CC BY
11
DOI: 10.18027 /2224-5057-2022-12-3s1-57-61
Цитирование: Степанович Е. А., Демешко П. Д., Поляков С. Л., Минайло И. И. Стереотаксическая лучевая терапия при почечно-клеточном раке. Опыт и непосредственные результаты. Злокачественные опухоли 2022 ; #3s1 : 57-61.
СТЕРЕОТАКСИЧЕСКАЯ ЛУЧЕВАЯ ТЕРАПИЯ ПРИ ПОЧЕЧНО-КЛЕТОЧНОМ РАКЕ. ОПЫТ И НЕПОСРЕДСТВЕННЫЕ РЕЗУЛЬТАТЫ
Е.А. Степанович, П.Д. Демешко, С. Л. Поляков, И.И. Минайло
ГУ «Республиканский научно-практический центр онкологии и медицинской радиологии им Н.Н. Александрова», Минск, Республика Беларусь
Для корреспонденции: Lstepanovich@tut.by
Цель: Оценить выживаемость пациентов, страдающих почечно-клеточным (ПКР) раком I ст., подвергнутых стереотакси-ческой аблационной лучевой терапии (САЛТ).
Материал и методы: В исследование включены 22 пациента, которым в РНПЦ ОМР им. Н. Н. Александрова в период 2018-2022 гг. была проведена САЛТ по поводу впервые выявленной опухоли почки. Общее число облученных опухолей составило 25. Критериями включения в исследования явились: рак почки I стадии, наличие противопоказаний к хирургическому лечению, или отказ от хирургического лечения, а также высокий риск развития послеоперационных осложнений. В исследование включались пациенты с размером образований < 5 см. Лечение осуществлялось на аппарате TrueBeam STx (Varian Medical Systems, США). Предписанная доза составила 48 Гр за 4 фракции, биологически эффективная доза (BED) а/р3Гр = 240 Гр, BED а/р10Гр = 105 Гр. Конечными точками исследования являлись кумулятивная инцидентность (КИ), скорректированная (СВ) и общая выживаемость (ОВ).
Результаты: В 24 случаях при первичном контроле был достигнут локальный контроль заболевания (в 2 в виде полной регрессии, в 15 в виде стабилизации заболевания, в 7 случаях — частичная регрессия опухоли). У 1 пациента был отмечен продолженный рост опухоли и дальнейшее системное прогрессирование заболевания. При оценки локального контроля, медиана наблюдения которого составила 24 месяца, 4-летняя кумулятивная инцидентность составила 4,2%. Вместе с тем, у 2 пациентов имело место прогрессирования заболевания с развитием отдаленных метастазов, безметастатическая выживаемость составила 86,2%. За период наблюдения (медиана 24 месяца) умерло 3 человека, все — от причин, не связанных с раком почки. 4-летняя скорректированная выживаемость составила 100%, общая выживаемость — 85,2 %.
Выводы: Полученные предварительные результаты свидетельствуют о том, что стереотаксическая лучевая терапия может быть использована у неоперабельных пациентов, однако необходимо более глубокое изучение отдаленных результатов после проведенного лечения на большей когорте пациентов.
Ключевые слова: почечно-клеточный рак, стереотаксическая лучевая терапия, общая выживаемость
ВВЕДЕНИЕ
Стандартом лечения рака почки I стадии в настоящее время является хирургический метод, позволяющий достигнуть 95% безрецидивной выживаемости при медиане наблюдения 5 лет и более. Для неоперируемых пациентов с небольшими первичными опухолями альтернативным подходом является аблация опухоли, а также стереотаксическая аблационная лучевая терапия (САЛТ) [1, 2, 3]. Стереотаксическая лучевая терапия или стереотаксиче-ская лучевая терапия — метод крупнофракционной (гипо-фракционированной) дистанционной лучевой терапии, заключающийся в высокоточной доставке дозы излучения к мишени внутри тела пациента за одну или несколько
фракций и характеризующийся резким спадом (градиентом) дозы на границе облучаемого объема [4].
Хотя радиочастотная абляция и криоабляция являются альтернативными вариантами локального лечения, САЛТ может быть предпочтительным подходом при лечении более крупных (до 5 см в диаметре), центрально расположенных опухолей с близким прилежанием к сосудам или мочеточнику, поскольку инвазивные методы местной абляции в указанной ситуации могут приводить к образованию стриктур, свищей и кровотечению [5]. Более того, поскольку САЛТ является неинвазивным методом лечения, то может иметь преимущества перед другими альтернативными местными методами лечения у пациентов с наличием противопоказаний к проведению оперативного лечения.
российский vx"vx% # i онкологический y y \и i
конгресс-2022 xv xv v i
Безопасная реализация данной методики возможна при наличии соответствующего современного радиологического оборудования, включая возможность изготовления фиксирующих устройств, предлучевой подготовки с использованием 4-D компьютерной томографии (КТ) для оценки смещения мишени во время дыхания или синхронизации с ним, а также специализированных стереотаксических линейных ускорителей электронов с возможностью проведения облучения с управлением по изображениям (стереоскопический рентгеновский контроль за позиционированием пациента/мишени или компьютерная томография в коническом пучке).
Целью настоящего исследования явилось оценка непосредственных и отдаленных результатов применения САЛТ у неоперируемых пациентов с локализованным раком почки.
МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ
В проспективное исследование включено 22 пациента в возрасте от 60 до 80 лет (медиана возраста — 70 лет), которым в РНПЦ ОМР им. Н. Н. Александрова в период 2018-2022 гг. была проведена САЛТ по поводу впервые выявленной опухоли почки. Общее число облученных опухолей составило 25. Критериями включения в исследования явились: рак почки I стадии, наличие противопоказаний к хирургическому лечению, или отказ от хирургического лечения, а также высокий риск развития послеоперационных осложнений. В исследования включались пациенты с размером образований < 5 см.
У шестерых пациентов диагноз почечно-клеточного рака был верифицирован гистологически после проведения трепан-биопсии образования под ультразвуковым контролем. У 16 пациентов верификация не выполнялась ввиду отсутствия технической возможности проведения биопсии (высокий риск повреждения прилегающих органов), в указанных случаях диагноз новообразования устанавливался мультидисциплинарным консилиумом на основе типичной картины при КТ-ангиографии.
Пред лучевая подготовка пациентов заключалась в изготовлении фиксирующего устройства в виде вакуумного матраца с применением пневмокомпрессии для уменьшения подвижности органов брюшной полости во время дыхания.
4-D КТ, совмещенная с КТ-ангиографией проводилась на сканере DISCOVERY IQ (GE, США) с применением методики Real-time Position Management (RPM) system (Varian, США), заключавшейся в получении серий синхронизованных по дыханию изображений, отражающих все фазы дыхательного цикла.
Клинический объем облучения (CTV) включал макроскопическую опухоль, определяемую на сгенерированной из 4-D изображений композитной серии, отражающей амплитуду движения опухоли во время дыхания (внутренний целевой объем [internai target volume, ITV]). Планируемый объем облучения (PTV) получали изометрическим расширением CTV на 3 мм (рис. 1).
Предписанная доза составила 48 Гр за 4 фракции, биологически эффективная доза (BED) а/рзГр = 240 Гр, BED „/рюгр = 105 Гр.
Дозиметрическое планирование проводилось с помощью системы «ECLIPSE», ARIA (Varian Medical System, США) по методике VMAT с предписанием дозы на изоцентр согласно рекомендациям ICRU 62 [4] (рис. 2).
В соответствии с требованиями программы гарантии качества лучевой терапии во всех случаях выполнялась дозиметрическая верификация плана лечения. С этой целью создавался индивидуальный верификационный план, который затем проверялся на линейном ускорителе с использованием системы OCTAVIUS 4D (с последующим сравнением полученного объемного дозного распределения с запланированным). Для оценки совпадения дозных распределений применялся метод гамма-индексирования.
Реализация курса ЛТ проводилась на специализированном стереотаксическом линейном ускорителе электронов TrueBeam STx (Varian Medical Systems, США) с применением управления процессом ЛТ по изображениям (IGRT) (КТ в коническом пучке). Облучение осуществлялось с перерывом между фракциями в 48 часов.
Локальный контроль оценивался по данным КТ-ан-гиографии (в двух случаях МРТ-ангиографии в ввиду наличия противопоказаний к введению рентгенкон-трастных средств) 1 раз в 6 мес. Оценка эффекта проведенного лечения осуществлялась по системе критериев RECIST 1.1 по данным контрольных томографических исследований, выполненных не ранее, чем через 3 месяца после окончания лучевого лечения. Были использованы следующие критерии оценки эффекта: а) полный ответ — исчезновение очага; б) частичный ответ — регрессия очага на 30% и более; в) стабилизация — отсутствие динамики; г) прогрессирование — увеличение размеров очага на 20% и более. Критерием достижения локального контроля считали стабилизацию или частичный эффект.
Рисунок 1. Оконтуривание клинического и планируемого объемов облучения (А — фаза выдоха; Б — фаза вдоха).
Рисунок 2. Типичный план облучения по методике VMAT.
в 7 случаях — частичная регрессия опухоли). У 1 пациента был отмечен продолженный рост опухоли и дальнейшее системное прогрессирование заболевания.
На рис. 3 приведен пример полной регрессии опухоли левой почки через 1,5 года после стереотаксического облучения.
При оценки локального контроля, медиана наблюдения которого составила 24 месяца, 4-летняя кумулятивная инцидентность составила 4,2%. Вместе с тем, у 2 пациентов имело место прогрессирование заболевания с развитием отдаленных метастазов, безметастатическая выживаемость составила 86,2%.
За период наблюдения (медиана 24 месяца) в группе первичных пациентов умерло 3 человека, все — от причин, не связанных с раком почки. 4-летняя скорректированная выживаемость составила 100%, общая выживаемость — 85,2%.
Отдаленные результаты оценены по показателям кумулятивной инцидентности, скорректированной и общей выживаемости.
РЕЗУЛЬТАТЫ
Все пациенты завершили запланированный курс лечения, перерывы между фракциями сверх запланированных отсутствовали. У 6 из 22 (27%) пациентов отмечены явления острой гастроинтестинальной токсичности по классификации СТСАЕ 4.0 в виде тошноты I ст. выраженности у 5 пациентов (тошнота, потеря аппетита без изменений в приеме пищи) и рвоты у 1 пациента (рвота не более 2 раз в сутки). Указанные проявления у большинства пациентов развивались к окончанию курса лечения и купировались в течение 1-2 недель.
Общее число облученных первичных опухолей составило 25. В 24 случаях при первичном контроле был достигнут локальный контроль заболевания (у 2 в виде полной регрессии, у 15 в виде стабилизации заболевания,
ОБСУЖДЕНИЕ
Традиционно ПКР считается нечувствительной к облучению опухолью, что подтверждается исследованиями in vitro и in vivo. Сравнение различных клеточных линий in vitro показало, что ПКР относится к числу наиболее радиорезистентных новообразований [6]. Поскольку известно, что клетки ПКР демонстрируют низкое соотношение a/b (что подтверждается результатами исследования клоногенной выживаемости клеточных линий RCC Caki-1 и A498, показавших соотношение a/b 6,9 и 2,6 соответственно [7]), более высокие очаговые и суммарные дозы, применяемые при гипофракционированной лучевой терапии (в том числе САЛТ), могут преодолеть внутреннюю радиорезистентность ПКР. При более высоких дозах облучения альтернативные механизмы гибели клеток ПКР, такие как церамид-индуцированный апоптоз, становятся превалирующими [8]. Апоптоз эндотелиальных клеток, основанный на церамидном пути, считается важным механизмом действия крупнофракционной лучевой терапии
российский жж w» ш а онкологический Y У \ж I конгресс-2022 /\/\ v i
при опухолях с высокой васкуляризацией, к которым в том числе относится ПКР [8].
На молекулярном уровне секреторная форма кислой сфингомиелиназы перемещается во внеклеточную часть клеточной мембраны и превращает сфингомиелин в про-апоптотический белок церамид посредством ферментативного гидролиза [9]. Тот факт, что кислая сфингомиели-наза, особенно ее секреторная форма, преимущественно экспрессируется в эндотелиальных клетках, объясняет высокую чувствительность эндотелия к керамид-инду-цированному апоптозу [10]. Исследования ¡п у1уо, сравнивавшие линии мышей с инактивированной и интактной сфингомиелиназой показали, что в первом случае у мышей определялся повышенный порог индуцированного облучением эндотелиального апоптоза при проведении однократного облучения в дозе 20 Гр [11]. В клиническом плане важная роль сфингомиелиназы в отношении ответа опухоли после САЛТ была продемонстрирована в исследовании Ба1Ь^Икитаг Б. е! а1. [12]: у 75 % пациентов с частичным или полным ответом опухоли после САЛТ наблюдалось значительное повышение уровня сфингомиелиназы в сыворотке крови.
Учитывая высокую иммуногенность, ПКР, индуцированная лучевой терапией иммуногенная гибель клеток может вызывать абскопальный эффект, приводящий к элиминации отдаленных метастазов. Имеется несколько сообщений о случаях абскопального эффекта при метастатическом ПКР после локальной лучевой терапии [13-17]. В небольшой серии случаев с 4 пациентами, опубликованной WersaU Р.]. е! а1., все пациенты, у которых наблюдался абскопальный эффект, жили более 5 лет, демонстрируя длительный противоопухолевый ответ [13]. Проводимое в настоящее время исследование II фазы направлено на изучение профиля безопасности и эффективности (общая выживаемость, время до местного прогрессирования, выживаемость без отдаленного прогрессирования) САЛТ и пемброли-зумаба при олигометастатическом ПКР (N0102855203).
Согласно полученным нами результатам, стабилизация процесса была получена у 15 из 25 облученных опухолей (60%), частичная регрессия была достигнута в 7 случаях (28%), полная регрессия у 2 пациентов, при этом у 1 пациента был отмечен продолженный рост опухоли. Результаты нашего исследования коррелируют с данными других работ. Так, по данным исследования М. Б1аеИ1ег [е! а1], частота полных, частичных ответов и стабилизации процесса после проведения однафракционного радиохирургического лечения в дозе 25 Гр составила соответственно 20 %, 57 % и 23% при медиане наблюдения 28,1 месяца. [18]. В исследовании МсВпс1е Б. М. е! а1. [19] применена сходная с использованной нами схема фракционирования дозы (48 Гр за 3 фракции), при которой частота локального контроля в течение 12 месяцев составила 94% (полная регрессия в 7 % случаев, частичная регрессия, стабилизация и продолжение роста — в 14 %, 73 % и 7%, соответственно), при этом не было отмечено случаев токсичности II и выше степени тяжести. В срок наблюдения, соответ-
ствовавший 36,7 месяца было отмечено всего 2 местных рецидива. Svedman С. et al. [20] применили САЛТ по схеме 30 Гр за 3 фракции у 7 пациентов с опухолями единственной почки, средний объем образований составил 42 мл (от 4 до 60 мл). Авторы отмечают удовлетворительные отдаленные результаты лечения (медиана наблюдения составила 54 месяца) — был выявлен только один местный рецидив, по поводу которого было выполнено повторное облучение, при этом только у двух пациентов (включая случай ре-облучения) развилось умеренное снижение функции почек (повышение уровня креатинина на 25 % выше нормы) при периоде наблюдения более 4 лет.
Основным ограничением данного исследования является небольшое число пациентов и относительно короткий период наблюдения (медиана — 15 месяцев), вместе с тем результаты демонстрируют возможность применения данного метода у пациентов, не подходящих для других методов локального лечения, что требует дальнейшего изучения в проспективном исследовании.
ЗАКЛЮЧЕНИЕ
Применение экстракраниальной стереотаксической лучевой терапии при раке почки у пациентов с наличием противопоказаний к хирургическому лечению, или отказе от хирургического лечения, а также имеющим высокий риск развития послеоперационных осложнений характеризуется удовлетворительными непосредственными и отдаленными результатами. Полученные предварительные результаты свидетельствуют о том, что стереотаксическая лучевая терапия может быть альтернативным методом лечения у неоперабельных пациентов с первичным локализованным раком почки и позволяет достичь высоких цифр локального контроля и удовлетворительно переносится.
Необходимо более глубокое изучение отдаленных результатов после проведенного лечения на большей когорте пациентов. Дальнейшее исследование необходимо и для определения оптимальных доз и режима фракционирования, а также для разработки надежных методик оценки эффекта.
ЛИТЕРАТУРА
1. Percutaneous ablation or minimally invasive partial nephrectomy for cT1a renal masses? A propensity score-matched analysis /L. Bianchi[etal.] // Int J Urol.-2022 .- Vol. 29, № 3 .-P. 222-228.
2. European Association of Urology Guidelines on Upper Urinary Tract Urothelial Carcinoma: 2020 Update/M. Roupret [et al.] // Eur. Urol.- 2021.- Vol. 79 (1).-P. 62-79.
3. Роль стереотаксической лучевой терапии при почеч-но-клеточном раке/ П. Д. Демешко [и др.] // Онколог. журн.-2019 .-Т. 13, № 1.-С. 110-116.
4. Stereotactic ablative radiation therapy for oligoprogressive renal cellcarcinoma/J. E. Schoenhals [et al.] // Adv. Radiat. Oncol.-2021.- Vol. 6 (5) .- P. 100692.
5. Stereotactic body radiotherapy for primary renal cell carcinoma and adrenal metastases/G. Kothari [et al.] // Chin. Clin. Oncol.-2017.- Vol. 6 (Suppl 2).-P. 17.
6. Deschavanne, P.J. A review of human cell radiosensitivity in vitro/P.J. Deschavanne, B. Fertil// int.J. Radiat. Oncol. Biol. Phys.- 1996.- Vol. 34.-P. 251-266.
7. Radiobiologic studies of radioimmunotherapy and external beam radiotherapy in Vitro and in Vivo in human renal cell carcinoma xenografts/S. Ning [et al.] // Cancer.-1997.-Vol. 80.-P. 2519-2528.
8. Radiotherapy for renal-cell carcinoma/ G. De Meerleer [et al.] // Lancet Oncol.-2014.- Vol. 15.- P. 170-177.
9. Kolesnick, R. Radiation and ceramide-induced apopto-sis/ R. Kolesnick, Z. Fuks// Oncogene.-2003 .- Vol. 22 .-P. 5897-906.
10. Human vascular endothelial cells are a rich and regulat-able source of secretory sphingomyelinase. Implications for early atherogenesis and ceramide-mediated cell signaling/ S. Marathe [etal.] //J. Biol. Chem.- 1998.-Vol. 273.-P. 4081-4088.
11. Tumor response to radiotherapy regulated by endothelial cell apoptosis/ M. Garcia-Barros Science.- 2003 .- Vol. 300.- P. 1155-1159.
12. Elevated sphingomyelinase activity and ceramide concentration in serum of patients undergoing high dose spatially fractionated radiation treatment: implications for endo-
thelial apoptosis/ S. Sathishkumar [et al.] // Cancer. Biol. Ther.- 2005.- Vol. 4.-P. 979-986.
13. Regression of non-irradiated metastases after extracranial stereotactic radiotherapy in metastatic renal cell carcinoma / P.J. Wersall [et al.] // Acta. Oncol.-2006.- Vol. 45.- P. 493-497.
14. The abscopal effect of radiation therapy/ D.J. Craig [et al.] //Future. Oncol.- 2021.- Vol. 17 (13).-P. 1683-1694.
15. The abscopal effect: a review of pre-clinical and clinical advances/ J.R. Janopaul-Naylor[etal.] //Int.J. Mol. Sci.-2021.- Vol. 22 (20).-P. 11061.
16. The abscopal effect in the era of checkpoint inhibitors/ O. Ko-det[et al.] //Int.J. Mol. Sci.-2021.- Vol. 22 (13).-P. 7204.
17. Abscopal effect in the radio and immunotherapy/A.M. Pevzner [et al.] // Radiat. Oncol. J.-2021.- Vol. 39 (4) .- P. 247-253.
18. Single fraction radiosurgery for the treatment of renal tumors/ M. Staehler[etal.]//J. Urol.-2015.- Vol. 193, №3.-P. 771-775.
19. McBride, S.M. A phase 1 dose-escalation study of robotic radiosurgery in inoperable primary renal cell carcinoma/S. M. McBride, A.A. Wagner, I. D. Kaplan// Int.J. Radiat. Oncol. Biol. Phys.-2013 .- Vol. 87, № 2 — P. 84.
20. A prospective phase II trial of using extracranial stereotactic radiotherapy in primary and metastatic renal cell carcinoma / C. Svedman [et al.]//Acta. Oncol.- Vol. 45, № 7.-P. 870-875.
