CC BY
0Южно-Российский онкологический журнал. 2024. Т. 5, № 2. С.53-65
4.0
https://doi.org/10.37748/2686-9039-2024-5-2-6
https://elibrary.ru/qmhkdo
Южно-Российский
онкологический журнал
3.1.6. Онкология, лучевая терапия
South Russian Journal
ОРИГИНАЛЬНАЯ СТАТЬЯ
of Cancer
Tом 5
№ 2, 2024
Статус и молекулярно-генетические параметры папилломавирусной
инфекции: индивидуальные особенности и ассоциативные связи
с клинико-морфологическими факторами рака шейки матки
Л. С. Мкртчян1, В. И. Киселева1, Л. И. Крикунова1, Б. В. Бойко1, В. Р. Гусарова1, Г. П. Безяева1, Л. В. Панарина1, С. А. Иванов1,3, А. Д. Каприн2,3,4, И. А. Замулаева1,5
1Медицинский радиологический научный центр им. А. Ф. Цыба – филиал ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр
радиологии» Министерства здравоохранения Российской Федерации, г. Обнинск, Российская Федерация
2ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр радиологии» Министерства здравоохранения Российской Федерации, г. Обнинск, Российская Федерация
3ФГАОУ ВО «Российский университет дружбы народов», г. Москва, Российская Федерация
4Московский научно-исследовательский онкологический институт им. П. А. Герцена – филиал ФГБУ «Национальный медицинский
исследовательский центр радиологии» Министерства здравоохранения Российской Федерации, г. Москва, Российская Федерация
5Объединенный институт ядерных исследований, г. Дубна, Российская Федерация
liana.mko@gmail.com
РЕЗЮМЕ
Цель исследования. Изучение особенностей папилломавирусной (ВПЧ) инфекции, сопоставление ВПЧ-статуса, молекулярно- генетических параметров ВПЧ высокого канцерогенного риска (ВКР) с клинико- морфологическими
характеристиками рака шейки матки (РШМ).
Материалы и методы. В исследование были включены 240 больных с морфологически верифицированным РШМ
I–III стадий, у которых до начала лечения исследовали наличие ДНК ВПЧ 14 генотипов, при выявлении – вирусную
нагрузку (ВН), наличие и степень интеграции ДНК в геном клетки- хозяина.
Результаты. Выявлен ряд статистически значимых ассоциативных связей между молекулярно- генетическими
параметрами ВПЧ-инфекции и клинико- морфологическими показателями опухолевого процесса, в частности связь
ВПЧ-негативного РШМ с возрастом и стадией заболевания; ВПЧ-инфицирования несколькими генотипами и генотипа
ВПЧ – с гистологическим типом опухоли; ВН – с возрастом, стадией и гистологическим типом опухоли. Установлены
значимые ассоциативные связи между молекулярно- генетическими параметрами самого вируса: генотипа и уровня
ВН, генотипа и интеграции ДНК ВПЧ в хозяйский геном, а также отрицательная линейная корреляция между ВН
и степенью интеграции.
Заключение. Полученные данные о взаимосвязи молекулярно- генетических параметров ВПЧ-инфекции с тради-ционными прогностическими факторами могут стать основой для дальнейших исследований по разработке про-гностических моделей с целью персонализации мультимодальных лечебных программ.
Ключевые слова: вирус папилломы человека (ВПЧ), высокий канцерогенный риск (ВКР), рак шейки матки (РШМ), генотип ВПЧ, множественная инфекция, вирусная нагрузка, ВПЧ – статус, интеграция ДНК вируса в клеточный геном
Для цитирования: Мкртчян Л. С., Киселева В. И., Крикунова Л. И., Бойко Б. В., Гусарова В. Р., Безяева Г. П., Панарина Л. В., Иванов С. А., Каприн А. Д., Замулаева И. А. Статус и молекулярно- генетические параметры папилломавирусной инфекции: индивидуальные особенности
и ассоциативные связи с клинико- морфологическими факторами рака шейки матки. Южно- Российский онкологический журнал. 2024; 5(2):53-65.
https://doi.org/10.37748/2686-9039-2024-5-2-6, https://elibrary.ru/qmhkdo Для корреспонденции: Мкртчян Лиана Сирекановна – д. м. н., ведущий научный сотрудник МРНЦ им. А. Ф. Цыба – филиал ФГБУ «Национальный
медицинский исследовательский центр радиологии» Министерства здравоохранения Российской Федерации, г. Обнинск, Российская Федерация
Адрес: 249031, Российская Федерация, г. Обнинск, ул. Маршала Жукова, д. 10
E-mail: liana6969@mail.ru
ORCID: https://orcid.org/0000-0002-5027-5331
SPIN: 3352-0814, AuthorID: 147713
ResearcherID: JBJ-0493-2023
Scopus Author ID: 6601999343
Соблюдение этических стандартов: в работе соблюдались этические принципы, предъявляемые Хельсинкской декларацией Всемирной
медицинской ассоциации (World Medical Association Declaration of Helsinki, 1964, ред. 2013). Исследование одобрено локальным этическим
комитетом МРНЦ им. А. Ф. Цыба – филиал ФГБУ «НМИЦ Радиологии» Минздрава России (выписка из протокола заседания № 103 от 17.09.2015 г.).
Все пациенты подписали добровольное информированное согласие на участие в исследовании
Финансирование: финансирование данной работы не проводилось
Конфликт интересов: Иванов С. А., Каприн А. Д. являются членам редакционной коллегии журнала «Южно- Российский онкологический журнал»
с 2024 г., но не имеет никакого отношения к решению опубликовать эту статью. Статья прошла принятую в журнале процедуру рецензирования.
Об иных конфликтах интересов авторы не заявляли
Статья поступила в редакцию 11.03.2024; одобрена после рецензирования 23.04.2024; принята к публикации 09.05.2024
© Мкртчян Л. С., Киселева В. И., Крикунова Л. И., Бойко Б. В., Гусарова В. Р., Безяева Г. П., Панарина Л. В., Иванов С. А., Каприн А. Д., Замулаева И. А., 2024
53
South Russian Journal of Cancer. 2024. Vol. 5, No. 2. P. 53-65
https://doi.org/10.37748/2686-9039-2024-5-2-6
https://elibrary.ru/qmhkdo
ORIGINAL ARTICLE
Status and molecular genetic parameters of papillomavirus infection: individual characteristics and associative links with clinical and morphological factors of cervical cancer L. S. Mkrtchyan1, V. I. Kiseleva1, L. I. Krikunova1, B. V. Boyko1, V. R. Gusarova1, G. P. Bezyaeva1, L. V. Panarina1, S. A. Ivanov1,3, A. D. Kaprin2,3,4, I. A. Zamulaeva1,5
1 A. F. Tsyb Medical Radiological Research Centre – Branch of the National Medical Research Radiological Centre of the Ministry of Health of the Russian Federation, Obninsk, Russian Federation
2 National Medical Research Radiological Centre, Obninsk, Russian Federation 3 Peoples Friendship University of Russia (RUDN University), Moscow, Russian Federation 4 P. A. Hertsen Moscow Oncology Research Institute – Branch of the National Medical Research Radiological Centre of the Ministry of Health of the Russian Federation, Moscow, Russian Federation
5 Joint Institute for Nuclear Research, Dubna, Russian Federation liana.mko@gmail.com
ABSTRACT
Purpose of the study. Study of the characteristics of human papillomavirus (HPV) infection, comparison of HPV status, molecular and genetic parameters of HPV high risk (HR) with the clinical and morphological characteristics of cervical cancer.
Materials and methods. The study included 240 patients with morphologically verified cervical cancer stages I–III, in whom the presence of HPV DNA of 14 genotypes was examined before treatment; upon detection, viral load (VL), the presence and degree of DNA integration into the genome of the host cell were examined.
Results. A number of statistically significant associative relationships have been identified between the molecular and genetic parameters of HPV infection and clinical and morphological indicators of the tumor process, in particular the relationship of HPV-negative CC with age and stage of the disease; HPV infection with several genotypes and HPV genotype – with the histological type of tumor; VL – with age, stage and histological type of tumor. Significant associative connections have been established between the molecular genetic parameters of the virus itself: genotype and level of VL, genotype and integration of HPV DNA into the host genome, as well as a negative linear correlation between VL and the degree of integration.
Conclusion. The obtained data on the relationship between the molecular and genetic parameters of HPV infection and traditional prognostic factors can become the basis for further research on the development of prognostic models for the purpose of personalizing multimodal treatment programs.
Keywords: human papillomavirus (HPV), high carcinogenic risk (HCR), cervical cancer (CC), HPV genotype, multiple infection, viral load, HPV status, virus DNA integration into the cell genome For citation: Mkrtchyan L. S., Kiseleva V. I., Krikunova L. I., Boyko B. V., Gusarova V. R., Bezyaeva G. P., Panarina L. V., Ivanov S. A., Kaprin A. D., Zamulaeva I. A. Status and molecular genetic parameters of papillomavirus infection: individual characteristics and associative links with clinical and morphological factors of cervical cancer. South Russian Journal of Cancer. 2024; 5(2):53-65. https://doi.org/10.37748/2686-9039-2024-5-2-6, https://elibrary.ru/qmhkdo
For correspondence: Liana S. Mkrtchian – Dr. Sci. (Med.), leading researcher, A. F. Tsyb Medical Radiological Research Centre – Branch of the National Medical Research Radiological Centre of the Ministry of Health of the Russian Federation, Obninsk, Russian Federation Address: 10 Marshal Zhukov str., Obninsk 249031, Russian Federation E-mail: liana6969@mail.ru
ORCID: https://orcid.org/0000-0002-5027-5331
SPIN: 3352-0814, AuthorID: 147713
ResearcherID: JBJ-0493-2023
Scopus Author ID: 6601999343
Compliance with ethical standards: the work followed the ethical principles set forth in the World Medical Association Declaration of Helsinki, 1964, ed. 2013.
The study was approved by the local Ethics committee of the A. F. Tsyb Medical Radiological Research Centre – Branch of the National Medical Research Radiological Centre of the Ministry of Health of the Russian Federation, Obninsk, Russian Federation (extract from the protocol of the meeting No. 103 dated 09/17/2015). All patients signed an informed consent to participate in the study Funding: this work was not funded
Conflict of interest: Ivanov S. A., Kaprin A. D. has been the member of the editorial board of the South Russian Journal of Cancer since 2024, however he has no relation to the decision made upon publishing this article. The article has passed the review procedure accepted in the journal. The authors did not declare any other conflicts of interest
The article was submitted 11.03.2024; approved after reviewing 23.04.2024; accepted for publication 09.05.2024
54
Южно-Российский онкологический журнал 2024. Т. 5, № 2. С. 53-65
Мкртчян Л. С., Киселева В. И., Крикунова Л. И., Бойко Б. В., Гусарова В. Р., Безяева Г. П., Панарина Л. В., Иванов С. А., Каприн А. Д., Замулаева И. А. Статус
и молекулярно- генетические параметры папилломавирусной инфекции: индивидуальные особенности и ассоциативные связи с клинико- морфологическими
факторами рака шейки матки
ВВЕДЕНИЕ
васкулярной инвазией [12], генотипами ВПЧ ВКР
и морфологической формой опухоли, взаимосвязи
Рак шейки матки (РШМ) занимает первое место
ВПЧ 18 типа с наличием глубокой стромальной
среди злокачественных новообразований женских
инвазии и поражением лимфатических узлов [13].
половых органов [1]. Ежегодно в мире выявляется
Одни исследователи обращают внимание на стати-
более 600 тыс. новых случаев и регистрируется
стически значимую связь между высокой вирусной
около 342 тыс. смертей от данной патологии [2].
нагрузкой (ВН) и риском метастатического пораже-
В Российской Федерации РШМ лидирует среди при-
ния лимфоузлов, размером опухоли [14], другие – на
чин смертности от онкологических заболеваний
корреляцию низкой ВН со стадией заболевания
женской части населения в возрасте 30–39 лет
и увеличенными лимфатическими узлами [15].
(21,5 %) [3].
Однако гетерогенность выборок с отсутствием
Вирус папилломы человека (ВПЧ) высокого кан-
комплексной оценки взаимосвязи всего спектра
церогенного риска (ВКР) является доказанным фак-
молекулярно- генетических параметров ВПЧ-ин-
тором развития РШМ [4]. Среди общего числа боль-
фекции с известными в прогностическом плане
ных РШМ ВПЧ-позитивными являются 88–95 %, по
клинико- морфологическими факторами обуслов-
данным различных авторов [5, 6]. Наиболее часто
ливает, зачастую, противоречивый характер полу-
встречающимися генотипами ВПЧ, по данным
ченных данных и делает актуальным дальнейшие
большинства литературных источников, являют-
исследования в однородных группах больных РШМ
ся 16 и 18 типы, которые суммарно выявляются
с включением максимального количества изучае-
практически в 75–85 % случаев ВПЧ-позитивного
мых критериев.
РШМ [6–9]. Всемирной организацией здравоохра-
нения в 2020 г. была введена новая классификация
МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ
эпителиальных опухолей шейки матки, основанная
на наличии/отсутствии ВПЧ ВКР – т. н. ВПЧ-стату-
Изучение особенностей ВПЧ-инфицированно-
се [10, 11]. В цитируемых источниках указывается,
сти, сопоставление ВПЧ-статуса, молекулярно-
что ВПЧ-негативный статус является показателем
генетических параметров ВПЧ ВКР с клинико-
неблагоприятного прогноза эффективности лече-
морфологическими характеристиками опухолевого
ния, но, как отмечалось выше, доля таких больных
процесса выполнено у 240 больных с морфо-
невелика, что диктует необходимость поиска прог-
логически верифицированным РШМ I–III стадий
ностических маркеров у подавляющего большин-
(FIGO), проходивших обследование и лечение
ства остальных больных РШМ с ВПЧ-позитивным
в отделении лучевых и комбинированных мето-
статусом. Известно, что ВПЧ-инфекция характери-
дов лечения гинекологических заболеваний МРНЦ
зуется значительным разнообразием на молекуляр-
им. А. Ф. Цыба – филиал ФГБУ «НМИЦ радиологии»
но- генетическом уровне, и, что важно, некоторые ее
Минздрава России [16]. Исследование является
параметры способны влиять на чувствительность
когортным ретроспективно- проспективным, про-
опухолевых клеток к противоопухолевым воздей-
ведено в соответствии с протоколом, одобрен-
ствиям (согласно результатам исследований на
ным локальным этическим комитетом МРНЦ
клеточных культурах в условиях in vitro). В связи
им. А. Ф. Цыба – филиал ФГБУ «НМИЦ Радио-
с этим можно было предположить, что изучение
логии» Минздрава России (протокол № 103 от
особенностей ВПЧ-инфекции при цервикальном
17.09.2015 г.). В работе соблюдались этические
раке может предоставить дополнительную инфор-
принципы, предъявляемые Хельсинкской декла-
мацию для стратификации больных в прогностиче-
рацией Всемирной медицинской ассоциации (World
ском аспекте, позволит персонализировать мульти-
Medical Association Declaration of Helsinki, 1964, ред.
модальные программы лечения РШМ и, в конечном
2013). До включения в исследование пациентками
итоге, повысить эффективность лечения.
подписано добровольное информированное со-
В литературе достаточно широко представлены
гласие на участие в исследовании и определение
данные о взаимосвязи клинико- морфологических
в условиях in-vitro параметров ВПЧ-инфекции в био-
характеристик РШМ и молекулярно- генетических
материале шейки матки. Критериями включения
параметров ВПЧ-инфекции. Авторы сообщают о на-
явились: морфологически верифицированный
личии ассоциации между ВПЧ-статусом и лимфо-
РШМ I–III стадий, отсутствие специализированного
55
South Russian Journal of Cancer 2024. Vol. 5, No. 2. P. 53-65
Mkrtchyan L. S., Kiseleva V. I., Krikunova L. I., Boyko B. V., Gusarova V. R., Bezyaeva G. P., Panarina L. V., Ivanov S. A., Kaprin A. D., Zamulaeva I. A. Status and molecular genetic parameters of papillomavirus infection: individual characteristics and associative links with clinical and morphological factors of cervical cancer лечения по поводу данного заболевания; критерии
личества копий ДНК ВПЧ на 105 клеток менее 3
невключения – беременность, РШМ IV стадии, спе-
(ВН < 3) – низкая вирусная нагрузка; б) lg количества
циализированное лечение по поводу данного забо-
копий ДНК ВПЧ на 105 клеток равно или более 3, но
левания в анамнезе; критерии исключения – отказ
менее 5 (3 ≤ ВН < 5) – умеренная вирусная нагрузка;
пациенток от дальнейшего участия в исследовании.
в) lg количества копий ДНК ВПЧ на 105 клеток более
Средний возраст больных составил 47,2 ± 12,0 лет.
или равно 5 (ВН ≥ 5) – высокая вирусная нагрузка.
Превалировали местнораспространенные формы
При множественной инфекции определялась коли-
РШМ (II и III стадии заболевания) – суммарно у 186
чественная нагрузка всех установленных генотипов
(77,5 %) пациенток. По морфологической структуре
ВПЧ ВКР, наиболее высокие показатели соответ-
опухоли у больных наиболее часто был верифици-
ствовали ведущему генотипу вируса.
рован плоскоклеточный рак различной степени
Наличие интеграции ДНК ВПЧ оценивали по со-
дифференцировки – у 216 (90 %). По форме роста
отношению количества геномных эквивалентов
преобладали эндофитная и смешанная – соответ-
Е7/Е2 вируса с учетом стандартного отклонения
ственно у 59 (24,6 %) и 136 (56,6 %) пациенток; по
и коэффициента вариации данных в соответствии
варианту распространения опухолевого процесса –
с разработанным алгоритмом [17]. Принцип его
параметральный в различных вариациях и мета-
основан на том, что ген Е7 в процессе интеграции
статический – соответственно у 174 (93,5 %) и 66
вирусной ДНК в ДНК клетки- хозяина сохраняется
(66,7 %) больных.
интактным, соответственно количество его в обеих
У всех 240 больных до лечения исследовали
формах вируса – эписомальной и интегрирован-
наличие ДНК ВПЧ ВКР 14 генотипов: 16, 18, 31, 33,
ной одинаковое. Ген Е2 в процессе интеграции
35, 39, 45, 51, 52, 56, 58, 59, 66 и 68. Материалом для
в большинстве случаев разрушается и количе-
исследования служили биоптаты и/или совмест-
ство его снижается. Анализ проводили методом
ные соскобы эпителия цервикального канала (эн-
TagMan-технологии в формате мультиплекс- ПЦР
доцервикс) и наружной поверхности шейки матки
в режиме реального времени с использованием
(экзоцервикс), взятые до начала лечения. Все этапы
набора реагентов, позволяющего дифференциро-
последующего анализа полученных образцов био-
ванно определять количество Е2 и Е7 вирусных
материала выполняли на отечественных тест-си-
генов и клеточного гена β-глобина. В одной про-
стемах производства ФБУН ЦНИИ эпидемиологии
бирке амплифицировали участки генов Е7 и Е2
Роспотребнадзора. Выделение ДНК проводили сор-
вирусов и участка ДНК β-глобина человека – ВКО.
бентным методом с использованием комплекта
Одновременно в каждом опыте амплифицировали
реагентов «ДНК-сорб- АМ». Наличие, дифференци-
стандартные образцы с известной концентрацией
рованное определение генотипа и количественной
ДНК ВПЧ 16 и 18 и ДНК β-глобина. Все образцы:
нагрузки ВПЧ проводили методом мультиплекс- ПЦР
и клинические, и стандартные, амплифицировали
с детекцией флуоресцентного сигнала по четырем
в трех повторах. Для каждого из повторов рас-
каналам в режиме реального времени на амплифи-
считывали количество Е7 и Е2 по калибровочным
каторе «Rotor Gene» («Corbett Research», Австралия)
кривым и уравнению регрессии, полученным на
с использованием реагентов «АмплиСенс ВПЧ ВКР
стандартных образцах в соответствии с програм-
генотип-титр FL». В этой тест-системе амплифици-
мой амплификации этих генов. Степень интегра-
руются вирусные гены Е1, Е6, E7 и клеточный ген
ции ДНК ВПЧ оценивали по формуле (1 – E2/E7)
β-глобина. Валидными считаются только данные
× 100 %. Отсутствие сигнала амплификации для
для образцов с положительным результатом ана-
гена E2 при наличии такого сигнала для гена E7
лиза β-глобина. Этот ген служит внутренним кон-
соответствует 100 %-ной интеграции вирусной ДНК
тролем реакции (ВКО), а также позволяет оценивать
в геном клетки.
количество клеток в образце (1 клетка содержит
Статистическую обработку данных проводили
2 молекулы β-глобина) и нормировать результаты
с использованием пакета программ Statistica
амплификации вирусных генов на одинаковое коли-
10.0 (StatSoft, Inc.). Для описательной статистики
чество клеток. Результаты исследования обрабаты-
использовали средние значения и стандартную
вали в программной надстройке Excel, прилагаемой
ошибку (SE). Сравнение групп по качественным при-
к тест-системе, и интерпретировали в соответствии
знакам проводили с помощью критерия Фишера,
со следующими критериями: а) логарифм (lg) ко-
по количественным признакам – с помощью U-кри-
56
Южно-Российский онкологический журнал 2024. Т. 5, № 2. С. 53-65
Мкртчян Л. С., Киселева В. И., Крикунова Л. И., Бойко Б. В., Гусарова В. Р., Безяева Г. П., Панарина Л. В., Иванов С. А., Каприн А. Д., Замулаева И. А. Статус
и молекулярно- генетические параметры папилломавирусной инфекции: индивидуальные особенности и ассоциативные связи с клинико- морфологическими
факторами рака шейки матки
терия Манна- Уитни. Для оценки линейных связей
Среди всех генотипов, обнаруженных у боль-
между переменными использовали метод непа-
ных РШМ, превалировали 16 (62,6 %), 18 (13 %) и 45
раметрической корреляции Спирмена с расчетом
(6,1 %) типы ВПЧ ВКР, далее следовали 31 (4,1 %), 33
коэффициента ранговой корреляции (r). Многофак-
(2,8 %), 39 и 56 типы (по 2,5 %) (рис. 2). Суммарная
торный анализ проводили с использованием мето-
доля остальных типов ВПЧ ВКР (35, 51, 52, 58, 59,
да агломеративной кластеризации (Agglomerative
66, 68) составила 6,4 %. Об аналогичном долевом
Nesting, AGNES) с построением древовидных диа-
распределении в странах Европейского региона,
грамм – дендрограмм.
в частности Российской Федерации, сообщается
в многочисленных публикациях, где также указы-
РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ
вается на превалирование в 70–75 % случаев ВПЧ
И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ
16 и 18 генотипов [18–20]. В исследуемой группе
215 ВПЧ-позитивных больных наиболее часто были
ВПЧ-статус и генотип
обнаружены генотипы или их сочетания с доминиру-
Наличие ВПЧ ВКР было зарегистрировано
ющим генотипом, относящиеся к филогенетической
у подавляющего числа больных исследуемой
группе А9 (16, 31, 33, 35, 52, 58) – в 76,7 % случаях.
когорты – у 215 (89,6 %) из 240. Средний возраст
Доля представителей группы А7 (18, 39, 45, 59) ока-
ВПЧ-инфицированных больных РШМ составил
залась более, чем в 3,4 раза ниже – 22,3 %. Осталь-
46,7 ± 11,8 лет, что намного ниже показателей Ев-
ные 2 группы А5 (51) и А6 (56, 66) были представле-
ропы (54 ± 14 лет) [9]. Средний возраст больных,
ны в единичных случаях (0,5 %). Пик встречаемости
у которых ВПЧ ВКР не был обнаружен, составил
генотипов группы А9 приходился на молодой воз-
50,6 ± 14,0 лет и не отличался от такового ВПЧ-
раст – до 30 лет (78,6 %), А7 – на возрастную кате-
инфицированных больных ( р > 0,05). Однако, ВПЧ-
горию до 45 лет (31,3 %), однако без статистически
негативный РШМ в 3,5 раза чаще встречался среди
значимых различий, что согласуется с результатами
больных старше 55 лет ( p = 0,004) (рис. 1), что со-
многофакторного анализа [21], хотя в отдельных
гласуется с данными других исследований [18, 19].
исследованиях демонстрируется наличие связи
Отмечено статистически значимое повышение ча-
генотипа ВПЧ с возрастом больных РШМ [9].
стоты ВПЧ-негативных форм заболевания при III
При плоскоклеточном раке отмечено превали-
стадии (18,2 %) по сравнению со II (3,4 %) и I (7,4 %)
рование генотипов группы А9 (80,0 %) ( р = 0,0002)
стадиями ( p = 0,001 и p = 0,05 соответственно), о чем
с доминированием ВПЧ 16 (74,3 %) ( р = 0,0002); при
упоминают и отечественные исследователи [18].
аденокарциноме – группы А7 (66,7 %) ( р = 0,0003)
31 35 3
100 %
9 68 6
7,3
6
25,6
33 4
80 %
5
92,7
52 56
60 %
74,4
58 59 5
16
1
40 %
1
8
20 %
0 %
≤ 55 лет
> 55 лет
ВПЧ (+)
ВПЧ (-)
Рис. 1. Особенности ВПЧ ВКР-инфицированности больных
Рис. 2. Распространённость 14 генотипов ВПЧ ВКР у боль-
РШМ в зависимости от возраста
ных РШМ, включая случаи множественной инфекции
57
South Russian Journal of Cancer 2024. Vol. 5, No. 2. P. 53-65
Mkrtchyan L. S., Kiseleva V. I., Krikunova L. I., Boyko B. V., Gusarova V. R., Bezyaeva G. P., Panarina L. V., Ivanov S. A., Kaprin A. D., Zamulaeva I. A. Status and molecular genetic parameters of papillomavirus infection: individual characteristics and associative links with clinical and morphological factors of cervical cancer с преобладанием ВПЧ 18 (60,0 %) ( p < 0,0001). Сре-ванным плоскоклеточным раком ( p < 0,0001 при
ди ВПЧ 16/18-ассоцированных плоскоклеточных
сравнении с железистым морфотипом опухоли,
РШМ значимо чаще встречался ВПЧ 16 типа (86 %),
p = 0,038 при сравнении с недифференцированным
а при аденокарциноме – ВПЧ 18 (64,3 %) ( р = 0,0001).
раком), на данную закономерность обратили вни-
Подобная ассоциативная связь филогенетических
мание и другие исследователи [25].
групп и, соответственно, генотипов с гистологиче-
ским типом опухоли выявлена и в других иссле-
Вирусная нагрузка
дованиях [9, 22]. Распределение наиболее часто
Вирусная нагрузка была определена у 199 ВПЧ-
встречающихся филогенетических групп (А9 и А7)
позитивных пациенток РШМ I–III стадий, из них
значимо не различалось в зависимости от стадии
с одиночной инфекцией – 175 (87,9 %), множествен-
заболевания, формы роста опухоли, а у больных
ной инфекцией – 24 (12,1 %) случая. В исследуемой
местнораспространенным РШМ, в том числе и от
группе наиболее часто наблюдалась высокая ВН
варианта распространения опухолевого процесса
(средний уровень 6,4 ± 1,3) – в 142 (71,4 %) случаях.
(наличие/отсутствие инфильтрации параметриев,
У 50 (25,1 %) пациентов ВН оказалась умеренной
метастатический вариант) ( р > 0,05), что также под-
(средний уровень 4,4 ± 0,54), и лишь у 7 (3,5 %) –
тверждают результаты других исследований [23].
низкой (средний уровень 2,4 ± 0,1). При сравнении
Инфицирование несколькими типами ВПЧ ВКР
данных о ВН, полученных при обработке различ-
(множественная инфекция) было обнаружено у 25
ного биологического материала – цервикальных
(11,6 %) из 215 ВПЧ-инфицированных пациенток
соскобов и биоптатов одних и тех же больных
(у 19–2 генотипа, у 6–3 генотипа). Статистически
( n = 47) – была выявлена достаточно высокая кор-
значимых различий в частоте встречаемости оди-
реляция этих показателей между собой ( r = 0,72,
ночной или множественной ВПЧ-инфекции в зави-
p < 0,0000001) (рис. 3).
симости от возраста, стадии заболевания, формы
Отмечено статистически значимое повышение
роста и варианта распространения опухоли не
доли случаев с низкой ВН с увеличением возраста
выявлено, что подтверждается и в исследовании
( r = 0,86, р = 0,04), причем в возрастной группе до
N. Jing и соавт. (2003) [24]. Однако необходимо от-
30 лет случаев низкой ВН обнаружено не было (рис. 4).
метить, что множественная инфекция встречалась
При ВПЧ 16 наиболее часто встречалась высо-
только у больных с морфологически верифициро-
кая нагрузка вируса, а при ВПЧ 18 – умеренная
16
ток
14
8,3
25
66,7
кле
старше 65
5 0/1 12
Е7
56-65
2,8
19,4
77,8
10
об), lg
8
45-55
4,9
26,2
68,9
(соск
6
узка
30-44
2,6
27,3
70,1
4
23,1
76,9
2
до 30
усная нагр
Вир
0
0
20 %
40 %
60 %
80 %
100 %
BH < 3
3 ≤ BH < 5
BH ≥ 5
-2
2
3
4
5
6
7
8
9
10
Вирусная нагрузка (биоптат), lg Е7/105 клеток
Рис. 3. Анализ корреляционной зависимости
Рис. 4. Вирусная нагрузка (ВН) у больных РШМ
вирусной нагрузки ВПЧ ВКР в соскобах эпителия
в зависимости от возраста
и соответствующих биоптатах шейки матки больных РШМ
58
Южно-Российский онкологический журнал 2024. Т. 5, № 2. С. 53-65
Мкртчян Л. С., Киселева В. И., Крикунова Л. И., Бойко Б. В., Гусарова В. Р., Безяева Г. П., Панарина Л. В., Иванов С. А., Каприн А. Д., Замулаева И. А. Статус
и молекулярно- генетические параметры папилломавирусной инфекции: индивидуальные особенности и ассоциативные связи с клинико- морфологическими
факторами рака шейки матки
и высокая нагрузки наблюдались почти с оди-
Интеграция ДНК ВПЧ 16/18
наковой частотой (рис. 5): средний уровень ВН
Наличие интеграции ДНК вируса, как пол-
при ВПЧ 16 (6,0 ± 1,7) оказался статистически
ной, так и частичной, исследовано у больных,
значимо выше аналогичного показателя при ВПЧ
инфицированных ВПЧ 16 и 18 типами (140 и 28
18 (5,0 ± 1,1) ( р < 0,001). Данная закономерность
случаев соответственно), которые являются наи-
сохранялась для филогенетических групп, к кото-
более агрессивными и составляют подавляющее
рым принадлежали указанные генотипы: 6,0 ± 1,6
большинство всех генотипов, обнаруженных при
и 4,9 ± 1 соответственно при генотипах группы А9
РШМ. Такие больные составляли 78,1 % от всех
и А7 ( р < 0,001).
ВПЧ-позитивных случаев в нашем исследовании.
При III стадии заболевания средний уровень
В исследуемой когорте у большинства больных
ВН (6,2 ± 1,6) оказался значимо выше, чем при
выявлена интеграция ДНК вируса (интегрирован-
I (5,4 ± 1,9) и II (5,4 ± 2,1), соответственно р = 0,006
ная форма) – у 101 из 168 человек (60,1 %), что
и р = 0,02. Наши данные согласуются с последни-
подтверждает результаты ряда работ о высокой
ми результатами отечественных исследований об
частоте встречаемости при инвазивном РШМ
относительно невысокой ВН при ранних стадиях
вируса в интегрированном состоянии [26, 28].
заболевания [19, 26].
У остальных 67 (39,9 %) больных зарегистриро-
При плоскоклеточном раке было выявлено боль-
вано отсутствие интеграции ДНК ВПЧ в клеточ-
ше случаев высокой ВН (73,9 %) ( р = 0,08), а при аде-
ный геном (эписомальная форма по критерию
нокарциноме – низкой нагрузки (13,3 %) ( р = 0,07)
сохранения гена Е2 в интактном состоянии).
(рис. 6). Соответственно, средний уровень ВН был
Следует заметить, что невыявление интеграции
выше при плоскоклеточном раке (5,8 ± 1,6) по срав-
ДНК ВПЧ в геном клетки- хозяина в соответствии
нению с аденокарциномой (5,0 ± 1,6) ( р = 0,10). Взаи-
с описанным выше алгоритмом нельзя одно-
мосвязь низкой нагрузки с цервикальной адено-
значно интерпретировать как наличие только
карциномой и ВПЧ 18 типа отмечают также другие
эписомальной формы вируса, поскольку такая
авторы [27].
интеграция может происходить с участием раз-
По нашим данным при разных формах и вари-
личных других вирусных генов [29–30]. Однако
антах распространения опухолевого процесса ста-
преимущественно этот процесс сопряжен с на-
тистически значимых отличий по уровню ВН не
рушением целостности Е2-гена вируса [31], что
наблюдалось.
объясняется высокой доступностью этого вирус-
78,9
44,8
73,9
54,3
100 %
100 %
80 %
80 %
60 %
48,3
60 %
40 %
40 %
33,3
23,9
16,3
20 %
20 %
13,3
4,8
6,9
2,2
0
0
ВПЧ 16
ВПЧ 18
Плоскоклеточный рак
Аденокарцинома
BH ≥ 5 3 ≤ BH < 5 BH < 3
BH ≥ 5 3 ≤ BH < 5 BH < 3
Рис. 5. Вирусная нагрузка (ВН) у ВПЧ-позитивных больных
Рис. 6. Вирусная нагрузка (ВН) у ВПЧ-позитивных больных
РШМ в зависимости от генотипа вируса
РШМ в зависимости от морфологической формы опухоли
59
South Russian Journal of Cancer 2024. Vol. 5, No. 2. P. 53-65
Mkrtchyan L. S., Kiseleva V. I., Krikunova L. I., Boyko B. V., Gusarova V. R., Bezyaeva G. P., Panarina L. V., Ivanov S. A., Kaprin A. D., Zamulaeva I. A. Status and molecular genetic parameters of papillomavirus infection: individual characteristics and associative links with clinical and morphological factors of cervical cancer
% 100
об),
ВПЧ 18 17,9 17,8
64,3
(соск
80
Р
ВК
60
ВПЧ
40
ВПЧ 16
2,6
15,0
40,7
еграции
20
0
20 %
40 %
60 %
80 %
100 %
епень инт
0
интеграция (-)
Ст
интеграция < 50 %
-20
интеграция ≥ 50 %
-20
0
20
40
60
80
100
Степень интеграции ВПЧ ВКР (биоптат), %
Рис. 7. Анализ корреляционной зависимости степени инте-
Рис. 8. Физический статус и степень интеграции ДНК
грации ДНК ВПЧ в соскобах эпителия и соответствующих
ВПЧ 16 и ВПЧ 18 у больных РШМ
биоптатах шейки матки больных РШМ. Степень интеграции
изменяется от 0 % (эписомальная форма вируса) до 100 %
(полная интеграция вирусной ДНК в клеточный геном). Про-
межуточные значения соответствуют смешанной форме
ВПЧ ВКР – наличию как эписомальных, так и интегрирован-
ных форм; количественный показатель – степень интегра-
ции – соответствует доле интегрированных форм ВПЧ ВКР
Таблица 1 Распределение больных РШМ в зависимости от качественных и количественных параметров ВПЧ 16/18
Форма вируса
Эписомальная абс (%)
Интегрированная абс (%)
Вирусная нагрузка
< 50%
≥ 50%
ВН < 3 ( n = 5)
1 (20,0)
0
4 (80,0)
3≤ ВН < 5 ( n = 39)
11 (28,2)
5 (12,8)
23 (59,0)
ВН ≥ 5 ( n = 124)
55 (44,4)
21 (16,9)
48 (38,7)
100
80
%
60
еграции,
40
Рис. 9. Корреляционный анализ молекулярно- генетических
епень инт
параметров ВПЧ инфекции у больных РШМ ( n = 168):
Ст
20
0 % – отсутствие интеграции (эписомальная форма виру-
са), 100 % – полная интеграция ДНК ВПЧ в геном клетки-
0
хозяина. Промежуточные значения соответствуют сме-
шанной форме ВПЧ ВКР – наличию как эписомальных, так
0
2
4
6
8
10
12
14
и интегрированных форм; количественный показатель –
степень интеграции – соответствует доле интегрированных
Количество копий ДНК ВПЧ ВКР, 1g Е7/105
форм ВПЧ 16,18
60
Южно-Российский онкологический журнал 2024. Т. 5, № 2. С. 53-65
Мкртчян Л. С., Киселева В. И., Крикунова Л. И., Бойко Б. В., Гусарова В. Р., Безяева Г. П., Панарина Л. В., Иванов С. А., Каприн А. Д., Замулаева И. А. Статус
и молекулярно- генетические параметры папилломавирусной инфекции: индивидуальные особенности и ассоциативные связи с клинико- морфологическими
факторами рака шейки матки
ного гена для различных видов генетических
интегрированных (интеграция ДНК ≥ 50 %) форм
перестроек. Более того, нами получены данные,
(соответственно 64,3 % и 40,7 %, р = 0,019), высо-
позволяющие предположить более высокую био-
кий процент среди которых занимала полная
логическую значимость Е2-опосредованного
(100 %) интеграция ДНК ВПЧ (50,0 % против 20,7 %,
пути интеграции вирусного генома в клеточный,
р = 0,003) (рис. 8). О более частом обнаружении
в отличие от интеграции с участием других вирус-
ВПЧ 18 типа в интегрированном состоянии по
ных генов [32].
сравнению с ВПЧ 16 типа сообщается и в зару-
Сравнительный анализ данных по степени
бежных исследованиях [33].
интеграции вирусной ДНК в соскобах и биопта-
Анализ наличия/отсутствия и степени интегра-
тах шейки матки, полученных у одних и тех же
ции в зависимости от клинико- морфологических
больных ( n = 47), выявил достаточно высокую
характеристик не выявил статистически значимых
корреляцию показателей между собой: коэффи-
ассоциативных связей, что согласуется с данными
циент корреляции R = 0,89 при уровне значимо-
литературы [34].
сти p < 0,000001 (рис. 7). С учетом этих данных,
а также аналогичных результатов сравнительного
Ассоциативная связь вирусной нагрузки
анализа ВН можно рекомендовать использование
и статуса ДНК ВПЧ 16/18
соскоба эпителия шейки матки для молекулярно-
Молекулярно- генетические параметры вирусной
генетического исследования параметров ВПЧ, так
инфекции исследованы у 168 ВПЧ 16/18-позитив-
как информативность материала, полученного дан-
ных больных РШМ I–III стадий. По мере повышения
ным способом, не уступает информативности при
ВН наблюдалось увеличение доли эписомальных
выполнении более травматичной процедуры – био-
и уменьшение доли высокоинтегрированных форм
псии шейки матки.
вируса (табл. 1).
Интегрированная форма ВПЧ ВКР наиболее
Низкая вирусная нагрузка только в единичном
часто встречалась у больных старше 65 лет –
случае (20,0 %) сопровождала эписомальную фор-
в 66,7 % случаев, при этом в 44,4 % случаев в виде
му вируса; все остальные случаи низкой вирусной
полной (100 %) интеграции. При инфицировании
нагрузки (80,0 %) сочетались с 100 % интеграцией.
ВПЧ 18 по сравнению с ВПЧ 16 превалировали
Ранее нами была установлена обратная линейная
интегрированные формы вируса (соответственно
корреляция ВН и степени интеграции ДНК ВПЧ
82,1 % и 55,7 %, р = 0,01) с преобладанием высоко-
в клеточный геном [35]. В дальнейшем выборка
Дендрограмма для 6 переменных
Дендрограмма для 9 переменнных
Метод одиночной связи
Метод одиночной связи
Евклидово расстояние
Евклидово расстояние
Возраст
Возраст
Стадия
Стадия
Вариант
распространения
Вариант
распространения
Форма роста
Морфологическая
форма
Форма роста
Количество
генотипов
Морфологическая
форма
Генотип
Интеграция
ВПЧ ВКР
Вирусная нагрузка
8
10
12
14
16
18
20
8
9
10 11 12 13 14 15
Расстояние объединения
Расстояние объединения
Рис. 10. Дендрограмма больных РШМ с учетом ВПЧ
Рис. 11. Дендрограмма ВПЧ-ассоциированных больных
статуса ( n = 240)
РШМ с учетом всего спектра молекулярно-генетических
параметров ВПЧ ВКР ( n = 174)
61
South Russian Journal of Cancer 2024. Vol. 5, No. 2. P. 53-65
Mkrtchyan L. S., Kiseleva V. I., Krikunova L. I., Boyko B. V., Gusarova V. R., Bezyaeva G. P., Panarina L. V., Ivanov S. A., Kaprin A. D., Zamulaeva I. A. Status and molecular genetic parameters of papillomavirus infection: individual characteristics and associative links with clinical and morphological factors of cervical cancer больных была существенно увеличена, и данная
ЗАКЛЮЧЕНИЕ
закономерность сохранилась при высокой значи-
мости ( r = – 0,41, р < 0,0001) (рис. 9).
Изучение возможных ассоциативных связей между
широким спектром молекулярно- генетичес ких пара-
Многофакторный анализ
метров ВПЧ-инфекции и клинико- морфологическими
В целях изучения возможных ассоциативных
характеристиками злокачественной опухоли шейки
связей между различными параметрами, харак-
матки выявило наличие корреляций между ВПЧ-ста-
теризующими опухолевый процесс и ВПЧ-инфек-
тусом, генотипом ВПЧ, количеством присутствующих
цию, был проведен многомерный разведочный
генотипов и известным прогностическим факто-
анализ с использованием метода кластеризации,
ром – морфологической формой цервикального рака.
который позволил выявить наиболее взаимосвя-
В то же время в нашей работе показано отсутствие
занные параметры – морфологическая форма опу-
взаимосвязи таких молекулярно- генетических пара-
холи и ВПЧ-статус (рис. 10), а при ВПЧ-позитивном
метров ВПЧ-инфекции, как генотип и уровень инте-
РШМ – морфологическая форма опухоли и сле-
грации ДНК вируса в клеточный геном с основным
дующие особенности ВПЧ-инфекции: количество
традиционным фактором прогноза эффективности
присутствующих генотипов ВПЧ ВКР, генотипы 16
лечения – стадией заболевания. Этот факт позволяет
и 18, физический статус вирусной ДНК – наличие/
предположить возможность независимого от стадии
отсутствие интеграции в геном клетки- хозяина
прогностического значения указанных параметров
(рис. 11).
и обосновывает целесообразность проведения даль-
Таким образом, многофакторный разведочный
нейших исследований по оценке прогностической
анализ позволил обнаружить ассоциативные связи,
ценности уровня интеграции ДНК ВПЧ различных
которые не были получены при попарном сравне-
генотипов (прежде всего, наиболее часто встречаю-
нии различных факторов, но о которых можно было
щихся 16 и 18 типов) в качестве потенциальных неза-
предположить косвенным путем при изучении ре-
висимых биомаркеров для прогноза эффективности
зультатов однофакторного анализа.
лечения РШМ.
Список источников
1. Cohen PA, Jhingran A, Oaknin A, Denny L. Cervical cancer. Lancet. 2019 Jan 12;393(10167):169–182.
https://doi.org/10.1016/S0140-6736(18)32470-X
2. Arbyn M, Weiderpass E, Bruni L, de Sanjosé S, Saraiya M, Ferlay J, et al. Estimates of incidence and mortality of cervical cancer in 2018: a worldwide analysis. Lancet Glob Health. 2020 Feb;8(2):e191–e203. https://doi.org/10.1016/S2214-109X(19)30482-6
3. Злокачественные новообразования в России в 2021 году (заболеваемость и смертность). Под ред. А. Д. Ка-прина, В. В. Старинского, А. О. Шахзадовой. М.: МНИОИ им. П. А. Герцена − филиал ФГБУ «НМИЦ радиологии»
Минздрава России. 2021, 252 с.
4. Choi S, Ismail A, Pappas-Gogos G, Boussios S. HPV and Cervical Cancer: A Review of Epidemiology and Screening Uptake in the UK. Pathogens. 2023 Feb 11;12(2):298. https://doi.org/10.3390/pathogens12020298
5. Lei J, Ploner A, Elfström KM, Wang J, Roth A, Fang F, et al. HPV Vaccination and the Risk of Invasive Cervical Cancer. N Engl J Med. 2020 Oct 1;383(14):1340–1348. https://doi.org/10.1056/NEJMoa1917338
6. Li M, Du X, Lu M, Zhang W, Sun Z, Li L, et al. Prevalence characteristics of single and multiple HPV infections in women with cervical cancer and precancerous lesions in Beijing, China. J Med Virol. 2019 Mar;91(3):473–481.
https://doi.org/10.1002/jmv.25331
7. Zhou HL, Zhang W, Zhang CJ, Wang SM, Duan YC, Wang JX, et al. Prevalence and distribution of human papillomavirus genotypes in Chinese women between 1991 and 2016: A systematic review. J Infect. 2018 Jun;76(6):522–528.
https://doi.org/10.1016/j.jinf.2018.02.008
8. Zhang J, Cheng K, Wang Z. Prevalence and distribution of human papillomavirus genotypes in cervical intraepithelial neoplasia in China: a meta-analysis. Arch Gynecol Obstet. 2020 Dec;302(6):1329–1337. https://doi.org/10.1007/s00404-020-05787-w 9. De Sanjose S, Quint WG, Alemany L, Geraets DT, Klaustermeier JE, Lloveras B, et al. Human papillomavirus genotype attribution in invasive cervical cancer: a retrospective cross-sectional worldwide study. Lancet Oncol. 2010 Nov;11(11):1048–1056.
https://doi.org/10.1016/S1470-2045(10)70230-8
62
Южно-Российский онкологический журнал 2024. Т. 5, № 2. С. 53-65
Мкртчян Л. С., Киселева В. И., Крикунова Л. И., Бойко Б. В., Гусарова В. Р., Безяева Г. П., Панарина Л. В., Иванов С. А., Каприн А. Д., Замулаева И. А. Статус
и молекулярно- генетические параметры папилломавирусной инфекции: индивидуальные особенности и ассоциативные связи с клинико- морфологическими
факторами рака шейки матки
10. Höhn AK, Brambs CE, Hiller GGR, May D, Schmoeckel E, Horn LC. 2020 WHO Classification of Female Genital Tumors. Geb-urtshilfe Frauenheilkd. 2021 Oct;81(10):1145–1153. https://doi.org/10.1055/a-1545-4279
11. Park KJ, Selinger CI, Alvarado-Cabrero I, Duggan MA, Kiyokawa T, Mills AM, et al. Dataset for the Reporting of Carcinoma of the Cervix: Recommendations From the International Collaboration on Cancer Reporting (ICCR). Int J Gynecol Pathol.
2022 Nov 1;41(Suppl 1):S64–S89. https://doi.org/10.1097/PGP.0000000000000909
12. Xu X, Feng T, Li D, Lou H, Lan H. Prevalent distribution and survival outcome of HPV infection in patients with early-stage cervical cancer in Hangzhou, China. BMC Infect Dis. 2022 Dec 15;22(1):941. https://doi.org/10.1186/s12879-022-07888-0
13. Im SS, Wilczynski SP, Burger RA, Monk BJ. Early stage cervical cancers containing human papillomavirus type 18 DNA have more nodal metastasis and deeper stromal invasion. Clin Cancer Res. 2003 Sep 15;9(11):4145–4150.
14. Ma X, Yang M. The correlation between high-risk HPV infection and precancerous lesions and cervical cancer. Am J Transl Res. 2021;13(9):10830–10836.
15. Zuo J, Huang Y, An J, Yang X, Li N, Huang M, et al. Nomograms based on HPV load for predicting survival in cervical squa-mous cell carcinoma: An observational study with a long-term follow-up. Chin J Cancer Res. 2019 Apr;31(2):389–399.
https://doi.org/10.21147/j.issn.1000-9604.2019.02.13
16. Мкртчян Л. С. Химиолучевое лечение местнораспространенного рака шейки матки и факторы прогноза: дис. ...
д-ра мед. наук. Обнинск, 2020, 335 с. EDN: BJWUMO
17. Каприн А.Д., Киселева В.И., Мкртчян Л.С, Замулаева И. А., Шипулина О. Ю., Крикунова Л. И. Способ прогнозирова-ния клинического исхода местно-распространенных форм рака шейки матки. Патент РФ № 2674675. Заявление: 07.02.2018 г.; Опубликовано: 12.12.2018 г.
18. Чуруксаева О. Н. Повышение эффективности лечения больных местнораспространенным раком шейки матки: дис. … д-ра мед. наук. Томск, 2013, 280 с.
19. Tjalma WA, Fiander A, Reich O, Powell N, Nowakowski AM, Kirschner B, et al. Differences in human papillomavirus type distribution in high-grade cervical intraepithelial neoplasia and invasive cervical cancer in Europe. Int J Cancer. 2013 Feb 15;132(4):854–867. https://doi.org/10.1002/ijc.27713
20. Шипулина О. Ю. Эпидемиологические особенности и меры профилактики онкогинекологической патологии папилломавирусной этиологии: автореф. дис … канд. мед. наук. М., 2013, 24 с.
21. Pilch H, Günzel S, Schäffer U, Tanner B, Brockerhoff P, Maeurer M, et al. The presence of HPV DNA in cervical cancer: correlation with clinico-pathologic parameters and prognostic significance: 10 years experience at the Department of Ob-stetrics and Gynecology of the Mainz University. Int J Gynecol Cancer. 2001;11(1):39–48.
https://doi.org/10.1046/j.1525-1438.2001.011001039.x
22. Okonogi N, Kobayashi D, Suga T, Imai T, Wakatsuki M, Ohno T, et al. Human papillomavirus genotype affects metastatic rate following radiotherapy in patients with uterine cervical cancer. Oncol Lett. 2018 Jan;15(1):459–466.
https://doi.org/10.3892/ol.2017.7327
23. Tong SY, Lee YS, Park JS, Namkoong SE. Human papillomavirus genotype as a prognostic factor in carcinoma of the uterine cervix. Int J Gynecol Cancer. 2007;17(6):1307–1313. https://doi.org/10.1111/j.1525-1438.2007.00933.x 24. Na J, Li Y, Wang J, Wang X, Lu J, Han S. The correlation between multiple HPV infections and the occurrence, development, and prognosis of cervical cancer. Front Microbiol. 2023;14:1220522. https://doi.org/10.3389/fmicb.2023.1220522
25. Zhang L, Bi Q, Deng H, Xu J, Chen J, Zhang M, et al. Human papillomavirus infections among women with cervical lesions and cervical cancer in Eastern China: genotype-specific prevalence and attribution. BMC Infect Dis. 2017 Jan 31;17(1):107.
https://doi.org/10.1186/s12879-017-2223-1
26. Ibragimova MK, Tsyganov MM, Karabut IV, Churuksaeva ON, Shpileva ON, Bychkov VA, et al. Integrative and episomal forms of genotype 16 of human papillomavirus in patients with cervical intraepithelial neoplasia and cervical cancer. Vopr Virusol.
2016 Dec 28;61(6):270–274. https://doi.org/10.18821/0507-4088-2016-61-6-270-274
27. Kim JY, Park S, Nam BH, Roh JW, Lee CH, Kim YH, et al. Low initial human papilloma viral load implicates worse prognosis in patients with uterine cervical cancer treated with radiotherapy. J Clin Oncol. 2009 Oct 20;27(30):5088–5093.
https://doi.org/10.1200/JCO.2009.22.4659
28. Shukla S, Mahata S, Shishodia G, Pande S, Verma G, Hedau S, et al. Physical state & copy number of high risk human papillomavirus type 16 DNA in progression of cervical cancer. Indian J Med Res. 2014 Apr;139(4):531–543.
29. Akagi K, Li J, Broutian TR, Padilla-Nash H, Xiao W, Jiang B, et al. Genome-wide analysis of HPV integration in human cancers reveals recurrent, focal genomic instability. Genome Res. 2014 Feb;24(2):185–199. https://doi.org/10.1101/gr.164806.113
63
South Russian Journal of Cancer 2024. Vol. 5, No. 2. P. 53-65
Mkrtchyan L. S., Kiseleva V. I., Krikunova L. I., Boyko B. V., Gusarova V. R., Bezyaeva G. P., Panarina L. V., Ivanov S. A., Kaprin A. D., Zamulaeva I. A. Status and molecular genetic parameters of papillomavirus infection: individual characteristics and associative links with clinical and morphological factors of cervical cancer 30. Huang SS, Hao DZ, Zhang Y, Liu HM, Shan WS. Progress in studies of the mechanisms and clinical diagnosis of cervical carcinoma associated with genomic integration of high-risk human papillomavirus DNA. Yi Chuan. 2017 Sep 20;39(9):775–
783. https://doi.org/10.16288/j.yczz.17-151
31. Li H, Yang Y, Zhang R, Cai Y, Yang X, Wang Z, et al. Preferential sites for the integration and disruption of human papillomavirus 16 in cervical lesions. J Clin Virol. 2013 Apr;56(4):342–347. https://doi.org/10.1016/j.jcv.2012.12.014
32. Kiseleva VI, Mkrtchyan LS, Ivanov SA, Lyubina LV, Bezyaeva GP, Panarina LV, et al. The Presence of Human Papillomavirus DNA Integration is Associated with Poor Clinical Results in Patients with Third-Stage Cervical Cancer. Bull Exp Biol Med.
2019 Nov;168(1):87–91. https://doi.org/10.1007/s10517-019-04654-2
33. Nambaru L, Meenakumari B, Swaminathan R, Rajkumar T. Prognostic significance of HPV physical status and integration sites in cervical cancer. Asian Pac J Cancer Prev. 2009;10(3):355–360.
34. De Boer MA, Jordanova ES, Kenter GG, Peters AA, Corver WE, Trimbos JB, et al. High human papillomavirus oncogene mR-NA expression and not viral DNA load is associated with poor prognosis in cervical cancer patients. Clin Cancer Res. 2007
Jan 1;13(1):132–138. https://doi.org/10.1158/1078-0432.CCR-06-1568
35. Киселева В. И., Крикунова Л. И., Любина Л. В., Мкртчян Л. С., Безяева Г. П., Панарина Л. В. и др. Количественная
нагрузка вируса папилломы человека 16 типа и прогнозирование эффективности лечения рака шейки матки.
Радиация и риск (бюллетень национального радиационно-эпидемиологического регистра). 2011;20(2):58–63.
EDN: NYGSPX
Информация об авторах:
Мкртчян Лиана Сирекановна – д.м.н., ведущий научный сотрудник МРНЦ им. А.Ф. Цыба – филиал ФГБУ «Национальный медицинский
исследовательский центр радиологии» Министерства здравоохранения Российской Федерации, г. Обнинск, Российская Федерация
ORCID: https://orcid.org/0000-0002-5027-5331, SPIN: 3352-0814, AuthorID: 147713, ResearcherID: JBJ-0493-2023, Scopus Author ID: 6601999343
Киселева Валентина Ивановна – к.б.н., ведущий научный сотрудник, Медицинский радиологический научный центр им. А. Ф. Цыба –
филиал ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр радиологии» Министерства здравоохранения Российской Федерации, г. Обнинск, Российская Федерация
ORCID: https://orcid.org/0000-0003-3565-1981, SPIN: 2865-4070, AuthorID: 81608, ResearcherID: T-1073-2017, Scopus Author ID: 7004413804
Крикунова Людмила Ивановна – д.м.н., профессор, главный научный сотрудник, Медицинский радиологический научный центр
им. А. Ф. Цыба – филиал ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр радиологии» Министерства здравоохранения
Российской Федерации, г. Обнинск, Российская Федерация
ORCID: https://orcid.org/0000-0003-1842-156X, SPIN: 2845-6710, AuthorID: 93505, ResearcherID: JCT-3165-2023, Scopus Author ID: 6506081959
Бойко Борис Викторович – аспирант, Медицинский радиологический научный центр им. А. Ф. Цыба – филиал ФГБУ «Национальный
медицинский исследовательский центр радиологии» Министерства здравоохранения Российской Федерации, г. Обнинск, Российская
Федерация
ORCID: https://orcid.org/0009-0009-6821-5335, ResearcherID: JDC-4676-2023
Гусарова Виктория Романовна – аспирант, Медицинский радиологический научный центр им. А. Ф. Цыба – филиал ФГБУ «Национальный
медицинский исследовательский центр радиологии» Министерства здравоохранения Российской Федерации, г. Обнинск, Российская
Федерация
ORCID: https://orcid.org/0000-0002-7819-2730, ResearcherID: HMD-3406-2023
Безяева Галина Петровна – научный сотрудник, Медицинский радиологический научный центр им. А. Ф. Цыба – филиал ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр радиологии» Министерства здравоохранения Российской Федерации, г. Обнинск, Российская Федерация
ORCID: https://orcid.org/0000-0002-4942-6892, SPIN: 8900-4710, AuthorID: 87889, ResearcherID: JFJ-8132-2023, Scopus Author ID: 6506415163
Панарина Лариса Викторовна – научный сотрудник, Медицинский радиологический научный центр им. А. Ф. Цыба – филиал ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр радиологии» Министерства здравоохранения Российской Федерации, г. Обнинск, Российская Федерация
ORCID: https://orcid.org/0009-0001-9237-2869, SPIN: 9602-8908, AuthorID: 113918, ResearcherID: JFJ-8238-2023, Scopus Author ID: 6506225026
Иванов Сергей Анатольевич – д.м.н., член-корреспондент РАН, директор Медицинского радиологического научного центра им. А. Ф. Цыба –
филиал ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр радиологии» Министерства здравоохранения Российской Федерации, г. Обнинск, Российская Федерация; прфессор кафедры онкологии и рентгенорадиологии им. В. П. Харченко Медицинского института
ФГАОУ ВО «Российский университет дружбы народов», г. Москва, Российская Федерация
ORCID: https://orcid.org/0000-0001-7689-6032, SPIN: 4264-5167, AuthorID: 710405, ResearcherID: N-8221-2017, Scopus Author ID: 16070399200
Каприн Андрей Дмитриевич – д.м.н., профессор, академик РАН, академик РАО, директор Московского научно-исследовательского онко-логического института им. П. А. Герцена – филиал ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр радиологии» Министерства здравоохранения Российской Федерации, г. Москва, Российская Федерация; генеральный директор, ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр радиологии» Министерства здравоохранения Российской Федерации, г. Обнинск, Российская Федерация; 64
Южно-Российский онкологический журнал 2024. Т. 5, № 2. С. 53-65
Мкртчян Л. С., Киселева В. И., Крикунова Л. И., Бойко Б. В., Гусарова В. Р., Безяева Г. П., Панарина Л. В., Иванов С. А., Каприн А. Д., Замулаева И. А. Статус
и молекулярно- генетические параметры папилломавирусной инфекции: индивидуальные особенности и ассоциативные связи с клинико- морфологическими
факторами рака шейки матки
заведующий кафедрой онкологии и рентгенорадиологии им. В. П. Харченко Медицинского института ФГАОУ ВО «Российский университет
дружбы народов», г. Москва, Российская Федерация
ORCID: https://orcid.org/0000-0001-8784-8415, SPIN: 1759-8101, AuthorID: 96775, ResearcherID: K-1445-2014, Scopus Author ID: 6602709853
Замулаева Ирина Александровна – д.б.н., профессор, заведующая отделом радиационной биохимии, Медицинский радиологический
научный центр им. А. Ф. Цыба – филиал ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр радиологии» Министерства здравоохранения Российской Федерации, г. Обнинск, Российская Федерация
ORCID: https://orcid.org/0000-0002-6136-8445, SPIN: 9542-6211, AuthorID: 87777, ResearcherID: R-4906-2016, Scopus Author ID: 6603693422
Вклад авторов:
Мкртчян Л. С. – научная обработка литературных данных по теме публикации, сбор клинического материала, статистический анализ
клинико-экспериментальных данных, написание текста статьи, обсуждение и интерпретация результатов исследования; Киселева В. И. – оптимизация методов молекулярно-генетического исследования, анализ полученных результатов и ведение базы данных, участие в написании и редактировании текста статьи;
Крикунова Л. И. – планирование клинической части исследования, обсуждение полученных клинических данных; Бойко Б. В. – сбор и оформление литературы, перевод текста на английский язык; Гусарова В. Р. – сбор и анализ литературы;
Безяева Г. П. – сбор и обработка биологического материала, проведение ПЦР-исследований на наличие ДНК ВПЧ ВКР; Панарина Л. В. – сбор и обработка биологического материала, проведение ПЦР-исследований на наличие ДНК ВПЧ ВКР; Иванов С. А. – научное редакти¬рование и утверждение окончательного текста; Каприн А. Д. – научное резюмирование;
Замулаева И. А. – разработка концепции и научного дизайна исследования, интерпретация полученных клинико-экспериментальных
данных, научное редактирование статьи, резюмирование полученных результатов, формулировка выводов.
65
