CC BY
55
Стенты, содержащие лекарственные препараты. Новые перспективы
А.Л. Крылов1
НИИ кардиологии Томского научного центра СО РАМН, Томск, Россия
Список сокращений: мРНК — мессенджер рибонуклеиновая кислота,
МАПК — митоген-активируемые протеинкиназы,
РВС — рестеноз внутри стента,
PDGF — platelet-derived growth factor,
MPA— mycophenolic acid,
CD — Cluster Designation.
Коммерческий успех компаний, разработавших и внедривших в клиническую практику стенты, содержащие лекарственные препараты (сиролимус-и паклитаксель-элюирующие стенты), придал должный импульс аналогичным исследованиям в других фирмах. Примером подобных разработок являются исследования, связанные с синтезом производных рапамицина: эверолимуса (everolimus) и ABT-575 (1-7). Эверолимус (40-O-(2-hydroxyethyl)-rapamycin), как и все макролиды, имеет сложную молекулярную структуру Cs3H83NO14 (6). Как и в случае с рапамицином, рецептором эверолимуса является внутриклеточный белок FKBP12 (6). Подобно сиролимусу, названный макролид проявляет иммуносупрессивные свойства (7), подавляет пролиферацию гладкомышечных клеток кровеносных сосудов и формирование неоинтимы при перо-ральном введении кроликам со стентированными артериями (3). Эти данные послужили основанием для проведения первого слепого рандомизированного исследования стентов, содержащих эверолимус (4). В исследование было включено 42 пациента (27 больных с покрытыми и 15 — с обычными стентами) (4). Годовое наблюдение за больными не выявило достоверной разницы между группами по частоте рестенозов и неблагоприятных исходов, видимо, потому, что выборка была невелика (n = 42) (4). В то же время ультразвуковое исследование, проведенное через 6 мес после имплантации стентов, показало, что эверолимус достоверно (p<0,001) задерживает формирование неоинтимы (4). Авторы сделали вывод о безопасности и анти-стенотической активности стентов, содержащих эверолимус (4). Эти данные были подтверждены в
1 Крылов Александр Любомирович
634034, Томск, ул. Красноармейская, 151, кв. 14
Тел. (3832) 26-21-74
Email: maslov@cardio.tsu.ru
Статья получена 15 февраля 2006 г.
Принята к публикации 2 марта 2006 г.
более поздней работе тех же авторов (2). Для окончательного решения задачи о клинической эффективности названных стентов планируется проведение многоцентровых, рандомизированных, плацебоконтролируемых исследований (2).
Препарат ABT-575 (40-epi-(N1 -tetrazolyl)-
rapamycin) является полусинтетическим производным рапамицина и отличается от исходного соединения более сложной молекулярной структурой (C52H79N5O12) (5, 8). Установлено, что рецептором ABT-575 является внутриклеточный белок FKBP12 (8). Препарат ABT-575 ингибирует пролиферацию изолированных гладкомышечных клеток (8). Стенты, выделяющие ABT-575, супрессируют формирование неоинтимы в коронарных артериях свиней (1). Опубликованы результаты первых клинических испытаний стентов, содержащих ABT-575 (9). В это исследование было включено 100 пациентов (9). По результатам четырехмесячного наблюдения авторы сделали вывод о безопасности указанных стентов (9). Результаты многоцентрового исследования ENDEAVOR II, в которое было включено 1200 пациентов, и многоцентрового исследования ENDEAVOR III, в котором проводился сравнительный анализ стентов Cypher и стентов, содержащих ABT-575, пока не опубликованы (9).
В настоящее время во многих научно-исследовательских и клинических центрах ведутся работы по созданию стентов, из которых вымываются (элюируются от латинского «elure» — вымывать и от английского «elution» — вымывание (10)) соединения, принципиально отличные от рапамицина и таксола. Такой повышенный интерес к разработке новых стентов объясняется, прежде всего, интересами коммерции, поскольку стентирование все шире применяется в клинической практике, и поэтому рынок сбыта стентов с каждым годом быстро увеличивается. Так, согласно P.A. Lemos et al. (11) ежегодно в США коронарная ангиопластика осуществляется приблизительно у миллиона человек, примерно 80% из них устанавливаются препарат-элюирующие стенты, в среднем 1,5 стента на пациента. Кроме того, стенты, содержащие сироли-мус и паклитаксель, не смогли в полной мере решить проблему рестеноза внутри стента (РВС), поэтому высока вероятность создания новых, более эффективных стентов, чем те, которые применяются в настоящее время в клинике. Приведем ниже сведения о некоторых подобных исследованиях.
В 2002 г. в Великобритании были закончены первые доклинические испытания стентов, содержащих ангиопептин (12). Ангиопептин — это белок, способный избирательно подавлять пролиферацию гладкомышечных клеток кровеносных сосудов (12). В ходе исследования было установлено, что этот белок подавляет гиперплазию неоинтимы после установки в коронарные артерии свиней ангио-пептин-элюирующих стентов (12). Клинические испытания стентов, содержащих ангиопептин, проведенные у 14 пациентов в Гонконге показали, что названные стенты безопасны, замедляют гиперплазию неоинтимы и могут быть использованы для коронарной ангиопластики у человека (13). Многоцентровые рандомизированные исследования названных стентов пока не проводились, поэтому говорить об их клинической эффективности пока не приходится.
Известно, что в гиперплазии неоинтимы важную роль играют металлопротеазы — ферменты, близкие к коллагеназам (14). Металлопротеазы расщепляют коллаген, участвующий в формировании эластической мембраны артерий, тем самым облегчая миграцию гладкомышечных клеток в поврежденную стентом интиму (14). В экспериментах на кроликах было показано, что ежедневное введение ингибитора металлопротеазы GM6001 в течение 10 мес подавляет формирование неоинтимы в месте имплантации стента (15). Кроме того, в опытах на гладкомышечных клетках, изолированных из аорты крысы, было показано, что ингибитор металлопротеазы батимастат способен подавлять пролиферацию названных клеток за счет ингибирования митоген-активируемых протеинкиназ (МАПК) (16). Эти экспериментальные данные послужили основанием для проведения в Бразилии клинических испытаний стентов, содержащих батимастат (17). К сожалению, эти стенты оказались абсолютно неэффективными в реальной клинической ситуации.
Важная роль женских гормонов в регуляции репродуктивной функции у женщин общеизвестна. Однако только сравнительно недавно было показано, что один из этих гормонов — эстрадиол может регулировать миграцию и пролиферацию эн-дотелиоцитов и гладкомышечных клеток кровеносных сосудов (18). Эксперименты выполнялись на эндотелиальных и гладкомышечных клетках, изолированных из аорты свиньи (18). Пролиферацию и миграцию гладкомышечных клеток стимулировали с помощью добавления в среду инкубации тромбоцитарного фактора роста (platelet-derived growth factor, PDGF). Выяснилось, что 17-р-эстра-диол полностью устраняет стимулирующее действие PDGF на гладкомышечные клетки (18). В отношении эндотелиоцитов 17-р-эстрадиол оказывает прямо противоположный эффект, усиливая деление и подвижность этих клеток (18). Известно, что митотическая активность клеток напрямую зависит от активности МАПК (19), поэтому P. Geraldes et al.
(18) попытались выяснить, как повлияет женский половой гормон на активность МАПК. Авторы установили, что 17-р-эстрадиол ингибирует МАПК в гладкомышечных клетках и увеличивает активность названных ферментов в эндотелиальных клетках (18). Следовательно, в основе как митоген-ного, так и антипролиферативного эффекта 17-р-эстрадиола лежит изменение активности МАПК. Таким образом, результаты экспериментальных исследований свидетельствуют, что 17-р-эстради-ол может оказаться идеальным средством для профилактики тромбозов и рестенозов внутри стента, поскольку, с одной стороны, он усиливает деление и подвижность эндотелиоцитов, а с другой — супрессирует пролиферацию и миграцию клеток гладкой мускулатуры. Следовательно, названный гормон должен ускорять неоэдотелизацию внутри стента и подавлять гиперплазию неоинтимы. Последующие доклинические и клинические наблюдения отчасти подтвердили это предположение. В опытах на 6 свиньях было показано, что при использовании стентов, содержащих 17-р-эстрадиол, скорость формирования неоинтимы снижается на 40%, по сравнению с непокрытыми стентами (20). В 2004 г. тридцати пациентам в Бразилии были имплантированы стенты, выделяющие 17-р-эстради-ол (21). У двух из 30 добровольцев через 6 мес после стентирования сформировался РВС, одному из них потребовалась повторная реваскуляриза-ция (21). Авторы сделали вывод о безопасности 17-р-эстрадиол-элюирующих стентов и рекомендовали проведение многоцентрового рандомизированного исследования, которое могло бы в полной мере оценить клиническую эффективность названных стентов (21).
Во многих странах, в том числе и в России (22), в качестве цитостатика разрешен к клиническому применению пептидный антибиотик актиномицин й (дактиномицин), выделенный из грибка 31гер1отусеБ рагуиИиэ. Кроме того, актиномицин й широко применяется в экспериментальных исследованиях в качестве фармакологического агента, способного избирательно ингибировать синтез мРНК на матрице ДНК (19). Высокая антипролифе-ративная активность пептида послужила основанием для проведения многоцентрового, слепого, рандомизированного клинического испытания стентов, содержащих актиномицин й (23). Эти исследования были начаты без предварительной экспериментальной апробации стентов, содержащих актиномицин. В исследование было включено 360 пациентов (23). Частоту рестенозов оценивали ангиографически и с помощью ультразвукового исследования через 6 мес после стентирования (23). Оказалось, что частота рестенозов в случае применения непокрытых стентов составила 11%, а частота РВС в случае применения стентов, выделяющих актиномицин, — 25% (р<0,03) (23). В группе с обычными стентами частота рецидивов стенокардии составила 16%, а в группе с покрытыми стен-
тами — 37% (p<0,001) (23). Таким образом, актиномицин не только не препятствует развитию РВС, но ускоряет этот патологический процесс. Причина подобного парадоксального эффекта не ясна. Однако результаты этой работы позволяют сделать два важных вывода: во-первых, не каждый анти-пролиферативный препарат обладает антистено-тической активностью; во-вторых, любой новый препарат-элюирующий стент должен проходить доклинические испытания, в противном случае мы рискуем нанести вред здоровью людей, как это и произошло в указанном многоцентровом исследовании (23).
Известно, что митотическая активность клеток напрямую зависит не только от МАПК, но и от экспрессии протоонкогенов и синтеза ядерных онкобелков (19). К подобным генам относится ген c-myc, который кодирует одноименный белок c-myc (19). На сегодняшний день известно более 10 протоонкогенов и ядерных онкобелков (19), но не существует фармакологических агентов, способных селективно ингибировать экспрессию того либо иного гена. Для избирательной блокады экспрессии генов применяют антисенсы — так принято называть синтетические олигодезоксинуклеоти-ды, которые комплементарны только к определенной мРНК, с которой они избирательно связываются и тем самым блокируют трансляцию этой мРНК в рибосомах (24). Американские исследователи в экспериментах на свиньях попытались выяснить, как скажется локальная блокада экспрессии гена c-myc на формировании неоинтимы в стентированных коронарных артериях (25). Сразу же после стентирования животным в коронарную артерию начинали инфузировать антисенс к мРНК гена c-myc с помощью специального перфузионного устройства infiltrator delivery system (25). Инфузия продолжалось 28 дней, после чего осуществляли им-муноблоттинг и морфологическую оценку участка стентирования (25). Оказалось, что антисенс полностью ингибирует синтез белка c-myc и в значительной мере супрессирует гиперплазию неоинтимы (25). Практически одновременно с экспериментальными данными были опубликованы результаты клинических испытаний антисенса к мРНК гена c-myc, названного LR3280 и состоящего из 15 дезо-ксинуклеотидов (5’-AACGTTGAGGGGCAT-3’, буквами обозначены нуклеоитиды) (26). Антисенс LR3280 вводили болюсом за 1 мин с помощью ин-тракоронарного катетера во время стентирования (26). Ультразвуковое исследование коронарных артерий, выполненное через 6 мес после вмешательства, не позволило выявить достоверных различий между группой больных, получавших LR3280, и группой пациентов, получавших плацебо (26). Таким образом, первые клинические испытания антисенса к мРНК гена c-myc, в отличие от экспериментальных исследований, потерпели неудачу. Возможно, неудача в клинических испытаниях связана с тем, что олигодезоксинуклеотид вводили болюсом,
тогда как в экспериментальной работе его инфузи-ровали 28 дней. Вполне возможно, что в недалеком будущем появятся стенты, содержащие антисенсы, не уступающие по своей эффективности сиролимус-элюирующим стентам.
Антибиотик пенициллин в сознании большинства людей прочно ассоциируется с грибком Penicullium. Однако, помимо пенициллина, грибки из рода Penicullium продуцируют ряд других биологически активных веществ, например антибиотик микофенолят (27). Микофенольная кислота (mycophenolic acid, MPA) является активным метаболитом этого антибиотика (27). Сравнительное исследование MPA-элюирующих стентов и обычных стентов в опытах на свиньях показало, что названная кислота на 40% снижает гиперплазию неоинтимы (27). Эти данные послужили основанием для проведения клинических испытаний стентов, содержащих MPA (28). В исследование было включено 55 пациентов со стентами, выделяющими MPA, и 50 больных с непокрытыми стентами (28). Ультразвуковое и ангиографическое исследование, выполненное через 6 мес после установки стентов, показало, что гиперплазия неоинтимы и частота рестенозов практически одинаковые в обеих группах (28). Последующее наблюдение в течение года за этими пациентами показало, что по частоте неблагоприятных исходов обе группы не отличаются друг от друга (28). Опираясь на эти данные, A. Abizaid et al. (28) сделали вывод, что указанные MPA-стенты не оказывают положительного клинического эффекта. Вместе с тем они не исключают возможность того, что MPA-стенты с иным количеством микофенольной кислоты могут замедлить формирование рестеноза.
Известно, что неоэндотелизация стентированных артерий у человека завершается через 3-4 мес после установки стента (29). Столь медленная регенерация поврежденного эндотелия создает не только повышенную угрозу для тромбоза, но и способствует гиперплазии неоинтимы. Как полагают некоторые исследователи (30, 31), генерируемые эндотелиальными клетками гепарин и оксид азота подавляют пролиферацию и миграцию гладкомышечных клеток. Установлено, что оставшиеся после стентирования эндотелиоциты ускоряют регенерацию поврежденной артерии (30). Важную роль в регенерации поврежденных артерий играют циркулирующие в крови клетки-предшественники эндотелиоцитов (32, 33). Системное введение этих клеток мышам с поврежденными артериями обеспечивает не только быструю реэндоте-лизацию поврежденных участков, но и подавляет формирование неоинтимы (34). Установлено, что клетки — предшественники эндотелиоцитов — фиксируются в поврежденных участках кровеносных сосудов, где дифференцируются в эндотелиоциты, которые подавляют пролиферацию гладкомышечных клеток (34). Эти данные были подтверждены D. Kong et al. в опытах на кроликах с баллонной ди-
латацией общей сонной артерии (31). Вполне логично было предположить, что, усилив фиксацию клеток — предшественников эндотелиоцитов — в поврежденных при стентировании артериях можно предотвратить гиперплазию неоинтимы и формирование РВС (30). Именно из этой предпосылки исходил коллектив исследователей, возглавляемый проф. P.W. Serruys, приступая к клиническим испытаниям стентов с антителами к белку CD34 (от англ. Cluster Designation — групповая метка) (35). Этот белок является клеточным маркером циркулирующих в крови клеток — предшественников эндотелиоцитов (32). Авторы проекта предположили, что связавшиеся с поверхностью стента клетки-предшественники обеспечат быструю эндотелиза-цию стента и стентированной коронарной артерии (35). В исследование было включено 16 пациентов, которым имплантировали стенты, покрытые антителами к белку CD34 (35). По результатам работы авторы сделали заключение, что названные стенты безопасны для больных, могут задерживать гиперплазию неоинтимы, а для окончательного решения вопроса об их клинической эффективности необходимы многоцентровые рандомизированные исследования.
Сравнительно недавно D.H. Walter et al. (36) обнаружили, что статины не только ингибируют синтез холестерина, но и увеличивают в крови содержание клеток-предшественников эндотелиоцитов. Эти данные послужили основанием для разработки стентов, содержащих церивастатин (37). Однако экспериментальные исследования, выполненные на крысах, которым в сонные артерии имплантировали непокрытые стенты и стенты, содержащие церивастатин, показали, что церивастатин не влияет на процесс реэндотелизации стентов (37). В то же время было установлено, что церивастатин ингибирует пролиферацию гладкомышечных клеток (37). Этот факт позволил авторам сделать заключение о целесообразности проведения клинических испытаний церивастатин-выделяющих стентов (37). Вполне возможно, что в недалеком будущем в клинической практике появятся стенты, содержащие названный статин.
Таким образом, в настоящее время проводятся клинические и доклинические испытания эвероли-мус-, ABT-578-элюирующих и ряда других стентов (2, 4, 9, 35), которые в будущем, возможно, придут на смену сиролимус- и паклитексель-элюирующим стентам.
Список литературы
1. Collingwood R., Gibson L., Sedlik S et al. Stent-based delivery of ABT-578 via a phosphorylcholine surface coating reduces neointimal formation in the porcine coronary model. Catheter. Cardiovasc. Interv., 2005, 65 (2), 227-232.
2. Costa R.A., Lansky A.J., Mintz G.S. et al. Angiographic results of the first human experience with everolimus-eluting stents for the treatment of coronary lesions (the FUTURE I trial). Am. J. Cardiol., 2005, 95 (1), 113-116.
3. Farb A., John M., Acampado E. et al. Oral everolimus inhibits in-stent neointimal growth. Circulation, 2002, 106, 2379-2384.
4. Grube E., Sonoda S., Ikeno F. et al. Six- and twelve-month results from first human experience using everolimus-eluting stents with bioabsorbable polymer. Circulation, 2004, 109 (18), 2168-7211.
5. Pagano T.G. Complete assignments of the 1H and 13C resonances of 40-epi-(N1-tetrazolyl)-rapamycin and revised 13C assignments for rapamycin. Magn. Reson. Chem. 2005, 43 (2), 174-175.
6. Schuler W., Sedrani R., Cottens S. et al. SDZ RAD, a new rapamycin derivative, pharmacological properties in vitro and in vivo. Transplantation, 1997, 64, 36-42.
7. Schuurman H.J., Cottens S., Fuchs S. et al. SDZ RAD, a new rapamycin derivative, synergism with cyclosporine. Transplantation, 1997, 64, 32-35.
8. Karyekar C.S., Pradhan R.S., Freeney T et al. A phase I mul-tiple-dose escalation study characterizing pharmacokinetics and safety of ABT-578 in healthy subjects. J. Clin. Pharmacol., 2005, 45 (8), 910-918.
9. Buellesfeld L., Grube E. ABT-578-eluting stents. The promising successor of sirolimus- and paclitaxel-eluting stent concepts? Herz, 2004, 29 (2), 167-170.
10. Современный словарь иностранных слов. М.: Изд-во «Рус. яз.», 1993. — 740 стр.
11. Lemos P.A., Serruys P.W., Sousa J.E. Drug-eluting stents: cost versus clinical benefit. Circulation, 2003, 107 (24), 30033007.
12. Armstrong J., Gunn J., Arnold N. et al. Angiopeptin-eluting stents: observations in human vessels and pig coronary arteries. J. Invasive. Cardiol., 2002, 14 (5), 230-238.
13. Kwok O.H., Chow W.H., Law T.C. et al. First human experience with angiopeptin-eluting stent: A quantitative coronary angiography and three-dimensional intravascular ultrasound study. Catheter. Cardiovasc. Interv., 2005, 66 (4), 541-546.
14. Sousa J.E., Serruys P.W., Costa M.A. New frontiers in cardiology: drug-eluting stents: Part II. Circulation, 2003, 107 (18), 2383-2389.
15. Li C., Cantor W.J., Nili N. et al. Arterial repair after stenting and the effects of GM6001, a matrix metalloproteinase inhibitor. J. Am. Coll. Cardiol., 2002, 39 (11), 1852-1858.
16. Lovdahl C., Thyberg J., Hultgardh-Nilsson A. The synthetic metalloproteinase inhibitor batimastat suppresses injury-induced phosphorylation of MAP kinase ERK1/ERK2 and phenotypic modification of arterial smooth muscle cells in vitro. J. Vasc. Res., 2000, 37 (5), 345-354.
17. Araujo C.M., Rando G.A., Mauro M.F. et al. Batimastat-elut-ing stent implantation for the treatment of coronary artery disease: results of the Brazilian pilot study. Arq. Bras. Cardiol., 2005, 84 (3), 256-260.
18. Geraldes P., Sirois M.G., Bernatchez P.N., Tanguay J.F. Estrogen regulation of endothelial and smooth muscle cell migration and proliferation. Role of p38 and p42/44 mitogen-activated protein kinase. Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol., 2002,
22, 1589-1590.
19. Мушкамбаров H.H., Кузнецов С.Л. Молекулярная биология . — М.: ООО «Медицинское информационное агентство», 2003. — 544 с.
20. New G., Moses J.W, Roubin G.S. et al. Estrogen-eluting, phosphorylcholine-coated stent implantation is associated with
reduced neointimal formation but no delay in vascular repair in a porcine coronary model. Catheter. Cardiovasc. Interv., 2002, 57 (2), 2бб-271.
21. Abizaid A., Albertal M., Costa M.A. et al. First human experience with the 17-beta-estradiol-eluting stent: the Estrogen And Stents To Eliminate Restenosis (EASTER) trial. J. Am. Coll. Cardiol. 2004, 43 (б), 1118-1121.
22. ІУІашковский ІУІ.Д. Лекарственные средства. Пособие для врачей .- M.: ООО «Новая волна», 2002, в 2 т. Т.2, б08 с.
23. Serruys P.W., Ormiston J.A., Sianos G. et al. ACTION investigators. Actinomycin-eluting stent for coronary revascularization: a randomized feasibility and safety study: the ACTION trial. J. Am. Coll. Cardiol., 2004, 44(7), 13б3-13б7.
24. Crooke S.T. Progress in antisense technology. Annu. Rev. Med., 2004, 55, б1-9б.
25. Kipshidze N.N., Kim H.S., Iversen P et al. Intramural coronary delivery of advanced antisense oligonucleotides reduces neointimal formation in the porcine stent restenosis model. J. Am. Coll. Cardiol., 2002, 39 (10), 1б8б-1б91.
26. Kutryk M.J., Foley D.P., van den Brand M. et al. ITALICS Trial. Local intracoronary administration of antisense oligonucleotide against c-myc for the prevention of in-stent restenosis: results of the randomized investigation by the Thoraxcenter of antisense DNA using local delivery and IVUS after coronary stenting (ITALICS) trial. J. Am. Coll. Cardiol., 2002, 39 (2), 281287.
27. Sousa J.E., Serruys P.W., Costa M.A. New frontiers in cardiology: drug-eluting stents: Part I. Circulation, 2003b, 107 (17), 2274-2289.
28. Abizaid A., Albertal M., Ormiston J. et al. Impact trial: Angiographic and intravascular ultrasound observations of the first human experience with mycophenolic acid-eluting polymer stent system. Catheter. Cardiovasc. Interv., 2005, бб (4), 491495.
29. Grewe PH., Deneke T., Holt S.K. et al. Scanning electron microscopic analysis of vessel wall reactions after coronary stenting. Z. Kardiol., 2000, 89 (1), 21-27.
30. Rogers C., Parikh S., Seifert P. et al. Endogenous cell seeding: remnant endothelium after stenting after stenting enhances vascular repair. Circulation, 199б, 94, 2909-2914.
31. Kong D., Melo L.G., Mangi A.A. et al. Enhanced inhibition of neointimal hyperplasia by genetically engineered endothelial progenitor cells. Circulation, 2004, 109 (14), 17б9-1775.
32. Aicher A., Heeschen C., Mildner-Rihm C. et al. Essential role of endothelial nitric oxide synthase for mobilization of stem and progenitor cells. Nat. Med. 2003, 9 (11), 1370-137б.
33. Asahara T., Murohara T., Sullivan A. et al. Isolation of putative progenitor endothelial cells for angiogenesis. Science, 1997, 275 (5302), 9б4-9б7.
34. Werner N., Junk S., Laufs U. et al. Intravenous transfusion of endothelial progenitor cells reduces neointima formation after vascular injury. Circ. Res., 2003, 93 (2), e17-24.
35. Aoki J., Serruys P.W., van Beusekom H. et al. Endothelial progenitor cell capture by stents coated with antibody against CD34: the HEALING-FIM (Healthy Endothelial Accelerated Lining Inhibits Neointimal Growth-First In Man) Registry. J. Am. Coll. Cardiol., 2005, 45 (10), 1574-1579.
36. Walter D.H., Rittig K., Bahlmann F.H. et al. Statin therapy accelerates reendothelialization: a novel effect involving mobi-
lization and incorporation of bone marrow-derived endothelial progenitor cells. Circulation, 2002, 105 (25), 3017-3024.
37. Jaschke B., Michaelis C., Milz S. et al. Local statin therapy differentially interferes with smooth muscle and endothelial cell proliferation and reduces neointima on a drug-eluting stent platform. Cardiovasc. Res., 2005, 68 (3), 483-492.
