТЕНТНАЯ БРОНХИАЛЬНАЯ АСТМА: ОСОБЕННОСТИ ИММУНОЛОГИЧЕСКОГО СТАТУСА
Шапорова Н.Л.
Санкт-Петербургский государственный медицинский университет им. акад. И.П. Павлова, Россия
Резюме. Изучали особенности иммунологического статуса больных гормонозависимой бронхиальной астмой (Б А) в зависимости от чувствительности к терапии препаратами глюкокортикоидных гормонов per os. Обследовали 72 пациента с гормонозависимой БА: 60 кортикочувствительных и 12 стероидрезистент-ных. Определяли уровень IgE в сыворотке крови, содержание провоспалительных цитокинов TNFa и IL-8 в мокроте кортикочувствительных и стероидрезистентных больных гормонозависимой БА в динамике. Показали, что стероидрезистентные пациенты отличаются от кортикочувствительных не по исходным уровням изучаемых показателей, а по их динамике на фоне терапии препаратами глюкокортикоидных гормонов per os. У кортикочувствительных больных наблюдали снижение IgE в сыворотке крови, TNFa и IL-8 в мокроте на фоне кортикостероидной терапии, у стероидрезистентных больных понижения изученных показателей не наблюдали. Сделан вывод о возможности диагностики стероидрезистентности по отсутствию динамики провоспалительных цитокинов (TNFa и IL-8) в мокроте на фоне терапии препаратами глюкокортикоидных гормонов per os.
Ключевые слова: бронхиальная астма, глюкокортикоидные гормоны, стероидрезистентностъ, цитокины.
Shaporova N.L.
STEROID-RESISTANT BRONCHIAL ASTHMA: IMMUNE STATUS PECULIARITIES
Abstract. We investigated the immune status peculiarities in hormone-dependent asthmatic patients in view of their sensitivity to the oral corticosteroid therapy. 72 patients with hormone-dependent bronchial asthma have been examined. There were 60 corticosteroid-sensitive and 12 corticosteroid-resistant ones among them. We determined the IgE serum content, TNFa и IL-8 sputum levels in both groups of steroid-sensitive and steroid-resistant patients with bronchial asthma in dynamics. It was shown that the steroid-resistant ones differ from the steroid-sensitive patients not according to the basic levels of indexes under investigation but according to its dynamics after the oral glucocorticoid therapy administration. We observed the decrease inserum IgE and sputum TNFa levels as well as IL-8 levels diminution after the oral glucocorticoid therapy administration in steroid-sensitive but not in the steroid-resistant asthmatics. So we came to the conclusion that steroid-resistant condition can be diagnosed according to the absence of sputum TNFa or IL-8 content reduction after the oral glucocorticoid therapy administration. (Med.ImmunoL, 2004, vol.6, № 1-2, pp 75-82)
Введение
В клинической практике к гормонозависимой бронхиальной астме относят те случаи заболевания, которые не удается контролировать противовоспалительной терапией с использованием мембранос-
Адрес для переписки:
197022, Санкт-Петербург, ул. Л.Толстого, д.6/8. С.-Петербургский Государственный Медицинский Университет, кафедра госпитальной терапии, доценту Шатровой Н.Л.
Тел.; 234-54-51 (р.).
табилизаторов и ингаляционных глюкокортикоидов в сочетании с обычной бронхолитической терапией, и улучшение состояния больных достигается только с помощью глюкокортикоидных препаратов системного действия [3]. Больные гормонозависимой бронхиальной астмой, нуждающиеся в постоянной терапии системными глюкокортикоидами, различаются по чувствительности к этой терапии [7]. Среди них выделяют кортикочувствительных и стероидрезистентных пациентов [9]. К кортикочувствительным относятся больные, у которых на фоне приема системных или ингаляционных кортикосте-
роидов ремиссия достигается быстро и поддерживается длительно. Стероидрезистентными считают пациентов, у которых после 7-дневного курса лечения преднизолоном в дозе не менее 20 мг в сутки не удается достичь стабилизации состояния, а ОФВ увеличивается менее, чем на 15 % по сравнению с исходным [8, 14, 22]. Изучение механизмов развития, способов диагностики и преодоления резистентности к действию глюкокортикоидных гормонов в настоящее время является одной из самых актуальных клинических проблем.
Согласно современным взглядам, действие глюкокортикоидных гормонов на клетку может быть ядерно-опосредованным и не ядерно-опосредован-ным [1]. Ядерный механизм действия глюкокортикоидных гормонов предполагает связывание комплексов глюкокортикоид-рецептор со специфическими участками ДНК (СЯЕ) [12], что активирует транскрипцию, приводит к синтезу м-РНК, а образовавшийся посредник передается рибосомам, где индуцирует синтез специфических белков [1, 13]. Данный механизм характерен для генов противовоспалительных субстанций, таких, как липокортин-1, и других веществ, синтез которых активируется глю-кокортикоидами [10].
Однако, несмотря на способность глюкокорти-коидов активировать транскрипцию, большинство противовоспалительных эффектов осуществляется ими через подавление воспалительных и иммунных генов. Ранее считалось, что к подавлению сннтеза генов провоспалительных молекул приводит связывание глюкокортикоид-рецепторных комплексов со специальными тормозящими транскрипцию последовательностями на ДНК (пСИЕ). Однако большинство генов провоспалительных цитокинов не имели таких негативных последовательностей, что предполагало другой ингибирующий механизм [10]. В настоящее время показано, что подавление эффектов большинства провоспалительных цитокинов происходит
через взаимодействие комплекса глюкокортико-ид-рецептор с факторами транскрипции, осуществляемое по принципу протеин - протеин [24]. Известно, что цитокины действуют на клетки путем активации факторов транскрипции. Комплекс глюкокортикоид-рецептор может взаимодействовать непосредственно как с активатором протеином - 1, так и с ядерным фактором каппа - В в ядре клетки, предупреждая их действие на ДНК и эффективно блокируя влияние цитокинов на клетку [16]. Это взаимодействие реализует внеядер-ный механизм противовоспалительного эффекта глюкокортикоидных гормонов [1].
При стероидрезистентной астме неэффективность клинического действия глюкокортикоидных гормонов сочетается с многочисленными иммунологическими дефектами этого действия [И, 14]. К иммунологическим чертам стероидрезистентной астмы в настоящее время относят:
- повышенную активацию Т-лимфоцитов, не чувствительную к терапии препаратами глюкокортикоидных гормонов,
- сниженную способность кортикостероидов подавлять митоген- и антиген- индуцированную пролиферацию Т-лимфоцитов,
- повышенную экспрессию активатора протеина 1 в моноцитах,
- сохраняющуюся продукцию IL-8, несмотря на кортикостероидную терапию,
- повышенное число нейтрофилов в бронхиальном секрете, несмотря на терапию пероральными глюкокортикоидами,
- повышенную продукцию LTB , не подавляемую пероральными глюкокортикоидами,
- отсутствие подавления преднизолоном индуцированной липополисахарадами продукции TNFa мононуклеарами периферической крови,
- сниженное подавление преднизолоном in vivo инфильтрации кожи макрофагами, Т-клетками и эозинофилами в туберкулиновом тесте.
Табл. 1. СОДЕРЖАНИЕ ТЫ Ра И 11.-8 В МОКРОТЕ КОРТИКОЧУВСТВИТЕЛЬНЫХ И СТЕРОИД РЕЗ И СТЕНТН ЫХ БОЛЬНЫХ ГОРМОНОЗАВИСИМОЙ БРОНХИАЛЬНОЙ АСТМОЙ В ДИНАМИКЕ (М±т)
Показатель БАКЧ БАСР Достоверность различий
TNFa 130,88 ±43,87 69,98 ±15,75 t = 0,96; р>0,05
Изменение TNFa в динамике -15,76 ±41,72 254,65 ±107,83 t = 2,81; р = 0,031 Mann-Whltnev u=0.50: 2 = 2.09: D = 0.037
IL-8 600,78 ±161,93 353,55 ± 120,95 t = 0,86; р>0,05
Изменение IL-8 в динамике -65,32 ±18,44 483,67 ± 277,56 t = 1,97; р > 0,05; Mann-Whltnev: u=0.00: 2= 1.96: D = 0.043
Таким образом, при стероидрезистеитной астме имеет место глобальный дефект в чувствительности эффекториых клеток иммунного ответа к регулирующим сигналам глюкокортикоидных гормонов [15]. Для выявления этого дефекта может быть использовано определение в динамике содержания различных провоспалительных субстанций в биологических жидкостях больных, получающих глюко-кортикоидную терапию.
1Ь-8, синтезируемый преимущественно моноцитами и макрофагами, а также эпителиальными клетками дыхательных путей, является хемоаттрактан-том для нейтрофилов, базофилов и Т-лимфоцитов [4]. В последние годы появилась информация о том, что 1Ь-8 также является хемоаттрактантом и для эозинофилов, а его уровень в крови коррелирует с
тяжестью течения БА [29]. ТЫРа является плюри-потентным цитокином, который в основном продуцируется моноцитами и макрофагами [4]. ТЫРа входит в группу провоспалительных цитокинов и выполняет важнейшие функции в период запуска воспаления: активирует эндотелий, повышает экспрессию молекул адгезии на эндотелиальных клетках и способствует адгезии лейкоцитов к эндотелию, активирует лейкоциты, индуцирует продукцию других провоспалительных цитокинов, обладающих синергидным с ТЫРсх действием (1Ь-1, 1Ь-6, 1РЫр, СМ-С5Р) [4]. Таким образом, по уровню ТИРа в биологических жидкостях можно косвенно судить об активности воспалительного процесса в целом. Показана способность глюкокортикоидных гормонов воздействовать на синтез обоих цитокинов. Глю-
150
БАГЗ БАКЧ БАСР
группы обследованных
Рис. 1. Уровень 1дЕ в сыворотке больных гормонозависимой бронхиальной астмой в зависимости от чувствительности к глюко-кортикоидной терапии. По оси ординат отложены средние значения 1дЕ в МЕ/ л, по оси абсцисс группы больных:
БАГЗ - больные гормонозависимой бронхиальной астмой;
БАКЧ - кортикочувствительные больные гормонозависимой бронхиальной астмой;
БАСР - стероидрезистентные больные гормонозависимой бронхиальной астмой.
Рис. 2. ИзменениеТЫРа и 11.-8 в мокроте больных кортикочувствительной и стероидрезистентной бронхиальной астмой на фоне проведения терапии препаратами глюкокортикоидных гормонов рег <ю. По оси ординат отложены средние значения прироста 11.-8 и Т^а в % от исходного уровня, по оси абсцисс группы больных: БАКЧ - кортикочувствительные больные гормонозависимой бронхиальной астмой; БАСР - стероидрезистентные больные гормонозависимой бронхиальной астмой
кокортикоиды способны блокировать экспрессию гена 1Ь-8 и продукцию 1Ь-8 в эпителиальных клетках дыхательных путей [19, 25], а также подавлять индуцированную липополисахаридами продукцию ТЫРа мононуклеарами периферической крови [28]. Следовательно, отсутствие такого подавления может служить маркером резистентности к действию кортикостероидов.
В связи с вышеизложенным, целью настоящей работы было исследование особенностей иммунологического статуса (в том числе цитокинового спектра) у больных гормонозависимой Б А с различной чувствительностью к гормональной терапии в динамике.
Материалы и методы
Нами было обследовано 72 пациента с гормонозависимой БА (БАГЗ). Среди них было 60 кортикочувствительных и 12 стероидрезистентных больных. Максимальная доза пероральных глюкокорти-коидов у кортикочувствительных больных в среднем составила 13,2 ± 0,83 мг в пересчете на предни-золон в сутки, средняя поддерживающая доза равнялась 8,7 ± 0,35 мг в пересчете на преднизолон в сутки, прирост ОФВ в динамике составил 23,7 ± 4,0 % от исходного уровня. Максимальная доза пероральных глюкокортикоидов у стероидрезистентных пациентов в среднем составила 28,9 ± 1,69, средняя поддерживающая доза равнялась 21,2 ± 0,79 мг
БАКЧ
ф
h
О
а
*
о
2
а
ю
ц.
Z
ь
0
ДО
после
БАКЧ
после
БАСР
0)
к
о
а
а
о
2
а
(Q
LL
Z
ь-
до
после
пг/мл
5000
4500
4000
^ 3500
§■ 3000
§ 2500
“ 2000 00
jj 1500 1000 500 0
БАСР
/
/
/.
/
А
/,
•/■•у’
ДО
после
Рис.З. Динамика TNFot и IL-8 в мокроте гормонозависимых больных в зависимости от чувствительности ктерапии препаратами глюкокортикоидных гормонов per os. По оси ординат отложены значения 1L-8 и TNFa (в пг/мл) для каждого конкретного пациента, По оси абсцисс показано, когда сделаны исследования: До - исходное значение показателя; После - значение показателя в динамике на фоне глюкокортикоидной терапии; БАКЧ - кортикочувствительные больные гормонозависимой бронхиальной астмой; ЕАСР - стероидрезистен-тные больные гормонозависимой бронхиальной астмой.
в пересчете на преднизолон в сутки, прирост ОФВ, в динамике оказался достоверно (р=0,013) ниже, чем у кортикочувствительных больных и в среднем составил 11,34 ± 1,36 %.
Мы определяли содержание в плазме крови методом иммуноферментного анализа с использованием реактивов фирмы «ДИАплюс» (Москва, Россия), а также уровни 1Ь-8 и ТОТа в мокроте методом иммуноферментного анализа с использованием коммерческих наборов ТОО «Цитокин» (Санкт-Петербург, Россия), исследования выполнялись в лаборатории иммунологии Института Пульмонологии СПбГМУ им.акад.И.П.Павлова (заведующая лабораторией Т.П. Сесь). Часть пациентов была обследована в динамике: исходно и через 10-14 дней от начала терапии данными дозами глюкокортико-идных препаратов рег ох. Для расчета нормы использовали данные лаборатории, полученные в результате обследования крови и лаважной жидкости 30 здоровых добровольцев в возрасте от 25 до 35 лет [2].
Результаты
Исследование ^Е в сыворотке крови было выполнено всем 72 пациентам. У больных гормонозависимой бронхиальной астмой в среднем уровень составил 376,10±51,24 МЕ/л при нормальном содержании ^Е в сыворотке крови ниже 150 МЕ/ л (рис.1). У 43 пациентов (0,60) содержание ^Е в сыворотке крови оказалось повышенным, нормальный уровень ^Е наблюдали только у 29 больных БАГЗ (0,40). У кортикочувствительных пациентов средний уровень ^Е составил 353,92 ± 53,63 МЕ/ л. У 35 больных (0,59) он был повышен и у 25 пациентов (0,41) наблюдали нормальное содержание в сыворотке крови. Стероидрезистентные больные существенно не отличались от кортикочувствительных по исходному уровню ]^Е (I = 0,97; р>0,05) (рис.1). Содержание ^Е в сыворотке крови у стероидрезистентных пациентов оказалось в среднем равно 487,03 ± 152,28 МЕ/л. У 8 больных (0,67) уровень ^Е был повышен и у 4 (0,33) - в пределах нормы. Достоверные различия между двумя группами пациентов были получены по динамике содержания ^Е в сыворотке крови на фоне проводимой терапии. У кортикочувствительных пациентов уровень 1§Е в сыворотке крови на фоне проводимой терапии препаратами глюкокортико-идных гормонов рег 05 достоверно (1с1”2,52; р=0,04) понижался. Средние значения показателя составили 246,44 ± 62,12 и 179,55 ± 55,64 МЕ/л соответственно. У стероидрезистентных больных достоверной динамики содержания ^Е в сыворотке крови на фоне проводимой терапии препаратами глю-кокортикоидных гормонов рег ов не наблюдали 0*1-1,05; р>0,05).
Уровень IL-8 в мокроте был определен 31 пациенту. У больных гормонозависимой Б А содержание IL-8 в мокроте в фазу обострения заболевания было достоверно выше нормы (15,8 - 24,8 пг/мл) и в среднем составило 536,97 ± 124,65 пг/мл. Содержание IL-8 в мокроте оказалось повышенным у 25 пациентов (0,81) и только у 6 больных БАГЗ (0,19) уровень IL-8 в мокроте находился в пределах нормы. Кортикочувствительные и стероидрезистентные пациенты не демонстрировали достоверных различий (t - 0,86; р>0,05) в содержании IL-8 в мокроте в фазу обострения заболевания (табл.1). У кортикочувствительных больных уровень IL-8 в мокроте в среднем составил 600,78 ± 161,93 пг/мл. Содержание IL-8 в мокроте оказалось повышенным у 18 пациентов (0,78), и только у 5 больных БАКЧ (0,22) уровень IL-8 в мокроте находился в пределах нормы. У стероидрезистентных пациентов уровень IL-8 в мокроте в среднем равнялся 353,55 ± 120,95 пг/ мл. Содержание IL-8 в мокроте оказалось повышенным у 7 пациентов (0,87) и только у 1 больного БАСР (0,13) уровень IL-8 в мокроте находился в пределах нормы. Однако кортикочувствительные и стероидрезистентные больные гормонозависимой Б А демонстрировали различную динамику содержания IL-8 в мокроте на фоне проведения терапии глю-кокортикоидными гормонами через рот (рис.2). У кортикочувствительиых больных имело место существенное снижение местного уровня IL-8 в динамике на фоне проводимой гормональной терапии рег os, а у стероидрезистентных пациентов этого не наблюдалось, уровень IL-8 в мокроте, наоборот, значительно нарастал (рис.2). Средний прирост содержания IL-8 в мокроте на фоне проводимой терапии препаратами глюкокортикоидных гормонов per os у кортикочувствительиых пациентов составил -65,32 ± 18,44 % от исходного уровня, а у стероидрезистентных +483,67 ± 277,56 % от исходного уровня (Mann-Whitney: u-=0,00; Z = 1,96; р - 0,043). При этому всех кортикочувствительиых больных наблюдали понижение, а у всех стероидрезистентных -повышение уровня IL-8 в мокроте на фоне проводимой глюкокортикоидной терапии (рис.З).
Уровень TNFa в мокроте был определен 30 пациентам. У больных гормонозависимой БА содержание TNFa в мокроте в фазу обострения заболевания было достоверно выше нормы (28,2 - 41,8 пг/мл) и в среднем составило 110,58 ± 29,91 пг/мл. Содержание TNFa в мокроте оказалось повышенным у 19 пациентов (0,63) и нормальным у 11 человек (0,37). Кортикочувствительные и стероидрезистентные пациенты не демонстрировали достоверных различий (t - 0,96; р>0,05) в содержании TNFa в мокроте в фазу обострения заболевания (табл.1). У кортикочувствительиых больных уровень TNFa в мокроте в среднем составил 130,88 ± 43,87 пг/мл. Содержание TNFa в мокроте оказалось повышен-
ным у 12 пациентов (0,60), и у 8 больных БАКЧ (0,40) уровень ТЫБа в мокроте находился в пределах нормы. У стероидрезистентных пациентов уровень ТЫРа в мокроте в среднем равнялся 69,98 ± 15,75 пг/мл. Содержание ТОТа в мокроте оказалось повышенным у 7 пациентов (0,70), и только у 3 больных БАСР (0,30) уровень ТОТа в мокроте находился в пределах нормы. Однако кортикочувствительные и стероидрезистентные больные гормонозависимой БА демонстрировали различную динамику содержания ТЫ Ра в мокроте (аналогичную динамике 1Ь-8) на фоне проведения терапии глюкокорти-коидными гормонами через рот (рис.2). У кортикочувствительных больных имело место существенное снижение местного уровня ТОТа на фоне проводимой гормональной терапии рег 05, а у стероидрезистентных пациентов этого не наблюдалось, уровень ТЫРа в мокроте, наоборот, значительно нарастал (рис.2). Средний прирост содержания ЮТа в мокроте на фоне проводимой терапии препаратами глю-кокортикоидных гормонов рег 05 у кортикочувствительных пациентов составил -15,76 ± 41,72 % от исходного уровня, а у стероидрезистентных +254,65 ± 107,83 % от исходного уровня (МаппЛУЪкпеу: и=0,50; Ъ ” 2,09; р = 0,037). При этом у 4 из 5 обследованных в динамике кортикочувствительных больных (0,80) наблюдали понижение уровня ТЫРа в мокроте, и только у 1 пациента (0,20) на фоне проводимой глюкокортикоидной терапии он нарастал (рис.З). У всех обследованных в динамике стероидрезистентных больных гормонозависимой БА наблюдали повышение уровня ТОТа в мокроте на фоне проводимой глюкокортикоидной терапии (рис.З).
Обсуждение
В настоящее время считается общепризнанным, что у больных бронхиальной астмой (БА) имеет место изменение функции Т хелперов в виде преимущественной активации Т-хелперов 2 (ТЬ2) по сравнению с Т-хелперами 1 (ТЫ) [6]. Преобладание ТЬ2 над ТЫ лимфоцитами у пациентов с астмой приводит к избыточной активации В-лимфо-цитов и развитию ^-зависимых реакций, чем и обусловлено выявленное нами высокое содержание в сыворотке больных гормонозависимой БА. Функция В-лимфоцитов находится под цитокино-вым контролем Т-клеток [18], 1Ь-4 способствуют дифференцировке В-лимфоцитов в ^Е-синтези-рующие клетки, а 1РЫу ингибирует этот процесс [4, 5]. Следовательно, нарушения в чувствительности Т-лимфоцитов к регулирующим сигналам глюко-кортикоидных гормонов должны незамедлительно сказаться и на продукции ^Е. Известно, что глю-кокортикоидные гормоны подавляют пролиферацию Т-лимфоцитов [17,27] и продукцию ими мно-
гих цитокинов, в том числе и 1Ь-2 [23]. Показано, что продукция ^Е требует повышенной активности ТЬ2-лимфоцитов, продуцирующих 1Ь-2, 1Ь-4 [6]. Таким образом, снижение продукции ^Е должно быть одним из иммунологических последствий назначения глюкокортикоидных гормонов. Этим можно объяснить полученное нами понижение уровня ^Е сыворотки крови у кортикочувствительных больных в динамике на фоне терапии препаратами глюкокортикоидных гормонов рег 05. Отсутствие данного эффекта у стероидрезистентных пациентов, видимо, отражает резистентность к регулирующим сигналам кортикостероидов на клетки-мишени.
Повышенный уровень ТЫРа в мокроте гормонозависимых больных БА в фазе обострения заболевания укладывается в общепринятое представление о пусковой роли данного цитокина в генезе иммунного воспаления [5]. Ожидаемое подавление продукции ТЫРа на фоне проводимой терапии препаратами глюкокортикоидных гормонов через рот [28], было выявлено только у кортикочувствительных пациентов. Отсутствие такого подавления у стероидрезистентных больных, видимо, отражает один из многочисленных дефектов в чувствительности эффекторных клеток иммунного воспаления к регулирующему действию глюкокортикоидных гормонов.
Выявленное нами значительное повышение уровня 1Ь-8 в мокроте гормонозависимых больных БА соответствует общепринятому представлению о накоплении этого провоспалительного цитокина в воспалительных экссудатах вообще и в бронхо-альвеолярном лаваже в частности [4]. Высокий уровень 1Ь-8 в мокроте отражает пара-кринное действие 1Ь-8 в очаге воспаления и свидетельствует о большой значимости этого цитокина для местных воспалительных реакций при БА. Интересно, что индукторами синтеза 1Ь-8 в очаге воспаления могут выступать 1Ь-1 и ТИРа [4, 6]. Таким образом, одновременное повышение двух изучаемых цитокинов: 1Ь-8 и ТОТа - в мокроте обследованных пациентов абсолютно логично. Выявленное нами достоверное снижение местного уровня 1Ь-8 под влиянием гормональной терапии рет 05 у кортикочувствительных больных БА отражает способность глюкокортикоидных гормонов подавлять продукцию провоспалитель-ных цитокинов [19, 25]. Отсутствие ожидаемого подавления синтеза 1Ь-8 на фоне терапии препаратами глюкокортикоидных гормонов рег 05 у стероидрезистентных пациентов укладывается в концепцию о глобальном дефекте чувствительности эффекторных клеток иммунного воспаления к глюкокортикоидным гормонам [15].
В целом, наши данные показывают, что отсутствие снижения ^Е в сыворотке крови и провос-
палительных цитокинов (TNFa и IL-8) в мокроте больных гормонозависимой бронхиальной астмой в динамике на фоне проводимой терапии препаратами глюкокортикоидных гормонов per os может быть использовано клиницистами для диагностики стероидрезистентного состояния у гормонозависимых больных. Это предполагает использование в дальнейшем специальных стратегий корригирующей (большей часть иммунной) терапии [21,22,26], направленных на преодоление стероидрезистентно-сти, и важно для выбора лечебной тактики по отношению к этим больным бронхиальной астмой крайне тяжелого течения.
Список литературы
1. Гущин И.С. Контроль глюкокортикоидами клеточных функций в аллергическом ответе // International Journal on Immunorehabilitation. 1999, №11.- С. 108-116.
2. Малышев М.Е. Лабораторные критерии оценки течения воспалительного процесса у больных с профессиональными заболеваниями легких // Ав-тореф. дис.... канд. биол. наук. - Санкт-Петербург. -2000. - 20 с.
3. Трофимов В.И. Глюкокортикоидная зависимость и резистентность // Бронхиальная астма: Библиотека врача общей практики. Т.2. / Под ред. Г.Б.Федосеева. - Санкт-Петербург.: Медицинское информационное агентство, 1996. - С. 161 -165.
4. Фрейдлин И.С. Иммунная система и ее дефекты // Руководство для врачей. - Санкт-Петербург: НТФФ Полисан, 1998. - 113 с.
5. Фрейдлин И.С., Тотолян А.А. Иммунопатологические механизмы воспаления бронхов и легких // Механизмы воспаления бронхов и легких и противовоспалительная терапия / Под ред. Г.Б.Федосеева. Санкт-Петербург: Нормедиздат, 1998. - С. 194 -298.
6. Фрейдлин И.С., Тотолян А.А. Роль изменеиий иммунной системы в формировании бронхиальной астмы // Бронхиальная астма: Библиотека врача общей практики. Т.2./ Под ред. Г.Б.Федосеева. Санкт-Петербург: Медицинское информационное агентство, 1996. - С. 54 - 69.
7. Чучалин А.Г. Бронхиальная астма, глобальная стратегия // Терапевт, архив. - 1994. - №.3. - С. 3-8.
8. Шмушкович Б.И. Клиническая эффективность и механизмы противовоспалительного действия глюкокортикоидных гормонов в лечении больных бронхиальной астмой // Бронхиальная астма. / Под ред. А.Г.Чучалина. - 1997. - Т.2. - С.224-253.
9. Шмушкович Б.И. Кортикозависимая бронхиальная астма (вопросы клиники, патогенеза и лече-ння) // Автореф. дисс.... д-ра мед. наук. -1995. - 31с.
10. Adcock I.M. Molecular mechanisms of gluco-corticosteroid action // Pulmonary Pharmacology and Therapeutics - 2000. - Vol. 13, №3. - P. 734 -748.
11. Adcock I.M. Steroid resistance in asthma. Molecular mechanisms // American Journal of Respiratory & Critical Care Medicine. - 1996. - Vol. 154 (Pt 2).
- P. 58 - 61
12. Adcock IM, Lane SJ, Brown CR, Peters MJ, Lee TH, Barnes, PJ. Differences in binding of glucocorticoid receptor to DNA in steroid-resistant asthma. J Immunol. - 1995. - Vol. 154. - P. 3500-3505
13. Barnes P.J. Molecular mechanisms of steroid action in asthma //J Allergy Clin Immunol. - 1996. -Vol. 97, № 1. - P. 159 - 168.
14. Barnes P.J., Adcock I.M. Steroid resistance in asthma // QJM. - 1995. - Vol. 88, № 7. - P. 455 -468.
15. Bloom J.W. New insights into the molecular basis of glucocorticoid action // Immunoljgy and Allergy Clinics of North America - 1999. - Vol. 19, № 4.
- P. 653 - 670.
16. Corrigan C.J. Cellular effects of glucocorticoids // Immunology and Allergy Clinics of North America
- 1999. - Vol. 19, № 4. - P. 671 - 682.
17. Corrigan C.J., Brown P.H., Barnes N.C., Szefler
S.J., Tsai J.-J., Frew A.J., et al. Glucocorticoid resistance in chronic asthma: glucocorticoid pharmacokinetics, glucocorticoid receptor characteristics, and inhibition of peripheral blood T cell proliferation by glucocorticoids in vitro //Am. Rev. Respir. Dis. - 1991-Vol.144.
- P.1016-1025
18. Kemeny D.M., Noble A., Holmes B.J., Diaz-Sanches D., Lee T.H. The role of CD8+ T cells in immunoglobulin E production // Allergy.-1995.-Vol. 50, № 25, Suppl.-P. 9-14.
19. Kwon O.J., An B.T., Collins P.D. Inhibition of interleukin-8 expression by dexamethasone in human cultured airway epithelial cells // Immunology. - 1994.
- Vol. 81, N 3. - P. 389 - 394.
20. Leung D.Y., de Castro M„ Szefler S.J., Chrousos G.P. Mechanisms of glucocorticoid-resistant asthma/ / Annals of New York Academy of Sciences. - 1998. -Vol. 840, P. 735 - 746.
21. Leung D.Y.M., Szefler S. J. Corticosteroid-in-sensetive asthma // Immunology and Allergy Clinics of North America - 1999. — Vol. 19, № 4. - P. 837 - 853.
22. Leung D.Y.M., Szefler S. J. Diagnosis and management of steroid-resistant asthma // J.Clinics in Chest Medicine. - 1997. - Vol. 18, N. 3. - P. 611-624
23. Northrop J.P., Crabtree G.R., Mattila P.S. Negative regulation of interleukin 2 transcription by the glucocorticoid receptor // Journal of Experimental Medicine. - 1992. - Vol. 175, № 5. - P. 1235 - 1245.
24. Ray A. Siegel MD. Prefontaine KE. Ray P. Anti-inflammation: direct physical association and functional antagonism between transcription factor
NF-KB and the glucocorticoid receptor // Chest. -1995. - Vol. 107, № 3, Suppl. - P.139.
25. Shute J.K., Vrugt B., Lindley I.J., Holgate S.T., Bron A., Aalbers R., Djukanovic R. Free and complexed interleukin-8 in blood and bronchial mucosa in asthma // Am. J. of Respiratory & Critical Care Medicine. -1997. - Vol. 155, № 6. - P. 1877 - 1883.
26. Spahn J. D„ Covar R. Steroid-resistant asthma // Immunoljgy and Allergy Clinics of North America
- 2001. - Vol. 21, № 3. - P. 653 - 670.
27. Spahn J. D., Landwehr L.P., Nimmagadda S., Surs W„ Leung D.Y. M., Szefler S.J. Effects of glucocorticoids on lymphocyte activation in patients with
steroid-sensitive and steroid-resistant asthma //J. Allergy Clin Immunol. - 1996. - Vol. 98, N. 6. - P.1073-1079/
28. Vecchiarelli A., Siracusa A„ Cenci E., et al. Effect of corticosteroid treatment on interleukin-1 and tumour necrosis factor secretion by monocytes from subjects with asthma //]. Clin. Exp. Allergy. - 1992. -Vol. 22. - P.365 - 369
29. Vrugt B., Djukanovic R., Bron A., Aalbers R. New insights into pathogenesis of severe corticosteroid-dependent asthma //J. of Allergy & Clinical Immunology. - 1996. - Vol. 98, № 5, Pt 2. - P. 22 - 26.
поступила в редакцию 10.04.2002 отправлено на доработку 18.09.2002 принята к печати 12.01.2004
