CC BY
85
УДК 616.12-008.46:615.032
СТАТИНЫ В ЛЕЧЕНИИ ХРОНИЧЕСКОЙ СЕРДЕЧНОЙ НЕДОСТАТОЧНОСТИ
Представлен обзор современных данных о роли стати-нов в лечении хронической сердечной недостаточности.
Ключевые слова: хроническая сердечная недостаточность, статины.
e-mail: [email protected]
Проблеме хронической сердечной недостаточности (ХСН) в последние годы уделяется большое внимание, что связано с неуклонным ростом заболеваемости и высоким уровнем смертности населения. В настоящее время наиболее значимыми факторами риска этой патологии считаются артериальная гипертензия (АГ), дислипидемия, ожирение и сахарный диабет, которые, к тому же, имеют тенденцию к сочетанию[1].
В настоящее время статины (ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы) являются неотъемлемым компонентом в первичной и вторичной профилактике сердечнососудистых заболеваний. Однако данные по их эффективности и безопасности при хронической сердечной недостаточности противоречивы и требуют уточнения, поскольку больные ХСН систематически исключались из большинства крупномасштабных исследований со статинами [2, 3]. Несмотря на то, что до последнего времени проводились лишь небольшие и неконтролируемые исследования по использованию ста-тинов у пациентов с ХСН, в зарубежной литературе обсуждаются теоретические предпосылки и экспериментальные данные, не позволяющие исключить возможность их отрицательного действия. Так, в ряде исследований отмечено, что у больных ХСН, в отличие от ишемической болезни сердца (ИБС), высокий уровень холестерина (ХС) ассоциируется с более благоприятным течением заболевания [4].
По данным Фрамингемского исследования, дислипидемия является фактором риска развития ХСН, что подтверждается данными и других исследований [3]. Препараты группы статинов понижают в среднем уровень ХС липопротеидов низкой плотности (ЛПНП) на 20-60%, триглицеридов на 10-20%, уровень ХС ЛПВП повышают на 5-15%. Длительное (не менее 5 лет) применение статинов уменьшает частоту осложнений от ИБС и других сердечно-сосудистых заболеваний на 25-40%. Гиполипидемический эффект при назначении статинов наступает через 2-3 недели от начала лечения, однако снижение сердечно-сосудистых осложнений проявляется не ранее 6-9 месяцев [5].
Однако при детальном анализе результатов Фрамингемского исследования была выявлена положительная корреляционная взаимосвязь между уровнем холестерина и общей смертностью у больных до 40 лет, незначимая - у пациентов в 50-70-летнем возрасте и отрицательная у больных 80 лет и старше [3].
По данным других исследований, напротив, высокий уровень холестерина ассоциировался с более низкой смертностью пациентов с ХСН как ишемической, так и не-ишемической этиологии [4, 6].
При этом хорошо известно, что распространенность ХСН значительно увеличивается с возрастом. По результатам исследования геронтологических больных доказано, что статины весьма эффективны у пожилых пациентов [7]. В таких исследованиях описана взаимосвязь между уровнем холестерина и исходом ХСН. Неоднозначность полученных результатов показывает необходимость проведения дальнейших исследований для уточнения роли холестерина в патогенезе ХСН (маркер или причина/следствие). До завершения специально спланированных рандомизированных кли-
ЛАКамышникова1 O.A. Ефремова2
Х)МУЗ «Городская поликлиника № 2», г. Белгород
2)Белгородский государственный университет
нических исследований статинов у больных ХСН вопрос об их назначении остается открытым. Несмотря на благотворную взаимосвязь гиперхолестеринемии и клинического состояния больных ХСН, в настоящее время превалирует точка зрения, согласно которой назначение статинов таким пациентам оправдано и не приводит к отрицательному результату. А противоречивые данные относительно прогностического влияния статинов при ХСН могут объясняться различием между истинным и фармакологически индуцированным низким уровнем холестерина. Справедливость последнего утверждения подтверждается данными проспективного обсервационного исследования у 900 больных ХСН, в котором «перевернутая» взаимосвязь между уровнем холестерина и смертностью отмечалась только у пациентов, не получавших статины. При этом на фоне терапии статинами прослеживалась прямая зависимость между уровнем холестерина и смертностью, как при ИБС. В настоящее время обсуждаются три основные гипотезы отрицательного действия статинов: эндотоксин - липопротеиновая, убихино-новая и селенопротеиновая [3].
Эндотелиальная дисфункция ассоциируется с повышенной смертностью больных ХСН [8]. Улучшение эндотелий-зависимой вазомоторной функции сосудов за счет активации эндотелиальной No-синтазы ^NOS) является хорошо изученным эффектом статинов [9]. В эксперименте и клинических исследованиях показана способность церивастатина, симвастатина, правастатина и аторвастатина улучшать функцию эндотелия при ХСН [3]. Помимо активации eNOS, статины снижают продукцию мощного вазоконстрикторного фактора эндотелина-1.
Основными нейрогуморальными системами, участвующими в патогенезе ХСН, являются ренин-ангиотензин-альдостероновая системе (РААС) и симпато-адреналова система (САС). При гиперхолестеринемии повышается экспрессия ангиотензиновых рецепторов I типа, что приводит к усилению биологических эффектов ангиотензина II (АТ II). У пациентов с коронарным атеросклерозом статины блокируют вазоконстрик-торный эффект АТ II.
Помимо РААС, статины также регулируют активность САС. При дилатационной кардиомиопатии на фоне терапии статинами снижается активность САС и замедляется развитие декомпенсации. Статины ингибируют активацию бета-адренорецепторов и замедляют процессы апоптоза [9].
За счет блокирования синтеза мевалоновой кислоты статины уменьшают интенсивность процессов фиброза и гипертрофии миокарда. В рандомизированном 6-месячном плацебо-контролируемом исследовании у пациентов с гиперлипидемией правастатин снижал массу миокарда левого желудочка (ЛЖ) на 13% [3].
Показано, что терапия статинами снижает частоту возникновения мерцательной аритмии, являющейся независимым отрицательным прогностическим фактором у пациентов с ХСН [11]. Сердечная недостаточность сопровождается повышением уровня маркеров воспаления, что ассоциируется с прогрессированием заболевания и высокой смертностью. Назначение статинов пациентам с ХСН приводит к улучшению сократительной функции миокарда и угнетению воспаления [12].
В модели ХСН ишемического генеза назначение флувастатина в ранние сроки после инфаркта приводило к увеличению выживаемости [3]. Флувастатин не только замедлял развитие дилатации ЛЖ, но и снижал конечное диастолическое давление, а также увеличивал фракцию выброса (ФВ) ЛЖ. В модели ХСН у собак терапия розува-статином в высоких дозах в течение трех месяцев сопровождалась обратным развитием ремоделирования ЛЖ.
Ретроспективный анализ законченных исследований (ELITE II, AVID, OPTIMAAL, EPHESUS, CIBIS II, Val-HeFT, SCD-HeFT), в которых, среди получавших различные препараты в сочетании со статинами, были и больные с ХСН, показал, что в группе пациентов, принимавших статины, показатели (смертность, частота госпитализаций) были меньше, чем без статинов [3, 13].
В ретроспективном исследовании (Fukuta Н., 2005) у 551 пациента с систолической дисфункцией ЛЖ терапия статинами ассоциировалась с лучшим прогнозом в течение года (91% по сравнению с 72%, р<0,001). Также получены данные о положитель-
ном влиянии терапии статинами на прогноз у пациентов с диастолической сердечной недостаточностью [14].
Необходимо отметить, что все вышеприведенные результаты получены в ходе ретроспективных анализов, и это в определенной мере снижает их доказательную ценность. Учитывая обратную взаимосвязь между уровнем холестерина и смертностью больных ХСН, описанную у пациентов, не принимавших статины, можно предположить, что влияние статинов на смертность больных объясняется более выраженной ги-перхолестеринемией до начала лечения (что во многих исследованиях не оценивалось). Кроме того, большинство пациентов, получавших статины во время исследования, принимали их и до его начала.
Данные проспективных исследований по эффективности статинов у больных ХСН немногочисленны. В открытом проспективном 12-недельном исследовании флу-вастатина у 40 пациентов с ХСН (20 с ИБС и 20 с ДКМП) было отмечено значительное улучшение клинического состояния и уменьшение среднего функционального класса (ФК) ХСН (с 2,25±0,5 до 1,8±0,6, p=0,003 в группе ИБС и с 2,05±0,4 до 1,65±0,6, p=0,005 в группе дилятационной кардиомиопатии (ДКМП) [15]. Клиническое улучшение сопровождалось ростом ФВ ЛЖ (с 29,0±4% до 31,0±5%, р=0,001 в группе ИБС и с 30,0±5% до 33,0±5%, р=0,01 в группе ДКМП).
В проспективном исследовании японских ученых оценивалась эффективность длительной терапии аторвастатином в дозе 10 мг у 38 пациентов с ХСН [16]. Терапия аторвастатином в течение трех лет привела к достоверному росту ФВ ЛЖ с 33,2±7,4% до 39,1±12,1% (p=0,01) наряду с уменьшением линейных размеров ЛЖ. В контрольной группе отмечалась обратная динамика. Улучшение клинико-функционального состояния сопровождалось существенно меньшей частотой смертности и повторных госпитализаций в группе аторвастатина (16%) по сравнению с контрольной группой (42%).
В исследовании Васюк Ю.А. и соавт (2008), включавшем 88 больных ХСН ише-мического генеза с ФВ<40%, в возрасте не старше 75 лет, назначение симвастатина в суточной дозе 20 мг в дополнение к оптимальной терапии ХСН в течение 6 месяцев сопровождалась достоверным улучшением клинико-функционального состояния и качества жизни больных ХСН независимо от стадии заболевания [3]. Изменение лабораторных показателей сопровождалось снижением линейных и объемных показателей внутрисердечной гемодинамики (КДР, КСР, КДО, КСО, индекс сферичности), улучшением геометрии левого желудочка и его сократимости (ФВ ЛЖ с 38% (31-40%) до 42% (35-45%), Р<0,05).
Исследование CORONA (Controlled Rosuvastain Multinational Trial in Heart Failure) включало 5011 пациентов с систолической ХСН ишемического генеза. Конечной точкой исследования являлась смерть от сердечно-сосудистых заболеваний или нефатальный инфаркт миокарда/приступ стенокардии (время до первого события). Вопреки ожиданиям, терапия розувастатином в течение 32,8 месяца не привела к достоверному снижению как комбинированной конечной точки, так и ее составляющих [17]. При этом лечение розувастатином сопровождалось достоверным снижением числа госпитализаций по любым причинам, в том числе сердечно-сосудистым, а также вследствие декомпенсации ХСН. Средний возраст пациентов составил 73 года, однако более 40% пациентов были в возрасте старше 75 лет. Данный факт и очень активная сопутствующая терапия ХСН (более 90% больных получали ингибиторы АПФ или бло-каторы рецепторов к ангиотензину II, антиагреганты и диуретики), по мнению ряда исследователей, не позволили в полной мере показать возможности статинов при ХСН.
Итальянские ученые провели крупное рандомизированное двойное слепое пла-цебо-контролируемое испытание GISSI-HF (Gruppo Italiano per lo Studio della Sopravvivenza nell'Infarto miocardico - Heart Failure), в котором проверялась гипотеза об эффективности и безопасности розувастатина при симптомной ХСН, независимо от ее причины и величины ФВ ЛЖ [18].
Прием розувастатина сопровождался значительным снижением уровня липо-протеидов низкой плотности (с исходного 3,16 ммоль/л до 2,15 ммоль/л через 1 год и до 2,31 ммоль/л через 3 года, или -27%). При этом холестерин липопротеидов высокой
плотности не изменился. Анализ, проведенный среди пациентов, разделенных на 3 подгруппы в зависимости от уровня снижения холестерина липопротеидов низкой плотности, не подтвердил гипотезу об увеличении риска смерти при выраженном снижении холестерина.
В испытании GISSI-HF применение розувастатина в дозе 10 мг в сутки не изменило частоты клинических событий у больных ХСН различной этиологии, однако было безопасным.
Исследователи замечают, что результаты данного испытания могут повлиять на принятие важных клинических решений. Во-первых, не следует назначать розуваста-тин (и, по-видимому, любой другой статин) больным ХСН неишемической этиологии (АГ, ДКМП). Во-вторых, можно отменять статин при развитии ХСН ишемической природы, если врач убежден в бесполезности такой терапии или чтобы избежать поли-прагмазии и риска развития плохой приверженности к приему других препаратов с доказанной эффективностью. Однако данный тезис, предполагают ученые, вызовет широкую дискуссию в медицинской среде, поскольку испытание GISSI-HF не включало всех категорий больных, например пациентов с ХСН и дисфункцией ЛЖ после острого коронарного синдрома. В-третьих, можно продолжать терапию статином в тех случаях, когда лечащий врач рассчитывает на ее эффективность, поскольку безопасность такого вмешательства при ХСН установлена [18].
Таким образом, в настоящее время статины не занимают самостоятельную позицию в лечении ХСН. Во всех случаях, и в частности в случае назначения статина конкретному больному с ХСН, решение принимает только сам врач. Вероятно, решение о назначении статина при ХСН может зависеть от нескольких факторов (этиология, функциональный класс и вариант ХСН, наличие сопутствующих заболеваний) [19].
При ХСН с сохранной систолической функцией ЛЖ в тех случаях, когда развитие ХСН связано с ИБС или с артериальной гипертензией, статины, вероятно, могут использоваться так же, как и для лечения больных без ХСН. Несмотря на то, что доказательной базы для таких пациентов пока не существует (только результаты исследования GISSI-HF, но они не учитывают все категории больных), с учетом данных уже имеющихся исследований со статинами при ИБС и АГ, а также данных о позитивном влиянии статинов (в частности, липримара) на процессы фиброзирования миокарда можно предположить, что статины у таких больных могут быть полезны.
Таким образом, анализ данных проведенных ранее исследований показал, что проблемы назначения статинов у больных с преимущественным преобладанием ДД малоизучены. Противоречивые данные литературы в отношении назначения статинов в различных возрастных группах делают эту проблему актуальной.
Литература
1. Ефремова, О.А. Динамические изменения структурных показателей у больных хронической сердечной недостаточностью в зависимости от фракции выброса по результатам годичного наблюдения и лечения / О.А. Ефремова. Л.А. Камышникова // Научные ведомости Белгородского государственного университета. Серия «Медицина. Фармация» - 2010. - № 16 (87). -Вып. 11. - С.97-104.
2. van der Harst, P. Statins in the treatment of chronic heart failure: A systematic review / P. van der Harst // PLoS Med. - 2006. - №3(8) -. Р.1403-13.
3. Васюк, Ю.А. Возможности статинов в патогенетической терапии хронической сердечной недостаточности / Ю.А. Васюк ( и др. ) // Русский медицинский журнал. - 2008. - Т. 16. -№4. - С.205-210
4. Rauchhaus, M. The relationship between cholesterol and survival in patients with chronic heart failure / M. Rauchhaus ( and oth. ) // J Am Coll Cardiol. - 2003. - № 43. - Р.1933-40.
5. Smith, S.C.Jr. AHA/ACC Guidelines for Secondary Prevention for Patients With Coronary and Other Atherosclerotic Vascular Disease: 2006 Update / S.C.Jr Smith ( and oth. ) // Circulation. -2006. - №113. - Р.2363-72.
6. Rosolova H. Short to long term mortality of patients hospitalised with heart failure in the Czech Republica report from the EuroHeart Failure Survey / H. Rosolova ( and oth. ) // Eur J Heart Fail. - 2005. - №7. - Р.780-3.
7. Mungall, M.M. Statin therapy in the elderly. Curr Opin Lipidol / M.M. Mungall, A. Gaw. -2004. - №15. - P. 453-4578. Katz, S.D. Vascular endothelial dysfunction and mortality risk in patients with chronic heart failure / S.D. Katz ( and oth. ) // Circulation. - 2005. - №111. - P. 310-314.
9. Asselbergs, F.W. Clinical impact of vasomotor function assessment and the role of ACE-inhibitors and statins / F.W. Asselbergs ( and oth. ) // Vascul Pharmacol. - 2005. - №42. - P. 125-40.
10. Ito, M. Statins inhibit {beta}-adrenergic receptor-stimulated apoptosis in adult rat ventricular myocytes via a Rac1-dependent mechanism / M. Ito ( and oth. ) // Circulation. - 2004. -№ 110. - P. 412-8.
11. Young-Xu, Y. Usefulness of statin drugs in protecting against atrial fibrillation in patients with coronary artery disease / Y. Young-Xu ( and oth. ) // Am J Cardiol. - 2003. - №92. - P. 1379-1383.
12. van der Harst, P. Short-term statin therapy and cardiac function and symptoms in patients with idiopathic dilated cardiomyopathy / P. van der Harst, A.A. Voors, Van D.J. Veldhuisen / / Circulation. - 2004.
13. Арутюнов, Г.П. Место статинов в современной кардиологии. Интервью // Русский медицинский журнал. - 2010. - №18. - С.1093-1097
14. Fukuta, H. Statin therapy may be associated with lower mortality in patients with diastolic heart failure / H. Fukuta ( and oth. ) // Circulation. - 2005. - №112. - P. 357-363.
15. Gurgun, C. The effects of short term statin treatment on left ventricular function and inflammatory markers in patients with chronic heart failure / C. Gurgun ( and oth. ) // Int J Cardiol 2007, [Epub ahead of print] doi:10.1016/j.ijcard.2006. - №11. - P. 152 - 332.
16. Yamada, T. Long-term effect of atorvastatin on neurohumoral activation and cardiac function in patients with chronic heart failure: A prospective randomized controlled study / T. Yamada (and oth.) // Am Heart J. - 2007. - №153. - 1055-1055.
17. Kjekshus, J. Rosuvastatin in Older Patients with Systolic Heart Failure / J. Kjekshus (and oth.) // N Engl J Med. - 2007. №357. - P. 2248-61.
18. GISSI-HF investigators. Effect of rosuvastatin in patients with chronic heart failure (the GISSI-HF trial): a randomised, double-blind, placebo-controlled trial. // Lancet. October 4. - 2008. -№372. - P.1231-39.
19. Багрий, А.Э. Огатины: три дискуссии 2008 года / А.Э. Багрий / / Мед. газета Здоровье Украины. - 2009. - № 3/1. - С. 33-34.
STATINS IN TREATMENT OF CHRONIC CARDIAC INSUFFICIENCY
LAKamyshnikova1 OJLEfremoua2
1)«Municipal polyclinic №2»,
Belgorod
It is shown a review of up-to-date facts about role statins in treatment of chronic cardiac insufficiency.
2)Belgood State University
Keywords: chronic cardiac insufficiency, statins
e-mail: [email protected]
