Научная статья на тему 'Статины при системной склеродермии'

Статины при системной склеродермии Текст научной статьи по специальности «Фундаментальная медицина»

CC BY
732
67
i Надоели баннеры? Вы всегда можете отключить рекламу.
Ключевые слова
СТАТИНЫ / СИСТЕМНАЯ СКЛЕРОДЕРМИЯ

Аннотация научной статьи по фундаментальной медицине, автор научной работы — Алекперов Р. Т., Любимова Е. Г.

Системная склеродермия (ССД) заболевание соединительной ткани неизвестной этиологии, которое характеризуется гетерогенной клинической симптоматикой полиорганных поражений и труднопрогнозируемым течением. Заболевание проявляется в виде распространенных функциональных нарушений и структурных изменений сосудов, преимущественно микроциркуляторного русла, прогрессирующего периваскулярного и интерстициального фиброза, аутоиммунной активации [1]. Такая комбинация на первый взгляд не связанных между собой признаков отличает ССД от других болезней соединительной ткани и орган-специфических фиброзирующих заболеваний [2].

i Надоели баннеры? Вы всегда можете отключить рекламу.
iНе можете найти то, что вам нужно? Попробуйте сервис подбора литературы.
i Надоели баннеры? Вы всегда можете отключить рекламу.

Текст научной работы на тему «Статины при системной склеродермии»

Р.Т.АЛЕКПЕРОВ, д.м.н., Е.ГЛЮБИМОВА, к.б.н., Институт ревматологии РАМН, Москва

Статины при системной склеродермии

Системная склеродермия (ССД) — заболевание соединительной ткани неизвестной этиологии, которое характеризуется гетерогенной клинической симптоматикой полиорганных поражений и труднопрогнозируемым течением. Заболевание проявляется в виде распространенных функциональных нарушений и структурных изменений сосудов, преимущественно микроциркуляторного русла, прогрессирующего периваскулярного и интерстициального фиброза, аутоиммунной активации [1]. Такая комбинация на первый взгляд не связанных между собой признаков отличает ССД от других болезней соединительной ткани и орган-специфических фиброзирующих заболеваний [2].

Патогенез ССД представляет собой сложное сочетание многих факторов, основными из которых являются иммунная активация, повреждение сосудов и избыточный синтез внеклеточного матрикса [3]. Согласно современной концепции патогенеза на ранних этапах болезни развиваются аутоиммунные и сосудистые нарушения, приводящие к формированию склеродерма-специфической популяции активированных фибробластов [4, 5, 6].

Считается, что инициальным патофизиологическим феноменом при ССД является нарушение гомеостатичес-кой функции сосудистого эндотелия вследствие активации и/или повреждения эндотелиальных клеток (ЭК) [7, 8, 9]. Распространенные повреждения поверхности сосудистого эндотелия являются первыми ультраструктурными изменениями, наблюдаемыми при ССД [10]. Гистомор-фологические признаки повреждения сосудов выявляются до развития фиброза, а клинические проявления, такие как синдром Рейно, предшествуют другим проявлениям болезни. Другими ассоциированными с ангиопати-ей проявлениями ССД являются телангиэктазии, изменения капилляров ногтевого ложа, легочная артериальная гипертензия и склеродермический почечный криз со злокачественной гипертонией. На поздней стадии ССД наблюдается значительное снижение количества малых сосудов в измененной коже и органах. Повреждение ЭК может быть инициировано гранзимами, антиэндотели-альными клеточными аутоантителами, ангиотропными вирусами, воспалительными цитокинами или реактивными кислородными радикалами, генерируемыми во время ишемии/реперфузии [11]. Прямым следствием активации ЭК является нарушение баланса эндотелий-зависимых медиаторов сосудистого тонуса с повышением продукции мощного вазоконстриктора — эндотелина-1 (ЭТ-1) [12]. Помимо вазоконстрикторного эффекта, ЭТ-1 активирует синтетическую и пролиферативную способность фибробластов, усиливает адгезию лейкоцитов к сосудистому эндотелию, пролиферацию гладкомышечных клеток [13]. Показано, что уровень ЭТ-1 повышен в крови и бронхоальвеолярной лаважной жидкости больных ССД

[14,15]. Повреждение микроциркуляторных сосудов приводит к ремоделированию сосудов с гипертрофией интимы и мышечной оболочки и фиброзом адвентиция, что в свою очередь приводит к прогрессирующему сужению просвета и облитерации сосудов [16]. В сочетании с апоптозом эндотелиальных клеток этот процесс приводит к выраженному снижению числа кровеносных сосудов, видимых при ангиографии у больных с поздней стадией ССД. Потеря микроциркуляторных сосудов ассоциируется с тканевой гипоксией, которая в норме индуцирует экспрессию сосудистого эндотелиального фактора роста (VEGF) и его рецепторов [17, 18]. Парадокс заключается в том, что, несмотря на тканевую гипоксию и постоянный ангиогенный стимул, ССД ассоциируется с недостаточным ангиогенезом и прогрессирующим исчезновением кровеносных сосудов. Недавние исследования указывают на то, что недостаточный ангиогенез обусловлен уменьшением числа костно-мозговых CD34+ циркулирующих эндотелиальных прогениторных клеток, а также нарушенной дифференциацией этих клеток в зрелые эндотелиальные клетки [19]. Сосудистая патология при ССД ассоциируется с нарушением внутрисосуди-стых факторов — изменением реологических свойств крови, дисбалансом системы коагуляции/фибринолиза, которые являются вторичными по отношению к эндоте-лиальной активации [20]. Чувствительным индикатором активации ЭК является выраженная экспрессия молекул адгезии, которые выявляются в незначительных количествах (КЖ-1) или отсутствуют на ЭК в состоянии покоя (Е-селектин, VCAM-1). Экспрессия Е-селектина коррелирует с выраженностью мононуклеарной клеточной инфильтрации и определяется как в пораженной, так и в клинически непораженной коже [21]. Повышенная экспрессия КЖ-1, необходимая для трансэндотелиальной миграции Т-лимфоцитов, выявляется на всех стадиях заболевания [22]. Экспрессия характерна для активированных ЭК и выявляется только на ранней «воспалительной» стадии ССД [23]. Одновременно с клеточными молекулами адгезии у больных ССД повышается содержание растворимых форм молекул адгезии [24, 25]. Моле-

кулы адгезии, экспрессируемые на ЭК, связываются с соответствующими интегринами на лейкоцитах, в первую очередь с лимфоцитами, и тем самым участвуют в миграции этих клеток в периваскулярное пространство. В настоящее время остается неясным, является ли повреждение ЭК причиной или следствием иммунных нарушений при ССД.

Свидетельством аутоиммунных нарушений являются аутоантитела к ряду внутриклеточных (внутриядерных) антигенов, которые выявляются в сыворотке крови большинства больных. Мишенями для специфичных при ССД аутоантител являются топоизомераза I, центромерный протеин-В, РНК-полимеразы и фибриллин-1. Возможной причиной образования антител может быть фрагментация антигенов свободными кислородными радикалами, которые в большом количестве образуются при повторных эпизодах ишемии-реперфузии [26]. Отдельные ауто-антитела ассоциируются с разными клиническими формами заболевания или поражением тех или иных висцеральных систем и органов. Патогенетическое значение могут иметь неспецифические аутоантитела, которые реагируют с фибробластами и эндотелиальными клетками. Так, повышение уровня антител к фибробластам выявлено у 58% больных ССД, 3% больных саркоидозом и ни у одного из 50 здоровых людей [27]. В ряде исследований показана более высокая частота сосудистых осложнений и фиброза легких у больных ССД с антиэндотелиальными клеточными аутоантителами (АЭКА) [28,29]. Считается, что эти антитела индуцируют экспрессию молекул адгезии и провоспалительных цитокинов на соответствующих клетках [30]. В одном из исследований показана способность АЭКА при ССД индуцировать апоптоз ЭК [31].

В развитии фиброзных изменений при ССД большое значение имеют Т-клетки. Известно, что на ранних стадиях ССД в пораженной коже выявляются воспалительно-клеточные инфильтраты, состоящие преимущественно из Т-клеток. Локализация инфильтратов вокруг сосудов и в участках интенсивного формирования фиброза свидетельствует о патогенетической роли этих клеток [32]. Клетки инфильтратов состоят главным образом из CD3+ CD4+ Н1А^+ а/р+та клеток, т.е. активированных Т-клеток, продуцирующих фиброзогенные цитокины и хе-мокины [33, 34]. На ранней стадии ССД в периферической крови и в периваскулярных участках повышается содержание активированных и обладающих цитотоксически-ми свойствами VS1+ S/Y+TCR Т клеток, которые могут связываться и оказывать повреждающее действие на активированные ЭК [35]. В очаге поражения Т-клетки имеют ограниченную рецепторную специфичность, что указывает на олигоклональную Т-клеточную экспансию [36]. Однако остается неясным, активируются ли эти клоны неспецифически (цитокинами или хемокинами) или специфически (неизвестными антигенами). Существующая гипотеза патогенеза ССД предполагает нарушения баланса между ТЦ и цитокинами [37]. У больных ССД отмечается относительный сдвиг баланса ТЦ-ТЬ2 цитокинов

в сторону преобладания типа. В лейкоцитах периферической крови больных ССД показано повышенное содержание GATA3, который стимулирует поляризацию [38], а CD4+ Т клетки в биоптатах кожи больных ССД проявляют цитокиновый профиль [39]. Более того, альвеолярные CD8+ клетки проявляют повышенную продукцию №2 цитокинов, а преобладание является предиктором ускоренного снижения легочной функции [40]. В бронхоальвеолярной жидкости больных ССД также преобладает цитокиновый профиль [41]. Склеродермиче-ские Т-клетки, в отличие от нормальных клеток, экспрес-сируют ЫА.-1 и р1 интегрины, включая УЬА-4, которые способствуют их адгезии с другими клетками, в частности с фибробластами и компонентами матрикса, такими как коллаген, фибронектин и ламинин [42, 43].

Фибробласты при ССД являются одними из основных эффекторных клеток — и приобретают ряд свойств, отличающих их от нормальных фибробластов. Наиболее заметным отличием склеродермических фиброблас-тов является высокая синтетическая активность, которая приводит к избыточной продукции компонентов внеклеточного матрикса, в особенности коллагена.

Культура фибробластов как папиллярной, так и ретикулярной дермы больных ССД продуцируют в 2—4 раза большее количество коллагена по сравнению с нормальными фибробластами [44, 45]. Эта способность фиброб-ластов сохраняется в течение длительного времени при повторных пассажах культуры клеток. Нормальные фиб-робласты, в отличие от склеродермических, более чувствительны к стимулирующему действию трансформирующего фактора роста-р (ТФР-Р) [46]. Этот феномен объясняется высоким базальным уровнем активации склеродермических фибробластов, который, в свою очередь, обусловлен повышенной экспрессией рецепторов к ТФР-р [47]. Наряду с активацией синтеза внеклеточного матрикса, ТФР-р усиливает синтез тканевого ингибитора металлопротеиназы 1-го типа, участвующего в деградации матрикса [48]. Высокая активность фибробластов при ССД наблюдается, помимо кожи, и в других органах. В частности, показано усиление синтеза коллагена фибробла-стами, выделенными из биоптатов легких [49]. Эти данные указывают на универсальный характер изменений фиб-робластов при ССД. Другой причиной избыточного образования внеклеточного матрикса могут быть нарушения роста и элиминации фибробластов. Исследования апоп-тоза склеродермических и нормальных фибробластов в культуре и в кожных биоптатах показали, что склеродер-мические фибробласты менее восприимчивы к Fas-инду-цированному апоптозу по сравнению с нормальными клетками [50]. По мнению авторов, нарушения апоптоза и, следовательно, элиминации фибробластов могут быть фактором, способствующим прогрессированию фиброза при ССД.

Способность к высокой продукции коллагена проявляется не у всех культивируемых склеродермических фи-бробластов и ограничивается отдельными субпопуляция-

ми клеток [51]. С помощью in situ гибридизации было показано, что мРНК коллагена a1(I) определяется только на части фибробластов биоптатов кожи больных ССД [52]. Также установлено, что фибробласты, продуцирующие повышенное количество коллагена, чаще выявляются в периваскулярных участках и располагаются в непосредственной близости от мононуклеарных клеток [53].

Несмотря на внедрение новых методов лечения, прогноз болезни остается сомнительным, особенно у больных с диффузной формой ССД, у которых 1 десятилетняя выживаемость составляет всего 55% [54].

Применяемые в настоящее время для лечения ССД лекарства, такие как нифедипин, пентоксифиллин и другие сосудорасширяющие препараты, можно отнести к группе симптоматических средств. Это связано с тем, что эти препараты не влияют непосредственно на механизмы развития функциональных и структурных изменений сосудов, а конечным результатом их действия при ССД является вазодилатация, часто выраженная в небольшой степени, вследствие выраженных изменений сосудов и периваскулярного фиброза. Другие часто применяемые препараты — циклофосфамид, азатиоприн, микофенолат, метотрексат, Д-пеницилламин оказывают преимущественно иммуномодулирующее действие. Показано, что они оказывают незначительное влияние на обратное развитие или замедление прогрессирования фиброза. Исходя из вышесказанного, поиск новых, патогенетически обоснованных подходов к лечению ССД, воздействующих на инициальные патофизиологические механизмы ангиопатии, аутоиммунитета и фиброза, остается актуальной клинической проблемой. Поэтому в последнее время возрастает интерес к применению ста-тинов.

Статины являются ингибиторами фермента 3-гид-рокси-3-метилглутарил-коэнзим А-редуктазы (ГМГ-КоА-редуктазы), который катализирует превращение ГМГ-КоА в мевалоновую кислоту и тем самым определяет скорость синтеза холестерина в клетке. Одновременно активность этого фермента влияет на образование ряда промежуточных, биологически активных веществ. Среди последних большое значение имеют изопреноиды — фарнезилпирофосфат и геранилгеранилпирофосфат. Взаимодействие этих веществ с мелкими, связывающими гуанинтрифосфат G-протеинами Ras и Rho, способствует активированию этих протеинов. Мелкие G-проте-ины участвуют в регуляции многих клеточных функций, в т.ч. пролиферации и дифференциации клетки, путем передачи внеклеточных лиганд-стимулированных сигналов цитоплазматическим сигнальным путям. Было отмечено, что некоторые положительные эффекты статинов, в частности улучшение функциональных параметров сердца и сосудов, появляются намного раньше, чем снижение уровня холестерина [55, 56]. В клиническом исследовании было показано, что лечение статинами приводит к снижению уровня сывороточных маркеров воспаления, особенно содержания СРБ [57].

Индуцированное статинами снижение концентрации СРБ отмечалось у больных как с кардиоваскулярными, так и с иными заболеваниями [58]. Интересно, что противовоспалительный эффект статинов не коррелировал с их липидснижающим эффектом, предполагающим принципиально иной механизм действия [59].

Предполагается, что статины оказывают эффекты, не связанные со снижением уровня холестерина, посредством влияния на изопреноиды: подавляя изопренилование Ras и Rho, они приводят к накоплению неактивных форм этих протеинов в цитоплазме [60].

К настоящему времени, помимо противовоспалительных эффектов, имеются убедительные доказательства им-муномодулирующего, вазодилатационного и антифиброзного действия статинов. Механизмы, посредством которых статины могут оказывать эти эффекты, многочисленны. Например, показано, что статины снижают экспрессию ряда молекул адгезии на эндотелиальных клетках и лимфоцитах, включая моноцитарный хемотаксический протеин-1 (MCP-1; CD11b/CD18), молекулы межклеточной адгезии-1(ICAM-1; CD54) и ассоциированного с функцией лимфо-цитоантигена-1(Ш.-1; CD11a/CD18) [61, 62]. Статины также влияют на взаимодействие ICAM-1 и LFA-1 путем связывания L-сайта LFA-1, который участвует в активации лимфоцитов антиген-презентующими клетками [63]. Эти эффекты подавляют приток лимфоцитов в участки воспаления, что в свою очередь ведет к снижению локальной продукции цитокинов и факторов роста. Более того, ста-тины подавляют индуцибельную экспрессию антигенов ГКГ-II класса специализированными антиген-презентую-щими клетками, такими как дендритные клетки, макрофаги и В-лимфоциты, и, таким образом, уменьшают презентацию антигенов Т-клеткам [64, 65]. Плеотропные эффекты статинов на иммунные клетки, включая подавление активации лимфоцитов за счет блокады презентации антигенов, подавление пролиферации лимфоцитов, снижение экспрессии цитокинов и факторов роста, могут стать новым направлением терапевтического воздействия на иммунологически опосредованные заболевания. Учитывая результаты проведенных клинических исследований по лечению статинами ревматоидного артрита, антифос-фолипидного синдрома, воспалительного артрита, аутоиммунного энцефаломиелита и рассеянного склероза, этот подход кажется перспективным [66, 67].

При ССД описана повышенная продукция MCP-1, ICAM-1 и антигенов ГКГ-II класса фибробластами и эндо-телиальными клетками. Эти процессы необходимы для привлечения фибробластов и воспалительных клеток в стенку сосудов и для последующих фиброзных изменений сосудов [68]. Следовательно, упомянутые выше эффекты статинов на хемокины могут подавлять прогрессию ангиопатии при ССД и оказывать болезнь-модифи-цирующее действие.

Недавние исследования показали, что статины способны повысить продукцию оксида азота (NO) за счет повышения уровня эндотелиальной NO синтетазы

(eNOS). Этот эффект проявляется уже через 2 нед. после начала лечения статинами и осуществляется путем стабилизации eNOS транскриптов. Этот путь, вероятно, опосредуется за счет подавления статинами реакции изо-пренилования G-протеинов. Важную роль в развитии ан-гиопатии при ССД играет эндотелин-1. Статины оказывают на него двойное действие: с одной стороны, статины уменьшают экспрессию мРНК пре/про- эндоте-лина-1, а с другой — уменьшают экспрессию рецепторов эндотелина на сосудистых клетках [69, 70].

Тканевой фиброз является характерным проявлением ССД и является следствием избыточной аккумуляции коллагена I и III типов и других компонентов внеклеточного матрикса. В развитии фиброза центральную роль играют трансформирующий фактор роста-pi (TGF) и фактор роста соединительной ткани (CTGF) [71]. Показано, что статины вызывают существенное снижение уровня мРНК CTGF в мезангиальных клетках, полученных от здоровых доноров, а также в легочных фибробластах больных идиопатическим фиброзом легких [72, 73]. При фиброзных заболеваниях наблюдается пролиферация или селекция клеток, которые обладают профиброзным потенциалом, или отмечается дифференциация клеток с низкой способностью к продукции внеклеточного мат-рикса в клетки с намного большей синтетической активностью. В случае фиброзирующих нефропатий роль таких клеток играют мезангиальные клетки, тогда как при печеночном и легочном фиброзе — звездчатые клетки и легочные миофибробласты, соответственно. В in vitro моделях указанных заболеваний показано, что статины подавляют пролиферацию клеток, вовлеченных в процесс фиброзообразования, вызывая их усиленный апоп-тоз, а также за счет подавления продукции компонентов внеклеточного матрикса этими клетками. Полученные результаты предполагают, что статины могут оказывать антифиброзное действие при различных фибропроли-феративных заболеваниях [74, 75]. В одном из исследований in vitro с применением кожных фибробластов больных ССД было установлено, что GGTI-296 — специфический ингибитор геранилгеранилтрансферазы-1, значительно (до 80%) подавляет экспрессию генов коллагена I и III типов [76]. Эти результаты позволили предположить, что подавление геранил-геранил пренилова-

ния статинами может оказывать схожее с GGTI-296 действие на экспрессию генов коллагена фибробластами при ССД. Для подтверждения этой гипотезы было проведено исследование влияния ловастатина и симвастатина на продукцию коллагена и уровень мРНК коллагена I типа в культуре нормальных и склеродермических фиб-робластов. Было показано, что оба препарата являются потенциальными ингибиторами продукции коллагена и вызывают значительное снижение экспрессии гена коллагена фибробластами [77]. В другом исследовании было установлено, что аторвастатин в дозо-зависимой манере подавляет экспрессию 1САМ-1 склеродермичес-кими фибробластами, снижает продукцию коллагена I типа как склеродермическими, так и нормальными фи-бробластами [78].

К настоящему времени опубликованы результаты ряда клинических исследований статинов у больных ССД. В плацебоконтролированном исследовании оценивалось влияние 6-месячного приема аторвастатина на динамику серологических маркеров эндотелиальной дисфункции, воспаления и поток-зависимой вазодилатации плечевой артерии [79]. У больных, получавших аторвастатин, через 6 мес. лечения наблюдалось значительное снижение содержания эндотелина-1, 1САМ-1, растворимого Е-селектина, фактора фон Виллебранда, фибриногена, СРБ, а также уровня малонового диальдегида и СОЭ по сравнению с плацебо. Эндотелий-зависимая вазодилатация, по сравнению с исходными результатами, значительно улучшилась у больных, принимавших аторвастатин. Лечение статина-ми ассоциируется с достоверным уменьшением частоты рецидивов дигитальных язв [80]. Положительная динамика поток-зависимой вазодилатации наблюдалась и в более короткие сроки лечения статинами [81, 82, 83].

Таким образом, результаты экспериментальных исследований указывают на потенциальное ангиопротектив-ное и иммуномодулирующие действие статинов при ССД. Большинство экспериментальных данных находят подтверждение в клинических исследованиях статинов. Эти данные указывают на то, что статины могут улучшить отдаленный прогноз и быть основой эффективной, бо-лезнь-модифицирующей терапии ССД.

t

ЛИТЕРАТУРА

1. Abraham D.J., Varga J. Scleroderma: from cell and molecular mechanisms to disease models. //Trends Immunol ? 2005; 26: 587—595.

2. Varga J, Abraham D.J. Systemic sclerosis: a prototypic multisystem fibrotic disorder. //J Clin Invest ? 2007; 117: 557—567.

3. Black C.M. The aetiopathogenesis of systemic sclerosis: thick skin — thin hypotheses. //J Royal College Physic. London. — 1995; 29(2): 119—130.

4. LeRoy E.C. Systemic sclerosis: a vascular perspective. //Rheum Dis Clin North Am — 1996; 22: 672—695.

5. Piela-Smith T.H., Korn J.H. Lymphocyte modulation of fibroblast function in systemic sclerosis. //Clin Dermatol — 1994; 12: 369—377.

6. Santiago B., Galindo M., Rivero M., Pablos J-L. Decreased susceptibility to Fas-induced apoptosis of systemic sclerosis dermal fibroblasts. //Arthritis Rheum — 2001; 44(7): 1667—1676.

7. Prescott R.J., Freemont A.J., Jones C.J., Hoyland J., Fielding P. Sequential dermal microvascular and perivascular changes in the development of scleroderma. //J Path — 1992; 166: 255—263.

8. Sgong R., Gruschwitz M.S., Boeck G., Sepp N., Gruber J., Wick G. Endothelial cell apoptosis in systemic sclerosis is induced by antibody-dependent cell-mediated cytotoxicity via CD95. //Arthritis Rheum — 2000; 43(11): 2550—2562.

9. Kahaleh M.B., Sherer G.K., LeRoy E.C. Endothelial injury in scleroderma. //J Exp Med — 1979; 149: 1326—1335.

10. Harrison N.K., Myers A.R., Corrin B., Soosay G., et al. Structural features of intersticial lung disease in systemic sclerosis. //Am Rev Resp Dis — 1991; 144: 706—713.

Полный список литературы Вы можете запросить в редакции.

i Надоели баннеры? Вы всегда можете отключить рекламу.