CC BY
39
НЕВРОЛОГИЧЕСКИЙ ЖУРНАЛ, № 3, 2018
Р01: И«р://с±< .с^о1 .огд/10.18821/1560-9545-2018-23-3-138-143
КЛИНИЧЕСКИЕ ИССЛЕДОВАНИЯ И НАБЛЮДЕНИЯ
© КОЛЛЕКТИВ АВТОРОВ, 2018 УДК 616.57=008
Смагина И.В.1, Ельчанинова Е.Ю.1, Лунев К.В.1, Симонова О.Г.2, Назарчук Е.А.2
СТАТУС ВИТАМИНА D И ПОЛИМОРФИЗМЫ ГЕНОВ РЕЦЕПТОРОВ КАЛЬЦИТРИОЛА VDR ^1544410, RS2228570) У БОЛЬНЫХ РАССЕЯННЫМ СКЛЕРОЗОМ С ДЕБЮТОМ ЗАБОЛЕВАНИЯ В ДЕТСКОМ ВОЗРАСТЕ
'ФГБОУ ВО «Алтайский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения Российской Федерации, 656038, Барнаул, Россия;
2КГБУЗ «Диагностический центр Алтайского края», 656038, Барнаул, Россия
Введение. Исследования последних лет позволяют предполагать, что витамин D влияет на риск и течение рассеянного склероза (РС). В связи с этим целью исследования являлась оценка связи статуса витамина D и полиморфизмов генов рецепторов кальцитриола VDR (rs1544410, rs2228570) с педиатрическим РС в Алтайском крае Российской Федерации. Материалы и методы. В одномоментном клиническом исследовании приняли участие больные ремиттирующим РС (n=50) с дебютом заболевания в возрасте до 18 лет и длительностью болезни 6,9±6,2 года и добровольцы, не страдающие РС (n=108). Уровень 25-гидроксивитамина D в сыворотке крови измеряли методом твердофазного иммунофер-ментного анализа, генотипирование VDR (rs1544410, rs2228570) выполняли методом полимеразной цепной реакции в реальном времени с TaqMan-зондами.
Результаты. Установлено, что у больных РС снижена концентрация 25-гидроксивитамина D в плазме крови по сравнению с добровольцами, не страдающими этим заболеванием. Степень снижения уровня этого метаболита соответствует дефициту витамина D (< 20 нг/мл) у 98% больных РС. Не найдено ассоциации риска педиатрического РС с полиморфизмами VDR 283 A>G (Bsml) [rs1544410] и 2A>G (Lys2Arg) (Fokl) [rs10735810].
Заключение. Результаты указывают на необходимость коррекции статуса витамина D у больных педиатрическим РС в Алтайском крае, а также на целесообразность проспективной оценки эффективности препаратов витамина D в профилактике и комплексной терапии этого заболевания. Предполагается, что значимым фактором отклонений в статусе витамина D у больных РС являются климатические особенности Алтайского края - относительно продолжительный период низкой инсоляции и/или низких температур.
Ключевые слова: педиатрический рассеянный склероз; витамин D.
Для цитирования: Смагина И.В., Ельчанинова Е.Ю., Лунев К.В., Симонова О.Г., Назарчук Е.А. Статус витамина D и полиморфизмы генов рецепторов кальцитриола VDR (rs1544410, rs2228570) у больных рассеянным склерозом с дебютом заболевания в детском возрасте. Неврологический журнал 2018; 23 (3): 138-143 (Russian). DOI: http://dx.doi.org/10.18821/1560-9545-2018-23-3-138-143. Для корреспонденции: Смагина Инна Вадимовна - доктор медицинских наук, профессор кафедры психиатрии, медицинской психологии и неврологии с курсом ДПО ФГБОУ ВО «Алтайский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения Российской Федерации, 656038, пр. Ленина, 40, Барнаул, Россия; E-mail: siv7000@yandex.ru
Smagina I.V.1, Elchaninova E.Yu.1, Lunev K.V1, Simonova O.G.2, Nazarchuk E.A.2
THE VITAMIN D STATUS AND THE CALCITRIOL RECEPTOR GENE POLYMORPHISMS VDR (RS1544410, RS2228570) IN PATIENTS WITH PEDIATRIC-ONSET MULTIPLE SCLEROSIS
'Altai state medical University, 656038, Barnaul, Russia;
2Diagnostic Center of Altai Region, 656038, Barnaul, Russia
Introduction. Recent studies suggest that vitamin D affects the risk and course of multiple sclerosis (MS). Therefore the aim of the study was to evaluate the relationship between vitamin D status, calcitriol receptor gene polymorphism VDR (rs1544410, rs2228570) and pediatric MS in the Altai region of the Russian Federation.
Materials and methods. Patients with remitting MS with the onset of the disease at the age of 18 years and disease duration of 6,9±6,2 years (n=50) and volunteers without MS (n=108) took part in a one-stage clinical study. Serum levels of 25-hydroxyvitamin D were measured by ELISA, and VDR genotyping (rs1544410, rs2228570) was performed by TaqMan real-time PCR assay.
Results. It was found that the blood plasma level of 25-hydroxyvitamin D in patients with MS was reduced compared with that in healthy volunteers. The degree of reduction of this metabolite corresponds to vitamin D deficiency (< 20 ng/ml) in 98% of patients with MS. Polymorphisms of the VDR 283 A>G (Bsml) [rs1544410] and 2A>G (Lys2Arg) (Fokl) [rs10735810] were not associated with pediatric MS risk.
Conclusion. The results indicate the need for correction of the vitamin D status in patients with pediatric-onset MS in the Altai region and prospective trial of the vitamin D effectiveness for prevention and complex therapy of this disease. It can be assumed that such climatic feature of the Altai territory as a relatively long period of low insolation and/or low temperatures is the important factor of the vitamin D status anomalies in patients with MS.
Keywords: pediatric multiple sclerosis vitamin D.
For citation: Smagina I.V., Elchaninova E.Yu., Lunev K.V., Simonova O.G., Nazarchuk E.A.The Vitamin D Status And The Calcitriol Receptor Gene Polymorphisms VDR (RS1544410, RS2228570) In Patients With Pediatric-Onset Multiple Sclerosis. Nevrologicheskiy Zhurnal (Neurological Journal) 2018; 23 (3): 138-143 (Russian). DOI: http://dx.doi.org/10.18821/1560-9545-2018-23-3-138-143.
For correspondence: Inna Vadimovna Smagina, MD, Professor, Department of psychiatry, medical psychology and neurology with the course of the DPO of the "Altai state medical University" Ministry of healthcare of the Russian Federation, 656038, Lenina, 40, Barnaul, Russia; E-mail: siv7000@yandex.ru Conflict of interest. The authors declare no conflict of interest. Acknowledgments. The study had no sponsorship. Information about authors: Smagina I.V., http://orcid.org/0000-0002-7947-4529 Elchaninova E.Yu., https://orcid.org/0000-0003-4500-4913 Lunev K.V., https://orcid.org/0000-0002-1875-3890 Simonova O.G., https://orcid.org/0000-0002-3316-0137 Nazarchuk E.A., https://orcid.org/0000-0002-2583-7451
Received 20.01.18 Accepted 16.03.18
Введение
Рассеянный склероз (РС) - аутоиммунное прогрессирующее заболевание центральной нервной системы, которое характеризуется воспалением, демиелинизацией и аксональной дегенерацией [1]. В этиологии этого многофакторного заболевания наиболее значимыми считаются воздействия факторов окружающей среды при наличии генетической предрасположенности к нарушениям регуляции иммунного ответа [1]. По результатам исследований последних лет, одним из экологических факторов, ассоциированных с повышенным риском и, предположительно, неблагоприятным клиническим течением РС, является дефицит витамина D [2-5].
Витамин D - это стероидный гормон с плейо-тропными эффектами, включающими регуляцию го-меостаза кальция и онкорезистентности организма, а также иммуномодуляцию [6]. Основным источником витамина D для человека являются биосинтез в коже при воздействии солнечных лучей, в меньшей степени -пища и пищевые добавки [7]. Витамин D встречается в двух формах: витамин D3 (холекальцифе-рол) и витамин D2 (эргокальциферол) [7]. Витамин D2 синтезируется под действием ультрафиолетового излучения из эргостерина в растениях, витамин D3 -в коже под действием ультрафиолетового излучения из 7-дегидрохолестерола [7]. Витамин D, как образующийся в коже, так и поступающий с пищей, окисляется в печени до 25-гидроксивитамина D (25(ОН) D), который определяют в плазме крови для оценки статуса пациента по витамину D [6, 7].
В когортных наблюдениях показано снижение риска развития РС с увеличением потребления витамина D [8]. Установлено, что уровень 25(ОН© в плазме крови значительно ниже у больных РС по сравнению с добровольцами, не страдающими этим заболеванием [2, 9]. В ряде исследований у больных РС выявлена ассоциация низкого плазменного уровня 25(ОН© со степенью инвалидизации, большей скоростью появления новых очагов и увеличения объемов поражения головного мозга по данным магнитно-резонансной томографии, а также с большей частотой обострений заболевания [4, 10-14]. Эти данные, по мнению специалистов, указывают на необходимость оценки влияния обеспеченности организма витамином D на активность и степень тяжести РС в дополнительных рандомизированных контролируемых исследований [15, 16].
Предполагается, что витамин D влияет на риск РС и, возможно, течение этого заболевания через регу-
ляцию витамин D-чувствительных генов иммунной системы, в частности, ген HLA-DRB1, промотор которого содержит консервативный участок, специфически связывающийся с активированными рецепторами витамина D (УВЯ) [17]. Выявлена связь между предрасположенностью к РС, модуляцией прогрес-сирования РС и полиморфизмами генов ферментов СУР27В1 и СУР24А1, участвующих в метаболизме витамина В [18], а также рецепторов витамина В (УВЯ) [19-21].
Следует отметить, что в свете доказательств им-муномодулирующего влияния витамина В, вовлеченности гиповитаминоза В в патогенез аутоиммунных заболеваний по-новому представляется механизм давно известной зависимости распространенности РС от географической широты [1]. Сниженная инсоляция, рассматриваемая в качестве основного предиктора статуса витамина В, ассоциирована с большей распространенностью РС в северных широтах по сравнению с южными [1]. Наиболее значимым считается влияние инсоляции на риск РС в детском возрасте[22-24].
У больных РС в Алтайском крае не изучены обеспеченность витамином В, полиморфизм генов, участвующих в обмене этого витамина. По результатам исследований последних лет Алтайский край, расположенный на юго-востоке Западной Сибири, может рассматриваться как зона среднего риска РС с нарастанием заболеваемости РС [25].
Целью исследования являлась оценка связи статуса витамина В и полиморфизмов генов рецепторов кальцитриола VDR (rs1544410, ге2228570) с педиатрическим РС в Алтайском крае.
Материал и методы
В одномоментное исследование было включено 50 больных РС с ремиттирующим течением в стадии ремиссии, с дебютом заболевания в возрасте до 18 лет. Все пациенты получали терапию препаратами, изменяющими течение РС. В группу сравнения, сопоставимую с группой больных по полу и возрасту, было включено 108 добровольцев, не страдающих РС, из которых 50 человек приняли участие в исследовании статуса витамина В. Критериями исключения были: прием препаратов витамина В и/или его активных метаболитов независимо от их дозы на протяжении последних 3 мес, любые хронические заболевания желудочно-кишечного тракта, почек из-за их потенциальной способности приводить к на-
КЛИНИЧЕСКИЕ ИССЛЕДОВАНИЯ И НАБЛЮДЕНИЯ
Таблица 1
Характеристика групп участников исследования
Table 1
Characteristics of the clinical study participants
Показатель Больные РС,n=50 Контроль, n=50 Значимость различий, р Indicator MS, n=50 Control, n=50 P-value
Возраст, годы (М ± SD) 21,1 ± 6,1 22,8 ± 6,6 0,210 Age, years (M ± SD) 21,1 ± 6,1 22,8 ± 6,6 0,210
Пол, м:ж 19:31 19:31 1,000 Sex, male:female, n 19:31 19:31 1,000
Возраст дебюта заболевания, годы (М ± SD) 14,5 ± 3,5 Age of onset of disease, years (M ± SD) 14,5 ± 3,5
Длительность заболевания, годы (М ± SD) 6,9 ± 6,2 Disease duration, years (M ± SD) 6,9 ± 6,2
EDSS, баллы (М ± SD) 1,6 ± 1,3 EDSS, points (M ± SD) 1,6 ± 1,3
Скорость прогресси-рования заболевания, баллы/год (М ± SD) 0,51 ± 0,44 Rate of disease progression, points/year (M ± SD) The frequency of 0,51 ± 0,44
Частота обострений,
число обострений в год 0,97 ± 0,63
(М ± SD)
Получаемые лекарственные препараты для лечения РС, число пациентов, п (%)
Интерферон Ь-1а (12 млн ^ (20 0) МЕ 3 раза в неделю)
Интерферон Ь-1а (6 млн 13 (26 0) МЕ 3 раза в неделю)
Интерферон Ь-1а (30
мкг, 6 млн МЕ 1 раз в 15 (30,0)
неделю)
Интерферон Ь-1б ^ (160)
(9,6 млн МЕ через день) ^ ' '
Глатирамера ацетат (20 4 (^ 0) мг/мл 1 раз в день) ^ ' '
exacerbations, the number „ . „ ,, r , , ■ 0,9/ ± 0,63
of exacerbations per year
(M ± SD)
Disease-modifying treatment for patients with multiple sclerosis, number of patients, n (%) Interferon b-1a (12 mn IU 3 ^ ^q q) times a week)
Interferon b-1a (6 mn IU 3 13 (26 q) times a week) Interferon b-1a
(30 mcg, 6 mn IU 1 time 15 (30,0) a week)
Interferon b-1b g (16 0)
(9,6 mn IU in one day)
Glatiramer acetate 4 (g q)
(20 mcg /ml 1 per day) '
рушению метаболизма витамина D, аутоиммунные заболевания помимо РС.
Все участники исследования по фенотипическим признакам - европеоиды, по этнической принадлежности - русские, родились и постоянно проживали на территории Алтайского края, имели смешанный тип рациона питания. В анамнезе ни у одного из участников исследования не документирована недостаточность витамина D (Е55, МКБ 10). Характеристика групп участников исследования приведена в табл. 1.
Длительность лечения больных РС указанными в табл. 1 иммуномодулирующими препаратами была не менее двух лет. Давность последнего связанного с обострением РС курса лечения препаратами глю-кокортикоидов составляла 6 и более месяцев. Пациенты наблюдались в центре демиелинизирующих заболеваний Алтайского края на базе КГБУЗ Краевая клиническая больница (г. Барнаул).
Диагноз РС был выставлен по критериям McDonald (2010) [26]. Выраженность неврологического дефицита оценивали по расширенной шкале инвалидизации (Expanded Disability Status Scale - EDSS) [27]. Скорость прогрессирования РС рассчитывали делением баллов EDSS на длительность болезни в годах на момент обследования.
Концентрацию 25(OH)D в сыворотке венозной крови измеряли методом иммуноферментного анализа с использованием и по протоколам наборов реа-
гентов производства Euroimmun AG (ФРГ), кат. номер EQ6411-9601. Реагенты для исследования были любезно предоставлены ЗАО «Аналитика» (Москва), ООО «Хирон» (Барнаул). Классификацию статуса витамина D (выраженный дефицит, дефицит, недостаточность, оптимальные уровни) по концентрации 25(OH)D проводили в соответствии с рекомендациями Российской ассоциации эндокринологов (Клинические рекомендации Российской ассоциации эндокринологов. Дефицит витамина D у взрослых: диагностика, лечение и профилактика, 2015). Данные об инсоляции получены с сайта Национального управления по аэронавтике и исследованию космического пространства США (https:// eosweb.larc.nasa.gov) с последующим расчетом среднемесячных значений уровня инсоляции.
Молекулярно-генетические исследования выполнены совместно с сотрудниками Института химической биологии и фундаментальной медицины СО РАН (г. Новосибирск) М.Л. Филиппенко и Е.А. Соколовой. Для исследования полиморфизмов VDR 283 A>G (Bsml) [rs1544410] и VDR 2A>G (Lys2Arg) (FokI) [rs10735810] ДНК выделяли из венозной крови стандартной процедурой, включающей отделение и лизирование клеток крови с последующим гидролизом белков протеиназой К, очисткой ДНК фенол-хлороформом с осаждением этанолом. Гено-типирование выполняли методом TaqMan-зондов на амплификаторе iCycler iQ5 (Bio-Rad, США).
CLINICAL RESEARC HES AND CASE REPORTS
Таблица 2
Распределение участников исследования по статусу витамина D
Статус витамина Б Концентрация 25(ОН) D, нг/мл Больные РС, n (%) Контроль, n (%) Значимость различий, р
Выраженный дефицит < 10 33 (66,0) 5 (10,0) <0,001
Дефицит < 20 16 (32,0) 33 (66,0) 0,001
Недостаточность 20-30 1 (2,0) 9 (18,0) 0,019
Адекватный уровень > 30 Не выявлено 3 (6,0)
Table 2
Distribution of the clinical study participants according to vitamin D status
Vitamin D status
Severe deficiency Deficiency Insufficiency
Adequate
Concentration 25(ОН) D, ng/ml
MS, n (%)
n (%)
P-value
< 10 33 (66,0) 5 (10,0) <0,001
< 20 16 (32,0) 33 (66,0) 0,001 20-30 1 (2,0) 9 (18,0) 0,019
> 30 fi 3 (6,0)
Таблица 3
Концентрация 25(ОН)Б в сыворотке крови участников исследования в периоды года с относительно высокой и низкой солнечной радиацией
Суммарная солнечная Концентрация 25(ОН^, нг/мл Значимость
Период радиация, кВт/ч на кв.м в сут больные РС контроль различий, Р
1 Апрель-сентябрь
4,89 ± 1,02
10,61 ± 4,07, 19,00 ± 8,12,
2 Октябрь- 14 ± 0,89
март
n=28 8,04 ± 2,32,
n=22,
р12=0,041
n=31 12,57 ± 4,64,
n=19, р12=0,007
< 0,001
0,013
Table 3
Blood serum levels of 25(OH)D in clinical study participants during high and low solar radiation periods of the year
Total solar radiation, kWh/h per m2per day Concentration 25(ОНр, ng/ml
Period MS Control P-value
1 Apr!4 4,89 ± 1,02 September
October-March
n=28 8,04 ± 2,32 1,54 ± 0,89 n=22, р12=0,041
10,61 ± 4,07, 19,00 ± 8,12, n=31 12,57 ± 4,64,
n=19, р12=0,007
< 0,001
0,013
2
Исследование разрешено этическим комитетом ФГБСУ BO «Алтайский государственный медицинский университет» Минздрава России.
Статистический анализ результатов исследования проводили в программе Statistica 8.0 (Stat. Soft, Inc.). Оценивали межгрупповые различия категорийных переменных го двустороннему точному критерию Фишера, количественных переменных двух независимых групп по U-критерию Манна-Уитни, трех и более групп независимых групп по критерию Кра-скела-Уоллиса, связи между переменными по коэффициенту корреляции Спирмена (rs), отношение шансов (ЭШ) методом логистического регрессионного анализа. Соответствие распределения генотипов равновесию Хаpди-Bайнбеpга проверяли по критерию хи-квадрат c помощью программы DеFinеtti на сайте Института генетики человека (Мюнхен, Ф?Г). Критический уровень значимости р<0,05 принят для всех примененных статистических критериев. Для количественных переменных результаты представлены в виде выборочного среднего арифметического (М) и стандартного отклонения (±SD), 95% доверительного интервала (95ДИ).
Результаты
У больных РС концентрация 25(OH)D в сыворотке крови была ниже, чем в группе контроля (9,4±3,8 и 17,3±7,5 нг/мл соответственно, р<0,001). Дефицит и недостаточность витамина D выявлены как в группе больных РС, так и в группе контроля. Частота этих состояний была большей у больных РС (табл.
2). Средние значения уровня 25(ОН)Б у мужчин и женщин не различались ни в одной из групп.
Не обнаружено корреляции между уровнем 25(ОН)Б на момент обследования с оцененной ретроспективно скоростью прогрессирования заболевания (г=-0,27; />=0,294). Отмечалась положительная связь концентрации 25(ОН)Б с возрастом дебюта (г=0,32; р=0,016), а также отрицательная корреляция с частотой обострений заболевания (г=-0,28; р=0,042) и лишь тенденция отрицательной связи со степенью инвалидизации (г=-0,21; р=0,180).
По критерию Краскела-Уоллиса не выявлено различий уровня 25(ОН)Б в зависимости от получаемых иммуномодулирующих препаратов и/или их дозировки (р=0,970).
Уровень 25(ОН)Б у участников исследования был выше в период относительно высокой инсоляции на территории Алтайского края (с апреля по сентябрь) по сравнению с периодом сниженной инсоляции (с октября по март) (табл. 3). При этом в оба выделенных периода года у больных РС отмечалась более низкая концентрация 25(ОН)Б, чем в контрольной группе.
Солнечная радиация в Алтайском крае в период беременности матерей участников исследования была меньше у родившихся с апреля по ноябрь по сравнению с родившимися с декабря по март (95ДИ 24,9 (21,6-29,5) и 35,2 (33,0-36,1) кВт/ч на кв.м в сутки соответственно, р=0,008). В связи с этим проведен анализ численности участников исследования, родившихся в эти периоды года. Родившихся в период с апреля по ноябрь было больше в группе боль-
КЛИНИЧЕСКИЕ ИССЛЕДОВАНИЯ И НАБЛЮДЕНИЯ
Таблица 4
Относительный риск рассеянного склероза с дебютом в детском возрасте в зависимости от генотипа VDR (^1544410, ^2228570)
Table 4
The relative risk of the pediatric-onset multiple sclerosis depending on VDR genotype (rs1544410, rs2228570)
Ге-но-типы Численность носителей генотипов, n (%) Отношение шансов, среднее значение (95ДИ) Уровень значимости, р Genotypes Number of genotypes, n (%) Odds Ratio, mean (95% CI) P-value
больные РС, n=50 контроль, n=108 MS, n=50 Control, n=108
VDR (rs1544410) VDR (rs1544410)
G/G 20 (40,0) 51 (47,2) 0,81 (0,37-1,78) 0,596 G/G 20 (40,0) 51 (47,2) 0,81 (0,37-1,78) 0,596
G/A 26 (52,0) 51 (47,2) 1,65 (0,33-8,21) 0,537 G/A 26 (52,0) 51 (47,2) 1,65 (0,33-8,21) 0,537
A/A 4 (8,0) 6 (5,6) 1,24 (0,56-2,73) 0,597 A/A 4 (8,0) 6 (5,6) 1,24 (0,56-2,73) 0,597
VDR (rs2228570) VDR (rs2228570)
С/С 18 (36,0) 33 (30,6) 0,58 (0,20-1,72) 0,325 С/С 18 (36,0) 33 (30,6) 0,58 (0,20-1,72) 0,325
С/Т 23 (46,0) 50 (46,3) 0,78 (0,32-1,86) 0,941 С/Т 23 (46,0) 50 (46,3) 0,78 (0,32-1,86) 0,941
Т/Т 9 (18,0) 25 (23,1) 1,72 (0,58-5,05) 0,326 Т/Т 9 (18,0) 25 (23,1) 1,72 (0,58-5,05) 0,326
Таблица 5
Концентрация 25(ОНДО в сыворотке крови больных рассеянным склерозом с дебютом в детском возрасте с разными генотипами VDR (^1544410, ге2228570)
Полиморфизм
Концентрация 25 (ОН) D, нг/мл
Значимость различий, р
VDR A/A
(rs1544410) 6,86±0,83 VDR С/С
(rs2228570) 7,09±0,93
G/A 8,74±1,18 С/Т
G/G 10,11±3,64 Т/Т
8,90±3,39 9,93±2,36
0,185
0,081
Table 5
Blood serum levels of 25(OH)D inpatients with pediat-ric-onset multiple sclerosis with different VDR genotypes (rs1544410, rs2228570)
Polymorphism
Concentration 25(OH)D, ng/ml
P-value
VDR A/A
(rs1544410) 6,86±0,83 VDR С/С
(rs2228570) 7,09±0,93
G/A 8,74±1,18
С/Т
G/G 10,11±3,64 Т/Т
8,90±3,39 9,93±2,36
0,185
0,081
ных РС, чем в группе контроля (76,0% и 64,0% соответственно, р=0,042).
Не найдено ассоциации риска РС с дебютом в детском возрасте с полиморфизмами VDR 283 А^ (В8ш1) [ге1544410] и 2A>G (Lys2Arg) ^оЫ) [rs10735810] (табл. 4). Уровни 25(ОН)D в плазме крови больных РС с разными генотипами этих полиморфизмов значимо не различались (табл. 5).
Обсуждение
Результаты исследования свидетельствуют о большой распространенности дефицита и недостаточности витамина D у больных педиатрическим РС в Алтайском крае. Это согласуется с данными о сниженном уровне 25(ОН^ в плазме крови больных РС, проживающих в других регионах [2, 4, 9]. Отметим, что в исследовании не участвовали больные РС с тяжелым неврологическим дефицитом, ограничивающим возможность пребывания на открытом воздухе, - инвалидизация в обследованной группе больных не превышала 4 баллов по EDSS. Возможно, этим может объясняться отсутствие значимой связи статуса витамина D с инвалидизацией, выявленной другими исследователями [11].
Обнаруженная связь между выраженностью дефицита витамина D и частотой обострений РС вполне логична в свете данных об иммуномодулирующем влиянии кальцитриола и подавлении этим гормоном
реакций иммунного воспаления [16] и указывает на целесообразность проспективной оценки эффективности препаратов витамина D в комплексной терапии РС. Необходимо также принимать во внимание, что прием препаратов витамина D показан при его дефиците или недостаточности для снижения риска остеопороза (Клинические рекомендации Российской ассоциации эндокринологов. Дефицит витамина D у взрослых: диагностика, лечение и профилактика, 2015).
Проведенное выборочное исследование указывает на малую вероятность вклада полиморфизмов VDR (ге1544410, ге2228570) в риск РС с дебютом в детском возрасте в Алтайском крае. Это, с учетом полученных данных о высокой распространенности дефицита витамина у больных РС, может отражать большую значимость обеспеченности организма больных РС витамином D по сравнению с гипотетически возможными особенностями рецепции активной формы этого витамина - кальцитриола.
Более низкий уровень 25(ОН^ в плазме крови участников исследования в периоды сниженной инсоляции указывает на зависимость статуса витамина D от биосинтеза этого витамина в коже под действием естественного ультрафиолетового излучения как одного из основных источников для организма в условиях проживания в Алтайском крае. Отметим, что Алтайский край расположен на юго-востоке Западной
Сибири между 49-54° с.ш. и 78-87° в.д. и характеризуется средней длительностью периода солнечного сияния и биологически активной ультрафиолетовой радиации [29]. При этом следует учитывать, что температурный режим в крае в период с октября по март ведет к уменьшению доли открытости поверхности тела и сокращению времени пребывания на открытом воздухе относительно других месяцев года.
Важным ориентиром в дальнейшем изучении факторов риска РС в Алтайском крае представляется выявленная в исследовании положительная корреляция уровня 25(OH)D в плазме крови с возрастом дебюта этого заболевания в детском возрасте. Нельзя исключить, что солнечная радиация может опосредованно, через стимуляцию синтеза витамина D и концентрацию 25(OH)D у матерей в период эмбриогенеза, влиять на риск развития педиатрического РС в Алтайском крае. Косвенным аргументом в пользу этой гипотезы может быть повышенная встречаемость лиц с эмбрионально-антенатальным развитием в период низкой инсоляции среди больных педиатрическим РС по сравнению с контрольной группой.
Заключение
У больных педиатрическим РС в Алтайском крае снижена концентрация 25(OH)D в плазме крови по сравнению с добровольцами, не страдающими этим заболеванием. Степень снижения уровня этого метаболита соответствует дефициту или недостаточности витамина D. Наиболее вероятным основным фактором отклонений в статусе витамина D у больных РС в Алтайском крае является снижение биосинтеза этого витамина в коже под действием естественного ультрафиолетового излучения в связи с климатическими условиями - относительно долгим периодом низкой инсоляции и/или низких температур.
Результаты указывают на необходимость коррекции статуса витамина D у больных педиатрическим РС в Алтайском крае, а также на целесообразность проспективной оценки эффективности препаратов витамина D в профилактике и комплексной терапии РС.
Конфликт интересов. Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.
Финансирование. Исследование не имело спонсорской поддержки.
ЛИТЕРАТУРА/ REFERENCES
1. Shmidt T.E., Yakhno N.N. Multiple sclerosis. Moskva: Izdatel'stvo MEDpress-inform; 2016. Russian (Шмидт Т.Е., Яхно Н.Н. Рассеянный склероз. Москва: Издательство МЕДпресс-информ; 2016).
2. Munger L., Levin L.I., Hollis B.W., et al. Serum 25-hydroxyvitamin D levels and risk of multiple sclerosis. JAMA. 2006; 296: 2832-2838.
3. Ascherio A., Munger K.L., Simon K.C. Vitamin D and multiple sclerosis. Lancet Neurol. 2010; 9: 599-612. Doi: 10.1016/S1474-4422(10)70086-7.
4. Mowry E., Krupp L., Milazzo M. Vitamin D status is associated with relapse rate in pediatric-onset MS. Ann. Neurol. 2010; 67(5): 618-624. Doi: 10.1002/ana.21972.
5. Alharbi F.M. Update in vitamin D and multiple sclerosis. Neurosciences (Riyadh) 2015; 20 (4): 329-335. Doi: 10.17712/nsj.2015.4.20150357.
6. Christakos S., Dhawan P., Verstuyf A., et al. Vitamin D: metabolism, molecular mechanism of action, and pleiotropic effects. Physiol Rev 2016; 96(1): 365-408. Doi: 10.1152/physrev.00014.2015.
7. Stroud M.L., Stilgoe S., Stott V.E., et al. Vitamin D - a review. Australian family physician. 2008; 37: 1002-1005.
8. Munger K.L., Chitnis T., Frazier A.L., et al. Dietary intake of vitamin D during adolescence and risk of multiple sclerosis. J. Neurol. 2011; 258(3): 479-485. Doi: 10.1007/s00415-010-5783-1.
9. Mazdeh M., Seifirad S., Kazemi N., et al. Comparison of vitamin D3 serum levels in new diagnosed patients with multiple sclerosis versus their healthy relatives. Acta Med. Iran. 2013; 51(5): 289-292.
10. Weinstock-Guttman B., Zivadinov R., Qu J., et al. Vitamin D metabolites are associated with clinical and MRI outcomes in multiple sclerosis patients. J. Neurol. Neurosurg. Psychiatry. 2011; 82(2): 189-195. Doi: 10.1136/jnnp.2010.227942.
11. Harandi A.A., Shahbeigi S., Pakdaman H., et al. Association of serum 25(OH) vitamin D3 concentration with severity of multiple sclerosis. Iran J. Neurol. 2012; 11(2): 54-58.
12. Runia T.F., Hopp W.C., de Rijke Y.B., et al. .Lower serum vitamin D levels are associated with a higher relapse risk in multiple sclerosis. Neurology. 2012; 79(3): 261-266. Doi: 10.1212/WNL.0b013e31825fdec7.
13. Shahbeigi S., Pakdaman H., Fereshtehnejad S.M., et al. Vitamin D3 concentration correlates with the severity of multiple sclerosis. Int. J. Prev. Med. 2013; 4(5): 585-591.
14. Ascherio A., Munger K.L., White R., et al. Vitamin D as an early predictor of multiple sclerosis activity and progression. JAMA Neurol. 2014; 71(3): 306-314. Doi: 10.1001/jamaneurol.2013.5993.
15. Pozuelo-Moyano B., Benito-León J., Mitchell A.J., Hernández-Gallego J. A. Systematic Review of Randomized, Double-Blind, Placebo-Controlled Trials Examining the Clinical Efficacy of Vitamin D in Multiple Sclerosis. Neuroepidemiology. 2013; 40(3): 147153. Doi: 10.1159/000345122.
16. Somma C.D., Scarano E., Barrea L., et al. Vitamin D and Neurological Diseases: An Endocrine View. Int. J. Mol. Sci. 2017; 18(11): pii: E 2482. Doi: 10.3390/ijms18112482.
17. Agliardi C., Guerini F.R., Saresella M., et al. Vitamin D receptor (VDR) gene SNPs influence VDR expression and modulate protection from multiple sclerosis in HLA-DRB1*15-positive individuals. Brain Behav. Immun. 2011; 25(7): 1460-1467. Doi: 10.1016/j. bbi.2011.05.015.
18. Ramagopalan S.V., Dyment D.A., Cader M.Z., et al. Rare variants in the CYP27B1 gene are associated with multiple sclerosis. Ann. Neurol. 2011; 70(6): 881-886. Doi: 10.1002/ana.22678.
19. Fukazawa T., Yabe I., Kikuchi S., et al. Association of vitamin D receptor gene polymorphism with multiple sclerosis in Japanese. J. Neu-rol. Sci. 1999; 166(1): 47-52.
20. Niino M., Fukazawa T., Yabe I., et al. Vitamin D receptor gene polymorphism in multiple sclerosis and the association with HLA class II alleles. J. Neurol. Sci. 2000; 177(1): 65-71.
21. Agliardi C., Guerini F.R., Saresella M., et al. Vitamin D receptor (VDR) gene SNPs influence VDR expression and modulate protection from multiple sclerosis in HLA-DRB1*15-positive individuals. Brain Behav. Immun. 2011; 25(7): 1460-1467. Doi: 10.1016/j. bbi.2011.05.015.
22. Islam T., Gauderman W.J., Cozen W., Mack Т.М. Childhood sun exposure influences risk of multiple sclerosis in monozygotic twins. Neurology. 2007; 69(4): 381-388.
23. Kampman M.T., Wilsgaard T., Mellgren S.I. Outdoor activities and diet in childhood and adolescence relate to MS risk above the Arctic Circle. J. Neurol. 2007; 254(4): 471-477.
24. Dalmay F., Bhalla D., Nicoletti A., et al. Multiple sclerosis and solar exposure before the age of 15 years: Case-control study in Cuba, Martinique and Sicily. Mult. Scler. 2010; 16(8): 899-908. Doi: 10.1177/1352458510366856.
25. Smagina I.V., Lichenko Ju.N., Fedjanin A.S., El'chaninova S.A. Epidemiology of multiple sclerosis in the Altai Territory. Neurologist. journal. 2010; 1: 24-27. Russian (Смагина И.В., Личенко Ю.Н., Фе-дянин А.С., Ельчанинова С.А. Эпидемиология рассеянного склероза в Алтайском крае. Неврол. журн. 2010; 1: 24-27).
26. Polman C.H., Reingold S.C., Banwell B., et al. Diagnostic criteria for multiple sclerosis: 2010 Revisions to the McDonald criteria. Ann. Neurol. 2011; 69(2): 292-302. Doi: 10.1002/ana.22366.
27. Kurtzke J.F. Rating neurologic impairment in multiple sclerosis: an expanded disability status scale (EDSS). Neurol.1983; 33(11): N 12. 1444-1452.
28. Chubarova N.E., Zhdanova E.Ju. Ultraviolet resources with a clear sky on the territory of Russia. Vestn. Moscow. Un-ta. Ser. 5. Geography. 2012; 6: 9-19. Russian (Чубарова Н.Е., Жданова Е.Ю. Ультрафиолетовые ресурсы при ясном небе на территории России. Вестн. Моск. Ун-та. сер. 5. География. 2012; 6: 9-19.)
