CC BY
12
УДК 547.394 DOI: 10.17122/bcj-2018-4-7-10
А. Р. Сулейманова (студ.), И. А. Янтурина (студ.), Р. Н. Шахмаев (к.х.н., доц.), В. В. Зорин (чл.-корр. АН РБ, д.х.н., проф., зав. каф.)
СТЕРЕОНАПРАВЛЕННЫЙ СИНТЕЗ 4-[(2£,4£)-ДЕКА-2,4-ДИЕНОИЛ]МОРФОЛИНА
Уфимский государственный нефтяной технический университет, кафедра биохимии и технологии микробиологических производств 450062, г. Уфа, ул. Космонавтов, 1; e-mail: [email protected]
A. R. Suleimanova, I. A. Yanturina, R. N. Shakhmaev, V. V. Zorin
A STEREODIRECTED SYNTHESIS OF 4-[(2^,4^)-DECA-2,4-DIENOYL]MORPHOLINE
Ufa State Petroleum Technological University 1, Kosmonavtov Str, 450062, Ufa, Russia; e-mail: [email protected]
На основе безфосфиновой реакции Хека-Мизо-роки осуществлен стереонаправленный синтез 4-[(2Е,4Е)-дека-2,4-диеноил]морфолина, синтетического аналога природных алкалоидов дека-диенамидного ряда. Кросс-сочетание (1Е)-1-иодгепт-1-ена, полученного гидроалюминиро-ванием — иодированием гепт-1-ина, с метилак-рилатом в присутствии Pd(OAc)2, основания и тетрабутиламмонийхлорида приводит с высоким выходом к метил(2Е,4Е)-дека-2,4-диеноа-ту. Последующие стадии гидролиза полученного сложного эфира с образованием (2Е,4Е)-дека-2,4-диеновой кислоты, трансформация ее в хлорангидрид и амидирование последнего морфо-лином гладко приводят к целевому соединению.
Ключевые слова: 4-[(2Е,4Е)-дека-2,4-диено-ил-]морфолин; диенамиды; реакция Хека-Мизороки.
Based on a nonphosphine Mizoroki-Heck reaction a stereodirected synthesis of 4-[(2£,4£)-deca-2,4-dienoyl]morpholine, a synthetic analogue of natural alkaloids of the decadienamide series, is realised. A cross-coupling of (1£)-1-iodohept-1-ene, obtained by hydroalumination-iodination of 1-heptyne, with methyl acrylate in the presence of Pd(OAc)2, base and tetrabutylammonium chloride gives methyl(2£,4£)-deca-2,4-dienoate in a high yield. The subsequent stages of hydrolysis of the obtained ester with the formation of (2£,4£)-deca-2,4-dienoic acid, its transformation to the acid chloanhydride and amidation of the latter by morpholine smoothly leads to the target compound.
Key words: dienamides; 4-[(2£,4£)-deca-2,4-dienoyl]morpholine; Mizoroki-Heck reaction.
Выделенные из различных видов семейств Piperaceae и Echinacea (2Е, 4Е)-декадиенами-ды (пеллиторин, сарментин, 1-[(2Е,4Е)-дека-2,4-диеноил]пиперидин и др.) обладают противораковым, антитуберкулезным, седативным, анальгетическим и противовоспалительным действием 1-6. Нами исследована возможность сте-реонаправленного синтеза синтетического аналога этих соединений — 4-[(2Е,4Е)-дека-2,4-дие-ноил]морфолина (1) на основе олефинирования метилакрилата (1Е)-1-иодгепт-1-еном (2) (реакция Хека-Мизороки) 7-10.
Установлено, что кросс-сочетание вини-лиодида 2, полученного гидроалюминировани-ем — иодированием гепт-1-ина (3), с метил-ак-рилатом в присутствии Pd(OAc)2, K2CO3 и
Дата поступления 20.09.18
тетрабутиламмонийхлорида с высоким выходом приводит к метил(2Е,4Е)-дека-2,4-диеноа-ту (4) (схема).
Последующие стадии — гидролиз сложного эфира (4) под действием гидроксида лития в водном ацетоне с образованием (2Е,4Е)-дека-2,4-диеновой кислоты (5), трансформация ее в хлорангидрид и амидирование последнего морфолином гладко приводят к целевому дие-намиду 1 с общим выходом 56% на исходный гепт-1-ин (3).
Структура и стереохимическая чистота синтезированных диенов подтверждена высокоэффективным ГЖХ-анализом, а также данными ЯМР-спектроскопии и масс-спектромет-рии. Надежным подтверждением (Е,Е)-кон-фигурации диеновой группировки служит КССВ винильных атомов водорода (14.8-15.5
ЭТБАЬ
С5Н11
С5Н
5П11
Ра(ОАо)2, Би4КС1, к2со3
С5Н11>
>о
о
I
I
2
2
3
4
ЬЮН
С5Н
Н2О, (СН3)2СО
5Н11-
О
ОН
БОС^ СН2С12
С5Н11>
Н
о
О N
О
Схема
Гц), а также смещение сигналов аллильных С-атомов соединений 1, 4, 5 примерно на 4 м.д. в более слабое поле 11-13.
Экспериментальная часть
И К спектры записаны в тонком слое на ИК Фурье-спектрофотометре ШРге8^е-21 БЫшаёги. Спектры ЯМР 1Н и 13С записаны в СЭС13 на приборах Вгикег АМ-300 [300.13 ОН) и 75.47 МГц (13С)], АУ-500 [500.13 ОН) МГц и 125.76 МГц (13С)]. Химические сдвиги в спектрах ЯМР 1Н измеряли относительно ТМС, в спектрах ЯМР 13С относительно сигнала растворителя (5с 77.00 м.д.). Хромато-масс-спектральный анализ проводили на приборе ОСМ5-ОР20105 БЫшаёги (электронная ионизация при 70 эВ, диапазон детектируемых масс 33—500 Да). Использовали капиллярную колонку НР-1МБ (30 м х 0.25 мм х 0.25 мкм), температура испарителя 300 оС, температура ионизационной камеры 200 оС. Анализ проводили в режиме программирования температуры от 50 до 300 оС со скоростью 10 оС/мин, газ-носитель — гелий (1.1 мл/мин).
(1£)-1-Иодгепт-1-ен (2). Получен по модифицированной методике 14. К раствору 0.96 г (0.01 моль) гепт-1-ина в 10 мл абсолютного гексана в инертной атмосфере приливали 15 мл 1М раствора диизобутилалюминийгидрида (ЭШАЬ) в гексане и перемешивали 6 ч при 55 оС. Реакционную смесь охлаждали до -50 оС и прибавляли раствор 2.79 г (0.011 моль) иода в 10 мл безводного ТГФ в течение 30 мин. Затем реакционную смесь доводили в течение 1 ч до комнатной температуры, перемешивали при этой температуре еще 12 ч и приливали при охлаждении льдом 25 мл 10%-ного раствора
серной кислоты. Органический слой отделяли, водный экстрагировали гексаном (3х15 мл). Объединенные органические слои промывали насыщенным раствором КаС1, сушили над Ка2Б04 и концентрировали. Продукт выделяли методом колоночной хроматографии (гек-сан—хлороформ, 6:1). Выход 1.98 г (88%). ИК спектр, v, см-1: 2955, 2924, 2855, 1605, 1458, 1209, 1173, 939. Спектр ЯМР *Н, 5, м.д.: 0.87 т (3Н, СН3), 1.21-1.43 м (6Н, 3СН2), 2.03 к (2Н, СН2СН=, 3 6.9 Гц), 5.96 д (1Н, С*Н, 3 14.4 Гц), 6.45-6.54 м (1Н, С2Н). Спектр ЯМР 13С, 5, м.д.: 13.91 (С7), 22.33 (С6), 27.96 (С4), 31.02 (С5), 35.93 (С3), 74.24 (С1), 146.65 (С2).
Метил(2£,4£)-дека-2,4-диеноат (4). К раствору 1.79 г (8 ммоль) (1£)-1-иодгепт-1-ена (2) в 5 мл ДМФА прибавляли 1.72 г (0.02 моль) метилакрилата, 1.66 г (0.012 моль) К2С03, 2.23 г (8 ммоль) Ви4КС1 и 35.9 мг (0.16 ммоль) Рё(0Ас)2. Реакционную смесь перемешивали под аргоном при комнатной температуре в течение 6 ч, обрабатывали пен-таном (10 мл) и водой (10 мл), органический слой отделяли, водный экстрагировали пента-ном (3х10 мл). Объединенные органические фазы промывали насыщенным раствором КаС1, сушили Ка2Б04 и концентрировали. Продукт выделяли методом колоночной хроматографии (гексан — Е120, 9:1). Выход 1.38 г (95%). ИК спектр, v, см-1: 2955, 2928, 2859, 1721 (С=О), 1645, 1616, 1435, 1267, 1246, 1142, 1001. Спектр ЯМР *Н, 5, м. д.: 0.85 т (3Н, СН3), 1.18-1.43 м (6Н, 3СН2), 2.12 к (2Н, СН2СН=, 3 7 Гц), 3.69 с (3Н, СН30), 5.75 д (1Н, С2Н, 3 15.5 Гц), 6.08-6.13 м (2Н, 2СН=), 7.18-7.27 м (1Н, СН=). Спектр ЯМР 13С, 5, м.д.: 13.84 (С10), 22.35 (С9), 28.26 (С7), 31.25 (С8), 32.84 (С6), 51.23 (СН30), 118.58
1
5
(C2), 128.23 (C4), 144.80 (С5 или С3), 145.25 (C3 или C5), 167.60 (C1).
(2.Е,4.Е)-Дека-2,4-диеновая кислота (5).
К 0.91 г (5 ммоль) сложного эфира 4 приливали смесь 10 мл ацетона и 10 мл 2М водного раствора LiOH. Реакционную смесь перемешивали 2 ч при кипении и удаляли ацетон при пониженном давлении. Остаток подкисляли концентрированной HCl и образовавшуюся свободную кислоту экстрагировали хлороформом (5x30 мл). Объединенные органические слои промывали насыщенным раствором NaCl, сушили Na2SO4 и концентрировали. Выход 0.72 г (86%), т. пл. 48-49 оС. Спектр ЯМР *H, 5, м. д.: 0.88 т (3H, CH3), 1.19-1.47 м (6H, 3CH2), 2.13-2.19 м (2H, CH2CH=), 5.77 д (1H, C2H, J 15.1 Гц), 6.12-6.19 м (2H, 2CH=), 7.29-7.38 м (1H, CH=), 10.57 ш. с (1H, OH). Спектр ЯМР 13С, 5, м.д.: 13.87 (С10), 22.38 (C9), 28.23 (C7), 31.28 (C8), 32.96 (C6), 118.28 (C2), 128.17 (C4), 146.15 (С5 или С3), 147.44 (C3 или C5), 172.81 (C1).
4- [ (2E ,4E )-Дека-2,4-диеноил] морфолин (1). К раствору 0.168 г (1 ммоль) (2£,4£)-дека-2,4-диеновой кислоты (5) в 5 мл абсолютного CH2Cl2 добавляли 0.298 мг (2.5 ммоль) свежеперегнанного тионилхлорида и нагрева-
Литература
1. Strunz G.M. Unsaturated Amides from Piper Species (Piperaceae) // Stud. Nat. Prod. Chem.- 2000.- V.24.- Pp.683-738.
2. Silva R.V., Navickiene H.M.D., Kato M.J., Bolzani V.S., Meda C.I., Young M.C.M., Furlan M. Antifungal amides from Piper arboretum and Piper tuberculatum // Phytochemistry.-2002.- V.59.- Pp.521-527.
3. Reddy S.V., Srivinas P.V., Praveen B., Kishore K.H., Raju B.C., Murthy U.S., Rao J.M. Antibacterial constituents from the berries of Piper nigrum // Phytomedicine.- 2004.-V.11.- Pp.697-700.
4. Lee S.W., Kim Y.K., Kim K., Lee H.S., Choi J.H., Lee W.S., Jun C.D., Park J.H., Lee J.M., Rho M.C. Alkamides from the fruits of Piper longum and Piper nigrum displaying potent cell adhesion inhibition // Bioorg. Med. Chem. Lett.- 2008.- V.18.- Pp.4544-4546.
5. Rukachaisirikul T., Siriwattanakit P., Sukcharoenphol K., Wongvein C., Ruttanaweang P., Wongwattanavuch P., Suksamrarn A. Chemical constituents and bioactivity of Piper sarmentosum // J. Ethnopharmacol.- 2004.-V.93.- Pp.173-176.
6. Ee G.C.L., Lim C.M., Rahmani M., Shaari K., Bong C. F. J. Pellitorine, a Potential Anti-Cancer Lead Compound against HL60 and MCT-7 Cell Lines and Microbial Transformation of Piperine from Piper Nigrum // Molecules.- 2010.-V.15.- Pp.2398-2404.
.h c oöpaTHMM xo^o^H^bHHKOM 1 h. H3Ömtok THOHH^x^opH^a BMecTe c pacTBopHTe.eM yaa.a-.h npH noHH^eHHoM aaB.eHHH, cHoBa pa30aB.a-.h 5 m. ^Hx^opMeTaHa h k 3ToMy pacTBopy Mea-.eHHo npH.HBa.H 0.218 r (2.5 mmo.ü) Mop^o.H-Ha b 2 m. CH2Cl2. PeaKöHoHHyro cMecb nepeMe-mHBa.H 1 h, opraHH^ecKHH c.oh npoMMBa.H bo^oh (2x5 m.), cymMH Na2SO4 h KoHöeHTpH-poBa.H. Cbipoö npoäyKT onH^a.H MeToaoM ko-.ohohhoh xpoMaTorpa^HH (reKcaH — 3TH.au;e-TaT, 9:1 —>4:6). Bbixoa 0.185 r (78%). HK cneKTp, v, cm-1: 2957, 2926, 2853, 1653, 1624, 1601, 1431, 1267, 1244, 1117, 1042, 999. CneKTp ßMP *H, 5, m. a.: 0.89 t (3H, CH3, J 7 Tö), 1.20-1.48 m (6H, 3CH2), 2.15 k (2H, C6H2, J 6.9 Tö), 3.50-3.72 m (8H, 2CH2N, 2CH2O), 6.04-6.16 m (2H, C4H, C5H), 6.20 a (1H, C2H, J 14.8 Tö), 7.28 a.a (1H, C3H, J 14.8, 10 Tö). CneKTp ßMP 13C, 5, M.a.: 13.79 (C10), 22.27 (C9), 28.23 (C7), 31.14 (C8), 32.72 (C6), 42.40 (CH2N), 45.87 (CH2N), 66.63 (2CH2O), 117.17 (C2), 128.44 (C4), 143.33 (C3 h.h C5), 143.57 (C3 h.h C5), 165.73 (C1). Macc-cneKTp, m/z (IomH, %): 237 (35) [M]+, 194 (23), 166 (100), 151 (77), 95 (35), 86 (30), 81 (93), 79 (23), 69 (24), 67 (30), 66 (40), 56 (32), 55 (22), 53 (23), 41 (51).
References
1. Strunz G.M. [Unsaturated Amides from Piper Species (Piperaceae)]. Stud. Nat. Prod. Chem., 2000, vol.24, pp.683-738. doi: 10.1016/S1572-5995(00)80053-8.
2. Silva R.V., Navickiene H.M.D., Kato M.J., Bolzani V.S., Meda C.I., Young M.C.M., Furlan M. [Antifungal amides from Piper arboretum and Piper tuberculatum]. Phytochemistry, 2002, vol.59, pp.521-527. doi: 10.1016/S0031-9422(01)00431-9.
3. Reddy S.V., Srivinas P.V., Praveen B., Kishore K.H., Raju B.C., Murthy U.S., Rao J.M. [Antibacterial constituents from the berries of Piper nigrum]. Phytomedicine, 2004, vol.11, pp.697-700. doi: 10.1016/j.phymed.2003.04.004.
4. Lee S.W., Kim Y.K., Kim K., Lee H.S., Choi J.H., Lee W.S., Jun C.D., Park J.H., Lee J.M., Rho M.C. [Alkamides from the fruits of Piper longum and Piper nigrum displaying potent cell adhesion inhibition]. Bioorg. Med. Chem. Lett., 2008, vol.18, pp.4544-4546. doi: 10.1016/ j.bmcl.2008.07.045.
5. Rukachaisirikul T., Siriwattanakit P., Sukcharoenphol K., Wongvein C., Ruttanaweang P., Wongwattanavuch P., Suksamrarn A. [Chemical constituents and bioactivity of Piper sarmentosum]. J. Ethnopharmacol., 2004, vol.93, pp.173-176. doi: 10.1016/j.jep.2004.01.022.
6. Ee G.C.L., Lim C.M., Rahmani M., Shaari K., Bong C. F. [J. Pellitorine, a Potential AntiCancer Lead Compound against HL60 and MCT-
7. Metal-Catalyzed Cross-Coupling Reactions. Ed. de Meijere A., Diederich F.- N.-Y.: Wiley-VCH, 2004.- 916 p.
8. Шахмаев P.H., Чанышева A.P., Ишбаева А.У., Вершинин С. С., Зорин В. В. Интенсификация реакций арилирования активированных олефи-нов 4-бромацетофеноном с использованием микроволнового излучения // ЖОрХ.- 2010.-T.46, №3.- C.459-460.
9. Ишбаева А.У., Шахмаев P.H., Зорин В.В. Синтез (2£,4£)-додека-2,4-диен-1-илизовалерата -основного компонента масла корневища эхина-цеи пурпурной // ЖОрХ.- 2010.- Т.46, №2.-С.183-184.
10. Ишбаева А.У., Шахмаев P.H., Зорин В.В. Pd-катализируемое арилирование акрилонитрила в условиях микроволнового излучения // Изв. высших учебных заведений. Хим. и хим. тех-нол.- 2010.- Т.53, №8.- С.136-137.
11. Shakhmaev R.N., Sunagatullina A.Sh., Emyshaeva N.V., Zorin V.V. Synthesis of (4£,6Z)-hexadeca-4,6-dien-1-ol and its acetate -components of the sex pheromone of Stathmopoda masinissa // Chem. Nat. Compd.- 2015.- Т.51, №1.- С.127-129.
12. Shakhmaev R.N., Sunagatullina A.S., Zorin V.V. Fe-Catalyzed synthesis of (13Z)-eicos-13-en-10-one, the main sex pheromone component of Carposina niponensis // Chem. Nat. Compd.-2017.- Т.53, №1.- С.128-131.
13. Шахмаев P.H., Сунагатуллина А.Ш., Акимова Д. А., Зорин В.В. Fe-катализируемый синтез метил-(2£,42)-дека-2,4-диеноата - компонента половых феромонов гравера обыкновенного и фасолевой зерновки // ЖОХ.- 2017.- Т.87, №7.- С.1211-1213.
14. Zweifel G., Whitney C. C. Novel method for the synthesis of isomerically pure vinyl halides from alkynes via the hydroalumination reaction // J. Am. Chem. Soc.- 1967.- V.89.- Pp.2753-2754.
7 Cell Lines and Microbial Transformation of Piperine from Piper Nigrum]. Molecules, 2010, vol.15, pp.2398-2404. doi: 10.3390/molecules 15042398
7. [Metal-Catalyzed Cross-Coupling Reactions]. Ed. de Meijere A., Diederich F. N.-Y., Wiley-VCH, 2004, 916 p.
8. Shakhmaev R.N., Chanysheva A.R., Ishbaeva A.U., Vershinin S.S., Zorin V.V. [Microwave enhancement of arylation of activated olefins with 4-bromoacetophenone]. Russian Journal of Organic Chemistry, 2010, vol.46, no.3, pp.455456. doi: 10.1134/S1070428010030280.
9. Ishbaeva A.U., Shakhmaev R.N., Zorin V.V. [Synthesis of (2E,4E)-dodeca-2,4-dien-1-yl isovalerate, the main component of rootstock oil of Echinacea purpurea]. Russian Journal of Organic Chemistry, 2010, vol.46, no.2, pp. 174176. doi: 10.1134/S1070428010020041.
10. Ishbaeva A.U., Shakhmaev R.N., Zorin V.V. Pd-kataliziruemoe arilirovanie akrilonitrila v usloviiakh mikrovolnovogo izlucheniya [Microwave Pd-Catalyzed Arylation of Acrylonitrile]. Izvestiya Vysshikh Uchebnykh Zavedenii. Khimiya i khimicheskaya tekhnologiya [Russian Journal of Chemistry and Chemistry Technology], 2010, vol.53, no.8, pp.136-137.
11. Shakhmaev R.N., Sunagatullina A.Sh., Emyshaeva N. V., Zorin V.V. [Synthesis of (4E,6Z)-Hexadeca-4,6-dien-1-ol and Its Acetate -Components of the Sex Pheromone of Stathmopoda masinissa]. Chemistry of Natural Compounds, 2015, vol.51, no.1, pp.127-129. doi: 10.1007/s10600-015-1217-8.
12. Shakhmaev R.N., Sunagatullina A.S., Zorin V.V. [Fe-Catalyzed synthesis of (13Z)-eicos-13-en-10-one, the main sex pheromone component of Carposina niponensis]. Chem. Nat. Compd., 2017, vol.53, no.1, pp.128-131. doi: 10.1007/ s10600-017-1925-3.
13. Shakhmaev R.N., Sunagatullina A.Sh., Akimova D.A., Zorin V.V. [Fe-Catalyzed Synthesis of Methyl-(2E,4Z)-deca-2,4-dienoate, a Component of Sex Pheromones of Pityogenes chalcographus and Acanthoscelides obtectus]. Russian Journal of General Chemistry, 2017, vol.87, no.7, pp. 1638-1640. doi: 10.1134/S1070363217070325.
14. Zweifel G., Whitney C. C. [Novel method for the synthesis of isomerically pure vinyl halides from alkynes via the hydroalumination reaction]. J. Am. Chem. Soc., 1967, vol.89, pp.2753-2754. doi: 10.1021/ja00987a054.
