CC BY
87Статины как основа профилактики и лечения связанных с атеросклерозом: баланс эффективности и безопасности
Е.В. Сорокин, Ю.А. Карпов
Статины по праву считают важнейшими доказанно эффективными средствами лечения и профилактики сердечнососудистых заболеваний и осложнений. Активно изучаются возможности применения статинов не только в кардиологии, но и в некоторых других областях медицины: эндокринологии, неврологии, ревматологии и пр. В клинической практике эффективность лечения статинами ниже, чем в рандомизированных исследованиях, в первую очередь из-за сравнительно высокой частоты неоправданного снижения доз и прекращения лечения по причине жалоб на нежелательные явления. Отмена статинов сопровождается возрастанием риска фатальных и нефатальных сердечно-сосудистых осложнений до первоначального уровня. Во многих случаях жалобы на нежелательные эффекты и динамика лабораторных показателей при лечении статинами неспецифичны и не должны считаться поводом к немедленной и безальтернативной отмене терапии. Даже известные нежелательные эффекты статинов, как правило, нефатальны и устранимы, а риск их возникновения во много раз меньше пользы от постоянного лечения. Современный врач обязан различать и минимизировать как истинные, так и мнимые побочные эффекты медикаментозного лечения. Аторваста-тин по праву относится к препаратам с наиболее обширной доказательной базой по безопасности и пользе применения в современной медицинской практике.
Ключевые слова: сердечно-сосудистые заболевания, сердечно-сосудистые осложнения, атеросклероз, профилактика, лечение,статины, аторвастатин.
заболеваний.
Средняя продолжительность жизни российских мужчин составляет 64 года, женщин - 76 лет. Чаще всего - более чем в 50% случаев преждевременная смерть наших соотечественников наступает от сердечно-сосудистых осложнений (ССО) [1]. Большинство инвалидизирующих и фатальных сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ) вызвано атеросклерозом, базовым фактором и основным признаком которого является гиперхолестеринемия (ГХС). По данным исследования АРГО, ГХС выявлена у 81,3% женщин и у 78,9% мужчин, обращавшихся к участковым терапевтам или кардиологам в российских поликлиниках. Во всех случаях уровень общего холестерина (ХС) был существенно выше целевого и колебался от 5,82 до 6,10 ммоль/л [2]. Главным лекарственным средством для лечения ГХС и профилактики атеросклеротических ССО в России, как и в остальных странах, являются ингибиторы ГМГ-КоА-ре-дуктазы (статины). Несмотря на то что основные принципы и направления медикаментозного лечения атеросклероза в самых разных популяциях давно определены и никем не оспариваются [3-6], в повседневной практике лишь 17-18% российских больных с выраженной ГХС врачи хотя
Отдел ангиологии ФГБУ "Национальный медицинский исследовательский центр кардиологии" МЗ РФ, Москва. Евгений Владимирович Сорокин - канд. мед. наук, ст. науч. сотр.
Юрий Александрович Карпов - профессор, рук. отдела.
Контактная информация: Сорокин Евгений Владимирович, [email protected]
бы рекомендуют прием статинов. При этом подбор доз и последующий контроль за эффективностью лечения даже в этих случаях никак нельзя назвать удовлетворительным: только у 12% лиц с очень высоким риском ССО лечение приводит к достижению целевых значений ХС липопротеи-дов низкой плотности (ЛПНП), а значит, говорить о существенном снижении риска осложнений можно лишь у этой небольшой части пациентов [7]. Наряду с малыми дозами назначаемых препаратов нельзя игнорировать частое прекращение лечения вообще. Среди причин отмены статинов одной из главных называют непереносимость побочных эффектов. Однако всегда ли жалобы пациентов на новые симптомы в ходе лечения отражают истинную угрозу здоровью? Не подменяется ли мониторирование безопасности эффективного лечения его неоправданной и безальтернативной отменой?
Статины в качестве гиполипидемического средства для профилактики и лечения ССО стали использоваться в 1980-х годах. Это совпало по времени с разработкой и внедрением в научно-исследовательскую практику стандартов доказательной медицины. Совмещение результатов обсервационных и рандомизированных исследований, переход к международным многоцентровым исследованиям, интенсивное развитие медицинских регистров, регулярная публикация результатов ретроспективных мета-анализов - всё это позволило статинам в короткие сроки набрать огромную доказательную базу по эффективности и безопасности применения. Как следствие, статины прочно
заняли ведущее положение в современных медицинских рекомендациях по профилактике и лечению ССЗ и ССО.
В табл. 1 представлены статины, в настоящее время зарегистрированные и разрешенные к применению с профилактической целью в Российской Федерации.
Самые весомые доказательства способности статинов улучшать лабораторные критерии риска и прогноз, снижать риск тяжелых ССО и потребность в оперативных вмешательствах получены в ходе многоцентровых проспективных рандомизированных исследований с участием кардиологических больных.
В рамках журнальной статьи невозможно перечислить все результаты исследований статинов в кардиологии, поэтому упомянем лишь основные.
После публикации результатов крупного рандомизированного проспективного исследования 4S, в котором была убедительно доказана польза длительного приема симва-статина, в кардиологии начался настоящий "статиновый бум". Были проведены многочисленные исследования "традиционных" на то время симвастатина, правастатина и флу-вастатина, разработаны и подвергнуты самому детальному изучению розувастатин и питавастатин. Однако главные доказательства пользы широкого применения статинов, позволившие им занять ведущие позиции в медикаментозной профилактике ССО, были получены с использованием оригинального аторвастатина (Липримар). На сегодняшний день аторвастатин не только является самым широко применяемым статином в мире, но и обладает самой обширной доказательной базой в отношении полезности и безопасности. Опубликованный в 2015 г. обзор суммарных результатов 296 исследований с общим числом участников 38 817 в очередной раз упрочил доказательства эффективности аторвастатина в самых разных областях кардиологии, у различных категорий больных и при применении в течение разных сроков [8]. В исследовании ASCOT-LLA были получены данные о благоприятном влиянии аторвастатина на прогноз у лиц с артериальной гипертонией и другими факторами риска ССО, но без клинических симптомов и осложнений атеросклероза [9]. В нескольких исследованиях семейства ARMYDA и в исследовании NAPLES II доказана польза назначения средних и высоких доз аторваста-тина перед чрескожными коронарными вмешательствами, в том числе проводимыми по поводу острого коронарного синдрома [10, 11]. Изучению свойств аторвастатина при остром коронарном синдроме также посвящена часть обширного исследования PROVE IT-TIMI 22. Были получены доказательства пользы максимально раннего назначения высоких доз аторвастатина (80 мг/сут) при этом грозном осложнении ишемической болезни сердца (ИБС) [12]. Важные результаты были получены в рандомизированном проспективном исследовании GREACE, включавшем больных с диагнозом стабильной ИБС. Было выявлено, что на фоне приема аторвастатина достижение целевого уровня
Таблица 1. Статины, зарегистрированные для применения в
Российской Федерации
Международное название Разрешенная доза, мг/сут
Правастатин 10-40
Ловастатин 10-80
Флувастатин 20-40
Симвастатин* 10-40
Аторвастатин* 10-80
Розувастатин 10-40
Питавастатин 1-4
* Препарат входит в Перечень жизненно необходимых и важных лекарственных препаратов, утвержденных Правительством РФ (распоряжение № 2885-р от 28.12.2016 г).
ХС ЛПНП возможно в 95% случаев и сопровождается достоверным снижением частоты ССО, общей и сердечнососудистой смертности [13]. В рандомизированном исследовании IDEAL было подтверждено преимущество высоких доз аторвастатина (80 мг/сут) перед "стандартной" дозой симвастатина (20 мг/сут) у пациентов с острым коронарным синдромом. Также в этом исследовании получены доказательства пользы постоянного приема аторвастатина в постинфарктном периоде [14]. В исследовании TNT, включавшем 10 тыс. лиц с диагнозом стабильной ИБС, было установлено, что положительное влияние аторвастатина на суммарный риск осложнений атеросклероза прямо зависит от дозы препарата. При этом прогностическая польза увеличения дозы аторвастатина ни в коей мере не нивелируется частотой побочных эффектов [15]. Благоприятное влияние различных доз аторвастатина на антиатерогенную фракцию липидного спектра - ХС липопротеидов высокой плотности - изучалось в исследовании ACTFAST [16]. В исследовании MIRACL были получены данные о противовоспалительном действии аторвастатина и его влиянии на уровни сывороточного амилоида А и С-реактивного белка [17]. Уменьшение объема внутрисосудистых атероскле-ротических бляшек по данным внутрисосудистого ультразвукового исследования, прямо коррелирующее с динамикой уровней ХС ЛПНП и воспалительных маркеров на фоне лечения аторвастатином, отмечено в исследованиях ESTABLISH и REVERSAL [18, 19]. Фармакоэкономическая польза длительного применения оригинального аторва-статина с профилактической целью в постинфарктном периоде и после хирургической реваскуляризации миокарда была доказана в исследовании ALLIANCE [20]. В проекте OCTIVUS продемонстрирована эффективность комбинирования аторвастатина с эзетимибом [21]. В исследовании ODYSSEY OPTIONS I показана перспективность комбинирования аторвастатина с новейшим гиполипидемическим препаратом алирокумабом [22]. В многочисленных экспериментальных и клинических исследованиях продолжается изучение самых разных механизмов влияния аторвастатина
с
на функцию сосудистого эндотелия, процессы тромбооб-разования и фибринолиза, воспаления и атерогенеза [23].
Отдельным и весьма важным вопросом является профилактика ССО при семейных формах ГХС. Семейная ГХС - самое широко распространенное генетическое заболевание человека (более 34 млн. больных в мире), которое встречается в европейских странах с частотой 1 : 200-1 : 300. Для него характерны быстрое развитие и прогрессирование атеросклероза на 2-4-м десятилетии жизни, ранние инфаркты, инсульты, возникновение стеноза аорты и внезапная смерть. По образному выражению голландского липидолога J. Кав!е1ет, без лечения у больных семейной ГХС прогноз такой же плохой, как у больных СПИДом. В Российской Федерации, по оценкам специалистов, проживает не менее 700 тыс. лиц с гетерозиготной формой семейной ГХС, в том числе детей и подростков. При семейной ГХС риск развития ССО и ССЗ всегда изначально высокий либо очень высокий. Поэтому таким больным сразу модифицируют диету и как можно раньше начинают интенсивное медикаментозное лечение, в основе которого высокие дозы статинов (аторвастатин 80 мг/сут или розувастатин 40 мг/сут) [24, 25]. Эффективность такого подхода убедительно и неоднократно доказана. Детям с диагнозом семейной ГХС статины назначают уже с 8-летнего возраста. В сравнительных обсервационных исследованиях продемонстрирована безопасность такого лечения детей статинами, у них снижается риск развития ИБС, а в дальнейшем уменьшается потребность в сердечно-сосудистых операциях [5, 26].
В ревматологии доказано положительное действие статинов не только на риск атеросклеротических осложнений при сопутствующей дислипидемии у пациентов с ревматоидным артритом, системной красной волчанкой, анти-фосфолипидным синдромом, но и на риск тромботических осложнений при некоторых из этих заболеваний [27, 28]. Активно исследуются противовоспалительные свойства статинов у больных ревматоидным артритом [29]. Возможно, что этими же противовоспалительными свойствами объясняется способность статинов снижать риск развития венозных тромбозов и тромбоэмболий у кардиологических больных [30, 31], хотя указанный эффект не отражен в официальных рекомендациях к применению. В нефрологии ведутся интенсивные исследования различных аспектов применения статинов при хронических болезнях почек [32]. Весьма обнадеживают результаты применения статинов при острых и хронических неврологических расстройствах - инсультах и нейродегенеративных процессах. Вероятно, за счет антиокислительных и противовоспалительных свойств статины оказывают благоприятное действие при болезни Паркинсона, рассеянном склерозе, болезни Альцгеймера [33]. Важно отметить, что бытовавшие ранее предположения о способности статинов повышать риск геморрагических инсультов до настоящего времени
не получили доказательных оснований. В недавно проведенных экспериментальных исследованиях обнаружена способность некоторых статинов оказывать самостоятельное противовирусное действие у лиц, инфицированных вирусом гепатита С, отмечено благоприятное ингибиру-ющее действие статинов на развитие фиброза и цирроза с последующим формированием карциномы печени при гепатите С [34]. В эксперименте выявлено самостоятельное ингибирующее действие некоторых статинов на рост и метастазирование опухолевых клеток в печени [35]. Важнейшее место статины занимают в современной диабето-логии. Они применяются для коррекции гиперлипидемии и для профилактики ССО у пациентов с сахарным диабетом и метаболическим синдромом. Статины считаются обязательным компонентом лечения при доказанном сахарном диабете 1-го и 2-го типов [36].
Одновременно с быстрым внедрением статинов в клиническую практику началось и продолжается изучение безопасности применения этих препаратов. В отличие от изучения положительных эффектов лечения анализ частоты побочных эффектов, особенно субъективных, связан с определенными методологическими сложностями. Тем не менее в повседневной практике к наиболее частым жалобам, приводящим к отмене приема статинов, относят ми-алгии, иногда сопровождающиеся повышением активности креатинфосфокиназы (КФК) крови. Еще одним побочным эффектом статиновой терапии является бессимптомное повышение активности печеночных ферментов крови (аспартатаминотрансферазы и аланинаминотрансферазы (АЛТ)). По разным данным, на общую слабость и боли в мышцах различной выраженности жалуются до 20-25% лиц, принимающих статины [37]. Однако следует обратить внимание на различную частоту зарегистрированных нежелательных эффектов терапии статинами в рандомизированных исследованиях и в повседневной практике (по результатам регистров и открытых исследований). В специальном обзоре, подготовленном в 2015 г. специалистами Европейского общества по атеросклерозу, отмечается, что само понятие статин-ассоциированных мышечных синдромов весьма неоднородно. Истинная миопатия, протекающая с рабдомиолизом и повышением активности КФК крови в 20 раз и более от нормальных значений, наблюдается редко: ежегодно происходит 1 подобный случай на 10 000-100 000 человек, получающих статины в средних дозах (эквивалентных 40 мг/сут симвастатина). Гораздо чаще в клинической практике встречаются жалобы на общую утомляемость, неспецифические боли в разных группах мышц, которые сопровождаются нормальной или слегка повышенной активностью КФК крови. Патогенез указанных симптомов не изучен, но существует ряд гипотез. В частности, снижение уровня убихинона (кофермента Q10) тормозит окислительное фосфорилирование, необходимое для работы скелетных мышц. Кроме того, нарушение мио-
релаксации связывают с дисфункцией хлорных мембранных каналов в миоцитах, отвечающих за гиперполяризацию мембраны [38].
Частота этих симптомов у лиц, принимающих статины, весьма вариабельна: в рандомизированных исследованиях она составляет 1-2%, тогда как в обсервационных исследованиях и в медицинских регистрах о подобных симптомах сообщают 7-29% пациентов. В систематическом обзоре 2006 г., посвященном анализу частоты побочных эффектов самых распространенных статинов в рандомизированных исследованиях (данные более 74 тыс. пациентов), A. Kashani et al. не выявили достоверного повышения абсолютного риска миалгий, рабдомиолиза, активности КФК крови [39]. Несмотря на умеренное бессимптомное повышение активности печеночных ферментов крови на фоне приема статинов, степень этого повышения не была клинически значимой, и поэтому ничто из перечисленного не стало причиной более частого прекращения статиновой гиполипидемической терапии в сравнении с прекращением приема плацебо. В 2014 г H.V. Ganga et al. опубликовали данные ретроспективного исследования частоты миалгий по результатам 42 клинических исследований, посвященных статинам. Авторы отметили, что жалобы на миалгии встречались одинаково часто в группах активного лечения и в контроле (12,7 и 12,4% случаев соответственно; р = 0,06), однако сделали важную оговорку, что из-за неспецифичности самого понятия "миалгия" эти значения трудно интерпретировать [40]. Причины такого расхождения данных между исследованиями не совсем понятны, однако в повседневной практике именно миалгии являются самой частой причиной отказа больных от приема назначенных ста-тинов в первые 2 года терапии (до 75% всех случаев прекращения лечения). К настоящему времени лишь в одном рандомизированном исследовании - STOMP специально изучали влияние приема статинов на частоту миалгий и на различные показатели мышечной функции [41]. После 6-месячного наблюдения за 480 пациентами, половине из которых был назначен аторвастатин в дозе 80 мг/сут, авторы пришли к выводу, что прием исследуемого препарата действительно чаще сопровождается миалгиями, чем прием плацебо (9,4 против 4,6%; р = 0,05), однако частота этого явления всё равно существенно ниже, чем в открытых наблюдениях, а сами миалгии не сопровождаются достоверным снижением мышечной силы и работоспособности. Ни в одном случае в группе активного лечения не было отмечено 10-кратного и более повышения активности КФК крови от исходного уровня. Интересно, что подавляющее большинство пациентов (70-90%), прекративших прием одного статина из-за миалгий, в дальнейшем вполне удовлетворительно переносят прием другого препарата этой же группы или прием этого же препарата в меньших дозах или при меньшей кратности (через день либо 2 раза в неделю) [42-44]. Эти данные чрезвычайно важны, поскольку
позволяют врачу работать над выбором другой схемы терапии либо альтернативного статинового препарата в случае намерения пациента отказаться от лечения из-за миалгий и других побочных эффектов.
Весьма частым поводом к нежеланию назначать статины, а также причиной временного или окончательного прекращения уже начатой терапии статинами служит бессимптомное повышение в крови активности КФК или АЛТ, выявляемое в ходе лабораторного скринингового мони-торирования. Как правило, степень повышения ферментативной активности невелика, однако врачи поспешно делают вывод о "повреждении мышц или печени" статинами либо об "опасности прогрессирования уже существующего печеночного заболевания". В действительности бессимптомное повышение активности КФК менее чем в 4 раза от верхней границы нормы (ВГН) не является противопоказанием к началу и продолжению лечения статинами [5, 6]. Наряду с этим специалисты-гепатологи не считают наличие хронических болезней печени абсолютным противопоказанием к лечению статинами - важна активность заболевания [45]. Более того, установлено, что прием статинов у пациентов с хроническим гепатитом С и жировым гепатозом помимо снижения риска ССО замедляет про-грессирование фиброза печени и даже может улучшать печеночную функцию [34, 46-48].
По результатам суммарного анализа данных 14 236 пациентов, получавших аторвастатин, было выявлено, что при приеме средних доз препарата частота значительного повышения активности печеночных ферментов (более чем в 3 раза от ВГН) была очень небольшой и составила 0,1% случаев, а при проведении интенсивной терапии высокими дозами - 0,6% (в группах плацебо - 0,2%). Также следует отметить, что общая частота нежелательных явлений при приеме аторвастатина была низкой, сопоставимой с таковой в группе плацебо [49].
В целом у пациентов, принимающих статины, частота повышения ферментативной активности печени варьирует от 0,5 до 2,0% случаев и является дозозависимой [5, 6]. В рандомизированных клинических исследованиях не доказана польза регулярного мониторирования активности печеночных ферментов у лиц, принимающих статины, и принятия решений об отмене этих препаратов на основании только лабораторных показателей [46, 50]. В американских рекомендациях по гиполипидемической терапии не содержится требования регулярно и без сопутствующих клинических показаний исследовать активность печеночных ферментов у всех пациентов, принимающих статины [4]. В европейских рекомендациях 2016 г. отмечено, что достоверные данные рандомизированных исследований о роли рутинного мониторирования ферментативной активности в безопасности лечения статинами в настоящее время отсутствуют [5, 6]. По согласованному мнению экспертов, умеренное изолированное повышение активности
АЛТ на фоне статиновой терапии достоверно не связано с истинной гепатотоксичностью или изменением функции печени. Аналогично этому, умеренное и бессимптомное повышение активности КФК крови, менее чем в 4 раза превышающее ВГН, не считается поводом для прекращения лечения.
Развитие истинной печеночной недостаточности, как и рабдомиолиза, на фоне монотерапии статинами наблюдается исключительно редко. Активность АЛТ и КФК крови рекомендуется определять перед началом лечения и повторять через 8-12 нед после начала гиполипидемической терапии или изменения дозы препарата, однако регулярный лабораторный контроль в период лечения не рекомендуется и должен выполняться только по клиническим показаниям. Значимым считают повышение активности АЛТ и КФК более чем в 3 и 4 раза от ВГН соответственно, сохраняющееся при двух последовательных измерениях, которые обычно проводятся с коротким интервалом времени между ними (от нескольких дней до нескольких недель). Уменьшение активности АЛТ и КФК обычно наблюдается при снижении доз ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы, и только при стойком сохранении повышения их значений выше указанных уровней ВГН следует рассмотреть вопрос о снижении дозы либо о временной отмене статина [5, 6]. При этом очень важно предварительно исключить злоупотребление алкоголем, жировой гепатоз, повышенную мышечную активность (тренировки у спортсменов, тяжелую физическую работу), проанализировать перечень лекарственных препаратов, принимаемых одновременно со статинами, чтобы исключить возможные лекарственные взаимодействия. Только при безуспешности всех перечисленных мероприятий и при персистировании гиперфер-ментемии после возобновления приема статинов можно рассмотреть вопрос об их отмене - обязательно с выбором иного гиполипидемического препарата с доказанной профилактической эффективностью.
Появившиеся в последние годы данные о повышении риска развития сахарного диабета 2-го типа на фоне длительного применения статинов стали предметом пристального внимания исследователей. Основной всплеск интереса к этому вопросу отмечался после проведения исследования JUPITER, в котором использование розу-вастатина в качестве средства первичной профилактики сопровождалось повышением относительного риска (ОР) развития сахарного диабета на 27% в сравнении с плацебо
[51]. В 2016 г. были опубликованы результаты ретроспективного исследования, в котором D. Thakker et al. оценивали заболеваемость сахарным диабетом 2-го типа на фоне длительного лечения статинами по различным показаниям
[52]. Проанализировав данные 18 рандомизированных исследований с общим числом участников 163 тыс. (из которых 141 тыс. изначально не страдали сахарным диабетом), авторы пришли к выводу, что лечение статинами повышало
ОР развития сахарного диабета в среднем на 12% в сравнении с контролем (ОР 1,12; 95% доверительный интервал (ДИ) 1,05-1,21; p = 0,002). Из каждых 255 больных, принимающих статины в течение 4 лет, один заболевает сахарным диабетом. По этическим причинам все исследования в этой области являются ретроспективными, поэтому интерпретировать все сообщения на эту тему следует крайне осторожно, с учетом исходных параметров больных, использованных препаратов и диапазона доз. В частности, выявлено, что склонность к развитию сахарного диабета на фоне длительного приема даже высоких доз статинов имеется не у всех пациентов, а лишь у тех, у которых исходно присутствуют основные признаки так называемого "метаболического синдрома": избыточная масса тела, гипертри-глицеридемия и гипергликемия натощак [53-55]. Считается, что развитие и усугубление инсулинорезистентности у таких больных, возможно, вызвано активизацией статина-ми инфламмасом NLRP3 в макрофагах и жировой ткани в присутствии эндотоксина LPS [56].
Кроме того, выявленный риск заболеваемости сахарным диабетом зависит от препарата и от назначенной дозы. Не доказано повышение риска развития сахарного диабета на фоне приема правастатина, флувастатина, ловастатина, питавастатина. Малые и средние дозы статинов, по-видимому, не способствуют повышению риска развития сахарного диабета даже у лиц с наличием перечисленных факторов метаболического синдрома. При анализе данных длительного наблюдения за 6361 пациентом, в течение 7 лет принимавшим розувастатин 10 мг/сут в качестве средства первичной профилактики ССЗ в крупном рандомизированном проекте HOPE-3, не было выявлено повышения заболеваемости сахарным диабетом в этой группе по сравнению с группой плацебо [57, 58].
Вместе с тем, как уже отмечалось, статины при сахарном диабете являются обязательным компонентом комплексной антидиабетической терапии. Известно, что помимо нормализации гликемии лечение при сахарном диабете направлено на снижение риска ССО. Одним из ключевых доказательных исследований в этой области является CARDS, в нем было подтверждено, что в сравнении с плацебо при применении аторвастатина в дозе 10 мг/сут у пациентов с сахарным диабетом 2-го типа достоверно снижается риск острых коронарных осложнений на 36%, инсультов - на 48% и потребность в реваскуляризации миокарда - на 31%. При этом частота нежелательных явлений между группами не различалась [59].
Станут ли вышеперечисленные данные о побочных эффектах поводом для массового отказа от статинов? По ряду причин это представляется маловероятным.
В 1990-х годах в ретроспективных исследованиях было продемонстрировано повышение ОР развития сахарного диабета на фоне применения тиазидных диуретиков и Р-адреноблокаторов. Эти лекарственные средства дли-
тельное время были "первыми ступенями" при лечении артериальной гипертонии. Одновременное повышение инсулинорезистентности на фоне их приема стало предпосылкой к пересмотру многих медицинских рекомендаций в области гипотензивной терапии с выдвижением на главные роли "новых" в то время блокаторов ангиотензиновых рецепторов и ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента (ИАПФ). Однако до настоящего момента полного отказа от ß-адреноблокаторов и диуретиков всё же не произошло. Сейчас эти препараты не занимают ведущих позиций, но их продолжают активно применять у весьма обширных категорий больных, как правило, в небольших и средних дозах и в составе комбинированной терапии. Более того, как показывают результаты недавно проведенного проспективного исследования DIME, опасения насчет возрастания заболеваемости сахарным диабетом на фоне применения диуретиков можно считать сильно преувеличенным [60]. В детальном обзоре J.M. Cruickshank, опубликованном в 2017 г., продемонстрировано, что применение ß-адреноблокаторов с гипотензивной целью у лиц моложе 60 лет сопровождается достоверным снижением заболеваемости и смертности. В долговременной перспективе по некоторым параметрам ß-адреноблокаторы оказываются даже эффективнее ИАПФ. При этом заболеваемость сахарным диабетом ни в коей мере не влияет на прогностическую пользу этого класса препаратов [61].
К сожалению, прекращение приема статинов по любой причине неизбежно сопровождается повышением риска ССО до первоначального уровня. В 2017 г. американские исследователи сообщили, что у больных, перенесших ише-мический инсульт, прекращение приема назначенных в стационаре статинов достоверно повышает риск повторного инсульта в ближайший год на 42% [62].
Результаты недавно проведенного исследования подтвердили, что у лиц, полностью прекративших прием ста-тинов из-за нежелательных явлений, уже в течение 2 лет достоверно повышается суммарный риск ССО и смерти от ССЗ в сравнении с теми, кто продолжил лечение другим рекомендованным препаратом этой группы в эффективной дозе [44]. Всё это согласуется с уже известными данными. В недавнем обзоре мы рассматривали современные доказательные данные о нежелательности прерывания приема статинов при самых разных заболеваниях: при острой и хронической ИБС, после инсультов, хирургических вмешательств - стентирования и шунтирования коронарных артерий и пр. [63].
Безусловно, одной из причин расхождения результатов рандомизированных исследований с данными клинической практики, касающимися побочных эффектов любого лечения, являются строгие критерии отбора перед рандомизацией, нередко исключающие целые категории больных с различными сопутствующими заболеваниями и синдромами, которые могут предрасполагать к возникнове-
нию тех или иных побочных эффектов изучаемой терапии. Не следует, однако, недооценивать и влияние современного "информационного фона" на частоту появления жалоб в отношении истинных и мнимых побочных эффектов лечения, которое проводится открытым способом, особенно в тех случаях, когда один или несколько препаратов рекомендуется принимать длительное время или пожизненно. Современный пациент может получать информацию о самых разных сторонах действия лекарственных препаратов не только от специалистов (например, в ходе беседы с врачом или провизором), но также самостоятельно (например, во время бытового общения, из радио- и телепередач, при чтении образовательных и рекламных проспектов, журналов и материалов в интернете). Компетентность и полнота подачи информации на медицинские и околомедицинские темы в отечественных масс-медиа весьма широко варьируют, очень часто информация носит предвзятый характер. В условиях современного "информационного хаоса" не следует недооценивать негативное влияние броских, но полностью неквалифицированных и умышленно искажающих реальное соотношение риска и пользы медикаментозного лечения масс-медийных материалов и проектов на готовность существенной части пациентов следовать рекомендациям врачей. Детальный анализ указанного явления выходит за рамки настоящей статьи, однако эта проблема не нова. Механизмы мифотворчества в коллективном бессознательном современного человечества и роль средств массовой информации в этих процессах были описаны еще в середине XX века выдающимся немецким ученым К.Г. Юнгом [64].
Назначая пациенту лекарственные средства, врач обязан информировать его о возможных побочных эффектах лечения и о способах их предотвращения, устранения или минимизации. Весьма нередко слишком детальное акцентирование внимания больного на вероятных, но необязательных побочных явлениях приводит к ненужному ожиданию тех или иных болезненных симптомов. Такой эффект получил специальное название - "ноцебо" (по аналогии с "плацебо") [65]. В 2017 г. R.K. Webster et al. сообщили о результатах анкетирования 1003 лиц в возрасте 18-65 лет, которым перед назначением различных лекарственных средств рассказывали о возможных очень редких, редких, частых и очень частых побочных эффектах предполагаемого лечения. В дальнейшем оказалось, что в ходе лечения появления у себя "очень редких" побочных эффектов ожидали 4,1% участников анкетирования, тогда как "частых" и "очень частых" - 52 и 45% соответственно. Более склонны к преувеличению риска побочного действия лекарств женщины, а также пациенты, относящиеся к национальным меньшинствам, с низким уровнем образования, ограниченные домашним режимом [66]. Для сравнения отметим, что "частыми" побочными эффектами аторвастатина в
Таблица 2. Изучение побочных эффектов аторвастатина в рандомизированной и открытой фазах лечения в исследовании ASCOT-LLA [67]
Слепая рандомизированная фаза Открытая нерандомизированная фаза
Побочные эффекты плацебо(n = 5079) аторвастатин(n = 5101) аторвастатин отменен (n = 3490) прием аторвастатина продолжен (n = 6409)
Мышечные симптомы
количество больных, п 283 298 124 161
ежегодная частота, % 2,00 2,03 1,00 1,26
ОР (95% ДИ) 1 1,03 (0,88-1,21) 1 1,41 (1,10-1,79)
р - 0,72 - 0,006
Эректильная дисфункция
количество больных, п 308 272 99 88
ежегодная частота, % 2,14 1,86 0,80 0,68
ОР (95% ДИ) 1 0,88 (0,75-1,04) 1 0,87 (0,63-1,20)
р - 0,13 - 0,44
Расстройства сна
количество больных, п 210 149 82 72
ежегодная частота, % 1,46 1,00 0,66 0,56
ОР (95% ДИ) 1 0,69 (0,56-0,85) 1 0,87 (0,63-1,20)
р - 0,0005 - 0,40
Когнитивные расстройства
количество больных, п 32 31 36 22
ежегодная частота, % 0,22 0,20 0,29 0,17
ОР (95% ДИ) 1 0,94 (0,57-1,54) 1 0,59 (0,34-1,02)
р - 0,81 - 0,06
утвержденной аннотации считаются встречающиеся в >1% случаев, а "редкими" - встречающиеся в <1% случаев.
Уникальная оценка влияния информированности о возможных побочных эффектах лечения на частоту жалоб на их появление была проведена в исследовании ASCOT (Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes Trial). Это многоцентровое рандомизированное исследование было начато в 1998 г и до настоящего времени является одним из крупнейших проектов доказательной медицины, посвященных сравнению разных схем гипотензивной терапии. Одновременно в ASCOT изучали возможности гиполипидемической терапии аторвастатином у лиц без сопутствующей ИБС (эта часть исследования получила название ASCOT-LLA). В исследовании ASCOT-LLA были убедительно доказаны эффективность и безопасность приема при артериальной гипертонии без сопутствующей ИБС аторвастатина в дозе 10 мг/сут. После досрочного завершения слепой фазы ASCOT-LLA 6409 пациентов, принимавших аторвастатин, продолжали лечить этим препаратом открытым способом - с учетом сопутствующих показаний и по общепринятым правилам (в том числе с информированием о возможных побочных эффектах данного лечения). Еще 3409 пациентов вошло в группу контроля. Продолжительность
лечения открытым способом составила в среднем 2,3 года (2002-2005 годы). В этот период фиксировались жалобы на миалгию, эректильную дисфункцию, расстройства сна, нарушение когнитивной функции. В то время указанные побочные эффекты были включены FDA (U.S. Food and Drug Administration - Управление по контролю качества пищевых продуктов и медикаментов США) в число вероятных осложнений статиновой терапии. Результаты сравнения частоты жалоб на побочные эффекты лечения во время слепой и открытой фаз исследования ASCOT-LLA представлены в табл. 2 [67].
Анализируя полученные данные, авторы отмечают, что прием аторвастатина открытым способом не повлиял на частоту жалоб на эректильную дисфункцию, когнитивные расстройства и даже сопровождался снижением жалоб на бессонницу. Интересны данные о динамике частоты жалоб на боли в мышцах. Из табл. 2 видно, что в слепой фазе исследования частота жалоб на миалгии в группах плацебо и активного лечения была одинаковой. Однако во второй части проекта, несмотря на то что доза препарата не изменилась, количество жалоб на миалгии среди лиц, принимавших аторвастатин открытым способом, достоверно возросло - по сравнению с группой плацебо почти на 40%
Л
(р = 0,006). Наряду с этим абсолютная частота указанных симптомов в группе активного лечения была невысокой по сравнению с показателями, получаемыми в современных исследованиях. Авторы полагают, что существенную роль в повышении относительной частоты жалоб на миалгии сыграл эффект ноцебо. В период проведения исследования ASCOT-LLA (2002-2005 годы) "общественное предубеждение" по поводу побочных эффектов статиновой терапии не было столь выраженным, как в наши дни, возможно, поэтому абсолютная частота жалоб на боли в мышцах не превысила в группе активного лечения 1,3% в год [64]. За прошедшие после завершения проекта ASCOT-LLA 12 лет количество жалоб пациентов на миалгии возросло в несколько раз, и роль "информационного фона" в многократном "тиражировании" негативной симптоматики, по мнению авторов, не следует недооценивать [37, 67].
В медикаментозном арсенале современного терапевта и кардиолога имеется немало лекарственных средств, эффективность которых доказана в соответствии с самыми строгими правилами. Но никакое медикаментозное лечение не следует назначать бездумно. Врач должен знать
0 возможных побочных эффектах любого используемого препарата как в монотерапии, так и при комбинированном лечении и заранее сравнивать ожидаемый риск осложнений с ожидаемой пользой от приема лекарства. Начиная лечение статинами, всегда необходимо сопоставлять риск развития миалгий и сахарного диабета (который на сегодняшний день можно считать вполне курабельным заболеванием с благоприятным прогнозом) с суммарным риском развития инвалидизирующих и фатальных ССО у конкретного пациента. Известно, что снижение уровня ХС ЛПНП на 2 ммоль/л предотвращает в течение 5 лет суммарный риск развития тяжелых ССО и потребность в хирургических операциях у 1000 человек на каждые 10 000 лиц с установленным диагнозом ССЗ (вторичная профилактика) и у 500 человек на каждые 10 000 лиц без диагноза ССЗ (первичная профилактика). Таким образом, эффективная статиновая терапия доказанно снижает риск развития ССО [37]. Снижение с помощью статинов уровня ХС ЛПНП на каждый
1 ммоль/л от исходного сопровождается снижением относительного суммарного риска ССО на 25% ежегодно. Это же лечение может вызвать миопатию у 5 человек и сахарный диабет у 50-100 человек на 10 000, однако эти показатели уже учитываются при расчете динамики абсолютного риска. По данным D. Рге1зз е1 а1., интенсивная гиполипидемическая терапия предотвращает тяжелое ССО у 1 человека на каждые 155 больных, тогда как сахарным диабетом заболевает 1 человек на 498 подобных пациентов [68]. Поэтому в тех случаях, когда снижение уровня ХС ЛПНП до целевого необходимо, но недостижимо при помощи одной только диеты либо когда риск ССО оценивается как высокий или очень высокий, статины в эффективных рекомендованных дозах обязательно следует назначать; в обозри-
мом будущем им нет достойной альтернативы. Важно помнить, что даже сравнительно невысокую на фоне лечения статинами вероятность развития сахарного диабета можно существенно снизить. Чтобы минимизировать побочное влияние любой терапии на углеводный обмен у лиц с исходными признаками метаболического синдрома, следует одновременно максимально поощрять использование у них общеизвестных немедикаментозных способов коррекции устранимых факторов риска сахарного диабета, таких как оптимизация рациона, похудание и активизация двигательного режима.
Подводя итоги, следует подчеркнуть, что в современной отечественной кардиологии и профилактической медицине на сегодняшний день нет эффективной альтернативы статинам в качестве препаратов для профилактики и лечения вызванных атеросклерозом ССЗ и ССО у самых разных категорий населения. Снижение уровня ХС крови только с помощью диеты, без медикаментозной поддержки не всегда эффективно, строгое выполнение диетических ограничений в повседневной жизни нередко представляет большую сложность, чем регулярный прием эффективных медикаментозных препаратов 1-2 раза в сутки. При условии регулярного лечения у статинов нет конкурентов. Ингибитор абсорбции ХС эзетимиб снижает риск осложнений лишь в комбинации со статинами. Появившиеся сравнительно недавно препараты для парентерального введения (моноклональные антитела, ингибирующие пропротеино-вую конвертазу субтилизин-кексинового типа 9) при своей несомненной гиполипидемической эффективности недоступны пока для массового применения и изучены лишь в комбинации со статинами. Как любой класс медикаментозных препаратов, статины не лишены побочных эффектов и противопоказаний. Однако истинные осложнения статино-вой терапии возникают редко, они нефатальны, а риск их возникновения намного меньше доказанной пользы лечения. В подавляющем большинстве случаев жалобы на боли в мышцах как на самый частый побочный эффект лечения исчезают после кратковременной отмены препарата и/или замены одного статина на другой. Полное прекращение статиновой терапии крайне нежелательно, поскольку сопровождается достоверным возрастанием риска развития тяжелых ССО. Врачу важно помнить о возможном эффекте ноцебо, вызванном повышенной внушаемостью и тревожностью, у существенной части современных больных, нередко принимающих сразу несколько лекарственных средств и пищевых добавок. Поэтому, назначая статины или поощряя их дальнейший прием, врач должен избегать ненужного акцентирования внимания на возможных, но необязательных побочных эффектах, при необходимости уметь во время общения с пациентами аргументированно полемизировать с наиболее распространенными медийными "мифами" о медикаментозных препаратах и доступно рассказывать о преимуществах длительного лечения в тех
случаях, когда оно действительно необходимо и назначено в строгом соответствии с научно обоснованными современными медицинскими рекомендациями.
Список литературы
1. Оганов Р.Г. Сосудистая коморбидность: общие подходы к профилактике и лечению. Рациональная фармакотерапия в кардиологии 2015; 11(1): 4-7.
2. Ахмеджанов Н.М., Небиеридзе Д.В., Сафарян А.С., Выго-дин В.А., Шураев А.Ю., Ткачева О.Н., Лишута А.С. Анализ распространенности гиперхолестеринемии в условиях амбулаторной практики (по данным исследования АРГО): часть 1. Рациональная фармакотерапия в кардиологии 2015; 11(3): 253-260.
3. Диагностика и коррекция нарушений липидного обмена с целью профилактики и лечения атеросклероза. Российские рекомендации. V пересмотр. Атеросклероз и дислипидемии 2012; 4(9): 4-52.
4. Stone N.J., Robinson J.G., Lichtenstein A.H., Bairey Merz C.N., Blum C.B., Eckel R.H., Goldberg A.C., Gordon D., Levy D., LloydJones D.M., McBride P., Schwartz J.S., Shero S.T., Smith S.C. Jr., Watson K., Wilson P.W., Eddleman K.M., Jarrett N.M., LaBresh K., Nevo L., Wnek J., Anderson J.L., Halperin J.L., Albert N.M., Bo-zkurt B., Brindis R.G., Curtis L.H., DeMets D., Hochman J.S., Kovacs R.J., Ohman E.M., Pressler S.J., Sellke F.W., Shen W.K., Smith S.C. Jr., Tomaselli G.F.; American College of Cardiology/American Heart Association Task Force on Practice Guidelines. 2013 ACC/AHA guideline on the treatment of blood cholesterol to reduce atherosclerotic cardiovascular risk in adults: a report of the American College of Cardiology/American Heart Association Task Force on Practice Guidelines. Circulation 2014; 129(25 Suppl. 2): S1-S45.
5. Catapano A.L., Graham I., De Backer G., Wiklund O., Chapman M.J., Drexel H., Hoes A.W., Jennings C.S., Landmesser U., Pedersen T.R., Reiner Z., Riccardi G., Taskinen M.R., Tokgozo-glu L., Verschuren W.M., Vlachopoulos C., Wood D.A., Zamora-no J.L.; Authors/Task Force Members; Additional Contributor. 2016 ESC/EAS Guidelines for the Management of Dyslipidaemias. Eur Heart J 2016; 37(39): 2999-3058.
6. Рекомендации ЕОК/ЕОА по диагностике и лечению дисли-пидемий 2016. Российский кардиологический журнал 2017; 5(145): 7-77.
7. Ершова А.И., Мешков А.Н., Якушин С.С., Лукьянов М.М., Мо-сейчук К.А., Марцевич С.Ю., Загребальный А.В., Воробьев А.Н., Переверзева К.Н., Правкина Е.А., Козьминский А.Н., Бойцов С.А. Диагностика и лечение больных с выраженной ги-перхолестеринемией в реальной амбулаторно-поликлиниче-ской практике (по данным регистра РЕКВАЗА). Рациональная фармакотерапия в кардиологии 2014; 10(6): 612-616.
8. Adams S.P., Tsang M., Wright J.M. Lipid-lowering efficacy of ator-vastatin. Cochrane Database Syst Rev 2015; 3: CD008226.
9. Sever P.S., Poulter N.R., Dahlof B., Wedel H., Beevers G., Caulfield M., Collins R., Kjeldsen S.E., Kristinsson A., Mclnnes G., Mehlsen J., Nieminen M.S., O'Brien E.T., Ostergren J.; ASCOT Investigators. The Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes Trial lipid lowering arm: extended observations 2 years after trial closure. Eur Heart J 2008; 29(4): 499-508.
10. Briguori C., Visconti G., Focaccio A., Golia B., Chieffo A., Castel-li A., Mussardo M., Montorfano M., Ricciardelli B., Colombo A. Novel approaches for preventing or limiting events (Naples) II trial: impact of a single high loading dose of atorvastatin on periprocedural myocardial infarction. J Am Coll Cardiol 2009; 54(23): 2157-2163.
11. Di Sciascio G., Patti G., Pasceri V., Gaspardone A., Colonna G., Montinaro A. Efficacy of atorvastatin reload in patients on chronic statin therapy undergoing percutaneous coronary intervention: results of the ARMYDA-RECAPTURE (Atorvastatin for Reduction of Myocardial Damage During Angioplasty) Randomized Trial. J Am Coll Cardiol 2009; 54(6): 558-565.
12. Murphy S.A., Cannon C.P., Wiviott S.D., McCabe C.H., Braunwald E. Reduction in recurrent cardiovascular events with intensive lipid-lowering statin therapy compared with moderate lipid-lower-ing statin therapy after acute coronary syndromes from the PROVE IT-TIMI 22 (Pravastatin or Atorvastatin Evaluation and Infection Therapy-Thrombolysis In Myocardial Infarction 22) trial. J Am Coll Cardiol 2009; 54(25): 2358-2362.
13. Athyros V.G., Papageorgiou A.A., Mercouris B.R., Athyrou V.V., Symeonidis A.N., Basayannis E.O., Demitriadis D.S., Kontopou-los A.G. Treatment with atorvastatin to the National Cholesterol Educational Program goal versus 'usual' care in secondary coronary heart disease prevention. The GREek Atorvastatin and Coronary-heart-disease Evaluation (GREACE) study. Curr Med Res Opin 2002; 18(4): 220-228.
14. Pedersen T.R., Cater N.B., Faergeman O., Kastelein J.J., Ols-son A.G., Tikkanen M.J., Holme I., Larsen M.L., Lindahl C., Sza-rek M. Comparison of atorvastatin 80 mg/day versus simvastatin 20 to 40 mg/day on frequency of cardiovascular events late (five years) after acute myocardial infarction (from the Incremental Decrease in End Points through Aggressive Lipid Lowering [IDEAL] trial). Am J Cardiol 2010; 106(3): 354-359.
15. Mora S., Wenger N.K., Demicco D.A., Breazna A., Boekholdt S.M., Arsenault B.J., Deedwania P., Kastelein J.J., Waters D.D. Determinants of residual risk in secondary prevention patients treated with high- versus low-dose statin therapy: the Treating to New Targets (TNT) study. Circulation 2012; 125(16): 1979-1987.
16. Martineau P., Gaw A., de Teresa E., Farsang C., Gensini G.F., Leiter L.A., Langer A.; ACTFAST investigators. Effect of individualizing starting doses of a statin according to baseline LDL-cholesterol levels on achieving cholesterol targets: the achieve cholesterol targets fast with atorvastatin stratified titration (ACTFAST) study. Atherosclerosis 2007; 191(1): 135-146.
17. Zamani P., Schwartz G.G., Olsson A.G., Rifai N., Bao W., Libby P., Ganz P., Kinlay S.; Myocardial Ischemia Reduction with Aggressive Cholesterol Lowering (MIRACL) Study Investigators. Inflammatory biomarkers, death, and recurrent nonfatal coronary events after an acute coronary syndrome in the MIRACL study. J Am Heart Assoc 2013; 2(1): e003103.
18. Okazaki S., Yokoyama T., Miyauchi K., Shimada K., Kurata T., Sato H., Daida H. Early statin treatment in patients with acute coronary syndrome: demonstration of the beneficial effect on atherosclerotic lesions by serial volumetric intravascular ultrasound analysis during half a year after coronary event: the ESTABLISH Study. Circulation 2004; 110(9): 1061-1068.
19. Choi S.H., Chae A., Miller E., Messig M., Ntanios F., DeMaria A.N., Nissen S.E., Witztum J.L., Tsimikas S. Relationship between bio-markers of oxidized low-density lipoprotein, statin therapy, quantitative coronary angiography, and atheroma: volume observations from the REVERSAL (Reversal of Atherosclerosis with Aggressive Lipid Lowering) study. J Am Coll Cardiol 2008; 52(1): 24-32.
20. Mullins C.D., Rattinger G.B., Kuznik A., Koren M.J. Cost-effectiveness of intensive atorvastatin treatment in high-risk patients compared with usual care in a postgeneric statin market: economic analysis of the Aggressive Lipid-lowering Initiation Abates New Cardiac Events (ALLIANCE) study. Clin Ther 2008; 30(Pt. 2): 2204-2216.
21. Hougaard M., Hansen H.S., Thayssen P., Antonsen L., Junker A., Veien K., Jensen L.O. Influence of ezetimibe in addition to highdose atorvastatin therapy on plaque composition in patients with ST-segment elevation myocardial infarction assessed by serial: intravascular ultrasound with iMap: the OCTIVUS trial. Cardiovasc Revasc Med 2017; 18(2): 110-117.
22. Bays H., Gaudet D., Weiss R., Ruiz J.L., Watts G.F., Gouni-Bert-hold I., Robinson J., Zhao J., Hanotin C., Donahue S. Alirocumab as add-on to atorvastatin versus other lipid treatment strategies: ODYSSEY OPTIONS I randomized trial. J Clin Endocrinol Metab 2015; 100(8): 3140-3148.
23. Олейников В.Э., Хромова А.А., Гусаковская Л.И., Сергац-кая Н.В., Романовская Е.М. Аторвастатин у больных с острой и
хронической формой ишемической болезни сердца. Российский кардиологический журнал 2015; 11(127): 98-103.
24. Watts G.F., Gidding S., Wiertzbicki A.S., Toth P.P., Alonso R., Brown W.V., Bruckert E., Defesche J., Lin K.K., Livingston M., Mata P., Parhofer K.G., Raal F.J., Santos R.D., Sijbrands E.J., Simpson W.G., Sullivan D.R., Susekov A.V., Tomlinson B., Wiegman A., Yamashita S., Kastelein J.J. Integrated guidance on the care of familial hypercholesterolemia from the International FH Foundation. Int J Cardiol 2014; 171(3): 309-325.
25. Ежов М.В., Сергиенко И.В., Рожкова Т.А., Кухарчук В.В., Коновалов Г.А., Мешков А.Н., Ершова А.И., Гуревич В.С., Константинов В.О., Соколов А.А., Щербакова М.Ю., Леонтьева И.В., Бажан С.С., Воевода М.И., Шапошник И.И. Российские рекомендации по диагностике и лечению семейной гиперхолесте-ринемии. Атеросклероз и дислипидемии 2016; 4(25): 21-29.
26. Elis A., Zhou R., Stein E.A. Treatment of familial hypercholesterolemia in children and adolescents in the last three decades. Cardiol Young 2014; 24(3): 437-441.
27. Yu H.H., Chen P.C., Yang Y.H., Wang L.C., Lee J.H., Lin YT., Chiang B.L. Statin reduces mortality and morbidity in systemic lupus erythematosus patients with hyperlipidemia: a nationwide population-based cohort study. Atherosclerosis 2015; 243(1): 11-18.
28. Watanabe T., Oku K., Amengual O., Hisada R., Ohmura K., Nakaga-wa I., Shida H., Bohgaki T., Horita T., Yasuda S., Atsumi T. Effects of statins on thrombosis development in patients with systemic lupus erythematosus and antiphospholipid antibodies. Lupus 2017; 961203317716787. doi: 10.1177/0961203317716787. [Epub ahead of print].
29. Mowla K., Rajai E., Ghorbani A., Dargahi-Malamir M., Bahado-ram M., Mohammadi S. Effect of atorvastatin on the disease activity and severity of rheumatoid arthritis: double-blind randomized controlled trial. J Clin Diagn Res 2016; 10(5): OC32-36.
30. Rodriguez A.L., Wojcik B.M., Wrobleski S.K., Myers D.D. Jr., Wakefield T.W., Diaz J.A. Statins, inflammation and deep vein thrombosis: a systematic review. J Thromb Thrombolysis 2012; 33(4): 371-382.
31. Kunutsor S.K., Whitehouse M.R., Blom A.W., Laukkanen J.A. Statins and venous thromboembolism: do they represent a viable therapeutic agent? Expert Rev Cardiovasc Ther 2017; 15(8): 629-637.
32. Mikolasevic I., Zutelija M., Mavrinac V., Orlic L. Dyslipidemia in patients with chronic kidney disease: etiology and management. Int J Nephrol Renovasc Dis 2017; 10: 35-45.
33. Saeedi Saravi S.S., Arefidoust A., Dehpour A.R. The beneficial effects of HMG-CoA reductase inhibitors in the processes of neurodegeneration. Metab Brain Dis 2017; 32(4): 949-965.
34. Kishta S.S., Kishta A., El-Shenawy R. Statin (3-hydroxy-3-methyl-glutaryl-coenzyme A reductase inhibitor)-based therapy for hepatitis C virus (HCV) infection-related diseases in the era of direct-acting antiviral agents. Version 3. F1000Res. 2016 [revised 2017]; 5: 223.
35. You H.Y., Zhang W.J., Xie X.M., Zheng Z.H., Zhu H.L., Jiang F.Z. Pitavastatin suppressed liver cancer cells in vitro and in vivo. Onco Targets Ther 2016; 9: 5383-5388.
36. Jellinger P.S., Handelsman Y., Rosenblit P.D., Bloomgarden Z.T., Fonseca V.A., Garber A.J., Grunberger G., Guerin C.K., Bell D.S.H., Mechanick J.I., Pessah-Pollack R., Wyne K., Smith D., Brinton E.A., Fazio S., Davidson M. American Association of Clinical Endocrinologists and American College of Endocrinology guidelines for management of dyslipidemia and prevention of cardiovascular disease. Endocr Pract 2017; 23(Suppl. 2): 1-87.
37. Collins R., Reith C., Emberson J., Armitage J., Baigent C., Blackwell L., Blumenthal R., Danesh J., Smith G.D., DeMets D., Evans S., Law M., MacMahon S., Martin S., Neal B., Poulter N., Preiss D., Ridker P., Roberts I., Rodgers A., Sandercock P., Schulz K., Sever P., Simes J., Smeeth L., Wald N., Yusuf S., Peto R. Interpretation of the evidence for the efficacy and safety of statin therapy. Lancet 2016; 388(10059): 2532-2561.
38. Stroes E.S., Thompson P.D., Corsini A., Vladutiu G.D., Raal F.J., Ray K.K., Roden M., Stein E., Tokgözoglu L., Nordestgaard B.G.,
Bruckert E., De Backer G., Krauss R.M., Laufs U., Santos R.D., Hegele R.A., Hovingh G.K., Leiter L.A., Mach F., März W., Newman C.B., Wiklund O., Jacobson T.A., Catapano A.L., Chapman M.J., Ginsberg H.N.; European Atherosclerosis Society Consensus Panel. Statin-associated muscle symptoms: impact on statin therapy - European Atherosclerosis Society Consensus Panel Statement on Assessment, Aetiology and Management. Eur Heart J 2015; 36(17): 1012-1022.
39. Kashani A., Phillips C.O., Foody J.M., Wang Y, Mangalmurti S., Ko D.T., Krumholz H.M. Risks associated with statin therapy: a systematic overview of randomized clinical trials. Circulation 2006; 114(25): 2788-2797.
40. Ganga H.V., Slim H.B., Thompson P.D. A systematic review of statin-induced muscle problems in clinical trials. Am Heart J 2014; 168(1): 6-15.
41. Parker B.A., Capizzi J.A., Grimaldi A.S., Clarkson P.M., Cole S.M., Keadle J., Chipkin S., Pescatello L.S., Simpson K., White C.M., Thompson P.D. Effect of statins on skeletal muscle function. Circulation 2013; 127(1): 96-103.
42. Mampuya W.M., Frid D., Rocco M., Huang J., Brennan D.M., Ha-zen S.L., Cho L.Treatment strategies in patients with statin intolerance: the Cleveland Clinic experience. Am Heart J 2013; 166(3): 597-603.
43. Zhang H., Plutzky J., Skentzos S., Morrison F., Mar P., Shubina M., Turchin A. Discontinuation of statins in routine care settings: a cohort study. Ann Intern Med 2013; 158(7): 526-534.
44. Zhang H., Plutzky J., Shubina M., Turchin A. Continued statin prescriptions after adverse reactions and patient outcomes: a cohort study. Ann Intern Med 2017; 167(4): 221-227.
45. Gillett R.C. Jr., Norrell A. Considerations for safe use of statins: liver enzyme abnormalities and muscle toxicity. Am Fam Physician 2011; 83(6): 711-716.
46. Calderon R.M., Cubeddu L.X., Goldberg R.B., Schiff E.R. Statins in the treatment of dyslipidemia in the presence of elevated liver aminotransferase levels: a therapeutic dilemma. Mayo Clin Proc 2010; 85(4): 349-356.
47. Simon T.G., King L.Y, Zheng H., Chung R.T. Statin use is associated with a reduced risk of fibrosis progression in chronic hepatitis C. J Hepatol 2015; 62(1): 18-23.
48. Athyros V.G., Tziomalos K., Gossios T.D., Griva T., Anagnostis P., Kargiotis K., Pagourelias E.D., Theocharidou E., Karagiannis A., Mikhailidis D.P.; GREACE Study Collaborative Group. Safety and efficacy of long-term statin treatment for cardiovascular events in patients with coronary heart disease and abnormal liver tests in the Greek Atorvastatin and Coronary Heart Disease Evaluation (GREACE) Study: a post-hoc analysis. Lancet 2010; 376: 1916-1922.
49. Newman C., Tsai J., Szarek M., Luo D., Gibson E. Comparative safety of atorvastatin 80 mg versus 10 mg derived from analysis of 49 completed trials in 14,236 patients. Am J Cardiol 2006; 97(1): 61-67.
50. Zipes D.P., Zvaifler N.J., Glassock R.J., Gilman S., Muñoz A., Gogo-lak V., Gordis L., Dedon P.C., Guengerich F.P., Wasserman S.I., Wit-ztum J.L., Wogan G.N. Rosuvastatin: an independent analysis of risks and benefits. MedGenMed 2006; 8(2): 73-93.
51. Ridker P.M., Fonseca F.A., Genest J., Gotto A.M., Kastelein J.J., Khurmi N.S., Koenig W., Libby P., Lorenzatti A.J., Nordestgaard B.G., Shepherd J., Willerson J.T., Glynn R.J.; JUPITER Trial Study Group. Baseline characteristics of participants in the JUPITER trial, a randomized placebo-controlled primary prevention trial of statin therapy among individuals with low low-density lipoprotein cholesterol and elevated high-sensitivity C-reactive protein. Am J Cardiol 2007; 100(11): 1659-1664.
52. Thakker D., Nair S., Pagada A., Jamdade V., Malik A. Statin use and the risk of developing diabetes: a network meta-analysis. Pharma-coepidemiol Drug Saf 2016; 25(10): 1131-1211.
53. Kohli P., Knowles J.W., Sarraju A., Waters D.D., Reaven G. Metabolic markers to predict incident diabetes mellitus in statin-treated patients (from the treating to new targets and the stroke prevention
с
by aggressive reduction in cholesterol levels trials). Am J Cardiol 2016; 118(9): 1275-1281.
54. Waters D.D., Ho J.E., Boekholdt S.M., DeMicco D.A., Kastelein J.J., Messig M., Breazna A., Pedersen T.R. Cardiovascular event reduction versus new-onset diabetes during atorvastatin therapy: effect of baseline risk factors for diabetes. J Am Coll Cardiol 2013; 61(2): 148-152.
55. Deedwania P.C., Shepherd J., Breazna A., DeMicco D.A.; Treating to New Targets (TNT) Steering Committee Investigators. Effect of high-dose atorvastatin on the cardiovascular risk associated with individual components of metabolic syndrome: a subanalysis of the Treating to New Targets (TNT) study. Diabetes Obes Metab 2016; 18(1): 56-63.
56. Henriksbo B.D., Lau T.C., Cavallari J.F., Denou E., Chi W., Lally J.S., Crane J.D., Duggan B.M., Foley K.P., Fullerton M.D., Tarnopol-sky M.A., Steinberg G.R., Schertzer J.D. Fluvastatin causes NLRP3 inflammasome-mediated adipose insulin resistance. Diabetes 2014; 63(11): 3742-3747.
57. Yusuf S., Bosch J., Dagenais G., Zhu J., Xavier D., Liu L., Pais P., Lopez-Jaramillo P., Leiter L.A., Dans A., Avezum A., Piegas L.S., Parkhomenko A., Keltai K., Keltai M., Sliwa K., Peters R.J., Held C., Chazova I., Yusoff K., Lewis B.S., Jansky P., Khunti K., Toff W.D., Reid C.M., Varigos J., Sanchez-Vallejo G., McKelvie R., Pogue J., Jung H., Gao P., Diaz R., Lonn E.; HOPE-3 Investigators. Cholesterol lowering in intermediate risk persons without cardiovascular disease. N Engl J Med 2016; 374(21): 2021-2031.
58. Yusuf S., Lonn E., Pais P., Bosch J., Lopez-Jaramillo P., Zhu J., Xavier D., Avezum A., Leiter L.A., Piegas L.S., Parkhomenko A., Keltai M., Keltai K., Sliwa K., Chazova I., Peters R.J., Held C., Yusoff K., Lewis B.S., Jansky P., Khunti K., Toff W.D., Reid C.M., Varigos J., Accini J.L., McKelvie R., Pogue J., Jung H., Liu L., Diaz R., Dans A., Dagenais G.; HOPE-3 Investigators. Blood-pressure and cholesterol lowering in persons without cardiovascular disease. N Engl J Med 2016; 374(21): 2032-2043.
59. Colhoun H.M., Betteridge D.L., Durrington P.N., Hitman G.A., Neil H.A., Livingstone S.J., Thomason M.J., Mackness M.I., Charl-ton-Menys V., Fuller J.H.; CARDS investigators. Primary prevention of cardiovascular disease with atorvastatin in type 2 diabetes in the Collaborative Atorvastatin Diabetes Study (CARDS): multicen-
tre randomised placebo-controlled trial. Lancet 2004; 364(9435): 685-696.
60. Ueda S., Morimoto T., Ando S., Takishita S., Kawano Y, Shimamo-to K., Ogihara T., Saruta T.; DIME Investigators. A randomised controlled trial for the evaluation of risk for type 2 diabetes in hypertensive patients receiving thiazide diuretics: Diuretics In the Management of Essential hypertension (DIME) study. BMJ Open 2014; 4(7): e004576.
61. Cruickshank J.M. The role of beta-blockers in the treatment of hypertension. Adv Exp Med Biol 2017; 956: 149-166.
62. Lee M., Saver J.L., Wu Y.L., Tang S.C., Lee J.D., Rao N.M., Wang H.H., Jeng J.S., Lee T.H., Chen P.C., Ovbiagele B. Utilization of statins beyond the initial period after stroke and 1-year risk of recurrent stroke. J Am Heart Assoc 2017; 6(8): pii: e005658.
63. Сорокин Е.В., Карпов Ю.А. Лечение статинами: почему нежелательно прекращение. Атмосфера. Новости кардиологии 2016; 2: 2-6.
64. Юнг К.Г. О современных мифах. М.: Практика 1994; 251c.
65. Tobert J.A., Newman C.B. The nocebo effect in the context of statin intolerance. J Clin Lipidol 2016; 10(4): 739-747.
66. Webster R.K., Weinman J., Rubin G.J. How does the side-effect information in patient information leaflets influence peoples' side-effect expectations? A cross-sectional national survey of 18- to 65-year-olds in England. Health Expect 2017. doi: 10.1111/ hex.12584. [Epub ahead of print].
67. Gupta A., Thompson D., Whitehouse A., Collier T., Dahlof B., Poulter N., Collins R., Sever P.; ASCOT Investigators. Adverse events associated with unblinded, but not with blinded, statin therapy in the Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes Trial-Lipid-Low-ering Arm (ASCOT-LLA): a randomised double-blind placebo-controlled trial and its non-randomised non-blind extension phase. Lancet 2017; 389(10088): 2473-2481.
68. Preiss D., Seshasai S., Welsh P., Murphy S.A., Ho J.E., Waters D.D., DeMicco D.A., Barter P., Cannon C.P., Sabatine M.S., Braunwald E., Kastelein J.J., de Lemos J.A., Blazing M.A., Pedersen T.R., Tikkanen M.J., Sattar N., Ray K.K. Risk of incident diabetes with intensive-dose compared with moderate-dose statin therapy: a meta-analysis. JAMA 2011 ; 305(24): 2556-2564. é
ЛИПРИМАР
ОРИГИНАЛЬНЫЙ АТОРВАСТАТИН
Зарегистрирован в 118 странах. Изучен более чем у 80 ООО пациентов в рамках 400 клинических исследований1
Для выбора Липримара у него есть много веских причин.
Знакомьтесь, вот семь из них!
СНИЖАЕТ РИСК СМЕРТИ И Д0КАЗАНН0 ПРЕДОТВРАЩАЕТ ИНФАРКТЫ И ИНСУЛЬТЫ у широкого спектра пациентов2 7
КРАТКАЯ ИНСТРУКЦИЯ ПО МЕДИЦИНСКОМУ ПРИМЕНЕНИЮ ПРЕПАРАТА ЛИПРИМАР*
Торговое название: Липримар®. Международное непатентованное название: аторвастатин. Регистрационный номер: П N014014/01. Фармакологические свойства: аторвастатин - селективный конкурентный ингибитор ГМГ-КоА-редуктазы. Синтетическое гиполипидемическое средство. Показания к применению: Гиперхолестеринемия1. в качестве дополнения к диете для снижения повышенного общего холестерина, ХС ЛПНП, апо-В и триглицеридов у взрослых, подростков и детей в возрасте 10 лет или старше с первичной гиперхолестеринемией, включая семейную гиперхолестеринемию (гетерозиготный вариант) или комбинированную (смешанный) гиперлипидемию (соответственно,тип Паи IIb по классификации Фредриксона), когда ответ на диету и другие немедикаментозные методы лечения недостаточны; для снижения повышенного общего холестерина, ХС ЛПНП у взрослых с гомозиготной семейной гиперхолестеринемией в качестве дополнения к другим гиполипидемическим методам лечения (например, ЛПНП-аферез) или если такие методы лечения недоступны. Профилактика сердечно-сосудистых заболеваний: профилактика сердечно-сосудистых событий у взрослых пациентов, имеющих высокий риск развития первичных сердечно-сосудистых событий, в качестве дополнения к коррекции других факторов риска; вторичная профилактика сердечно-сосудистых осложнений у пациентов с ИБС с целью снижения смертности, инфарктов миокарда, инсультов, повторных госпитализаций по поводу стенокардии и необходимое™ в реваскуляризации. Противопоказания: повышенная чувствительность к любому компоненту препарата; активное заболевание печени или повышение активности «печеночных» трансаминаз в плазме крови неясного генвза более чем в 3 раза по сравнению с верхней границей нормы; беременность; период грудного вскармливания; женщины детородного возраста, не использующие адекватные методы контрацепции; возраст до 18 лет, за исключением гетерозиготной семейной гиперхолестеринемии (применение противопоказано у детей в возрасте до 10лет); одновременное применение с фузидовой кислотой; врожденный дефицит лактазы, непереносимость лактозы, глюкозо-галактозная мальабсорбция. С осторожностью применяют у пациентов, злоупотребляющих алкоголем; у пациентов, имеющих в анамнезе заболевания пвчени; у пациентов с наличием факторов риска развития рабдомиолиза. При беременности и в период кормления грудью Липримар® противопоказан. Способ применения и дозы: внутрь, в любое время суток независимо от приема пищи. Доза препарата варьируется от 10 мг до 80 мг 1 раз в сутки и титруется с учетом концентрации ХС ЛПНП, цели терапии и индивидуального ответа на проводимую терапию. Максимальная суточная доза - 80 мг. Первичная гиперхолестеринемия и комбинированная (смешанная) гиперлипидемия: рекомендуемая доза-10 мг 1 раз в сутки; гомозиготная семейная гиперхолестеринемия: рекомендуемая доза - 80 мг 1 раз в сутки. Гетерозиготная семейная гиперхолестеринемия: начальная доза составляет 10 мг в сутки. Дозу следует подбирать индивидуально и оценивать актуальность дозы каждые 4 недели с возможным повышением до 40 мг в сутки. Доза может быть увеличена до максимальной - 80 мг в сутки. Применение у детей с 10 до 18 лет при гетерозиготной семейной гиперхолестеринемии: рекомендуемая начальная доза - 10 мг 1 раз в сутки. Доза может быть увеличена до 20 мг в сутки, У пациентов с недостаточностью функции пвчени дозу необходимо снижать при регулярном контроле активности «печеночных» трансаминаз: аспартатаминотрансферазы (ACT) и аланинаминотрансферазы (АЛТ); у пациентов с недостаточностью функции почек и у пожилых пациентов коррекции дозы не требуется. Побочные действия: Л ипримар обычно хорошо переносится; побочные реакции, как правило, легкие и преходящие: головная боль, боль в горле, носовое кровотечение, запор, метеоризм, диспепсия, тошнота, диарвя, миалгия, артралгии, боль в конечностях, судороги мышц, припухлость суставов, боль в спине, мышечно-скелетные боли, отклонение от нормы результатов «печеночных» тестов (ACT и АЛТ), повышение активности сывороточной креатинфосфокиназы (КФК), аллергические реакции, гипергликемия, назофарингит, Форма выпуска: таблетки, покрытые пленочной оболочкой, 10 мг, 20 мг, 40 мг и 80 мг. По 14, 30 и 100 таблеток в картонной пачке. Срок годности: 3 года. Условия отпуска: по рецепту. Перед назначением препарата ознакомьтесь с полной инструкцией по медицинскому применению препарата Лнпрниар П N014014/01-190216.
1. Внутренние данные компании «Пфайзер».2. Sever P. et al. Lancet 2003; 361:1149-58.3. Colhoun Н.М. etal. Lancet 2004; 364:685-96.4. AthyrosV.G. etal. Curr Med F 1711-1718. 6. AmarencoP. etal. N Engl J Med 2006;355:549-559. 7. Инструкция по медицинскому применению препарата Липримар, П N014014/01-190216.
s Opin 2002; 18: 220-228. 5. Schwartz G.G. et al. JAMA 2001; 285:
Пфайзер. Россия, 123112, Москва, Пресненская набережная, д. 10. Тел.: +7 (495) 287 50 00, факс: +7 (495) 287 53 00. www.pfizer.com
ЛИПРИМАР'
аторвастатин
Сила. Доказательство. Уверенность.
