CC BY
95
Международный журнал сердца
и сосудистых заболеваний • Том 2, номер 3, июнь 2014
Издание Фонда содействия развитию кардиологии «Кардиопрогресс»
ОРИГИНАЛЬНЫЕ СТАТЬИ
Статиновая миопатия как клиническая проблема. Можем ли мы помочь?
21а№Ыауек Ь.*
Автор:
1ЫоИ1ауек Ь., 3-е отделение внутренних болезней, 1-й медицинский факультет Карлова университета, Главная Университетская больница, Прага, Чешская Республика
Исследование выполнено при поддержке гранта № NT 14152-3/2013 Внутреннего грантового агентства
Министерства здравоохранения Чешской Республики
Резюме Цель
Статины снижают уровень холестерина липопротеидов низкой плотности и уменьшают выраженность атеросклероза. К сожалению, статины имеют побочные эффекты -диспепсия, выпадение волос, бессонница и статиновая миопатия. Поэтому в некоторых случаях статины невозможно назначить в достаточной дозе или невозможно назначить вообще. Цель исследования - продемонстрировать влияние коэнзима 010 (Со010) на состояние больных со статиновой миопатией.
Материал и методы
Под наблюдением находились 28 пациентов (18 женщин и 10 мужчин), средний возраст 60,6± 10,7 лет. Оценивали степень мышечной слабости и болезненности до применения Со010 и через 3 и 6 мес. приема препарата. Статистический анализ проводили с использованием теста Фридмана, анализа АЫОУА и 1-теста Стьюдента.
Результаты и заключение
Боль уменьшилась в среднем на 53,8% (р<0,0001), мышечная слабость на 44,4% (р<0,0001). После введения Со010 в течение 6 мес., мышечная болезненность и чувствительность значительно снизились.
Ключевые слова
Статины, побочные эффекты, статиновая миопатия, коэнзим 010.
* Автор, ответственный за переписку. Тел. +420 22496 2961, Факс +420 22496 6677. E-mail: [email protected]
Введение
Статины (ингибиторы 3-гидрокси-3-метилглутарил коэнзим А-редуктазы) значительно снижают сердечно-сосудистую заболеваемость и смертность. Этот эффект связан не только с их гиполипидеми-ческим действием путем снижения уровня общего холестерина (ОХС) или ХС липопротеинов низкой плотности (ЛНП), но и за счет плейотропных эффектов.
Почти каждому пациенту с повышенным сердечно-сосудистым риском (ССР) показана терапия статинами. Побочные эффекты (ПЭ) могут помешать назначению этих препаратов. Редкие ПЭ, такие как желудочно-кишечные расстройства, выпадение волос, бессонница и т. д. не представляют собой серьезной клинической проблемы. Наиболее важным и наиболее распространенным ПЭ применения статинов является повреждение мышц -миопатия. Распространенность этого состояния оценивается по-разному, и варьируется от 1-5% [1] по данным рандомизированных исследований до 9-20% по результатам, например, исследования PRIMO (The Prediction du Risque Musculaire en Observationnel), в котором преимущественно рассматривалась статиновая миопатия [2]. Различия в распространенности можно объяснить дозами и типами назначенных статинов, сопутствующей терапией, и, в особенности, дизайном исследования [3]. В настоящее время активно обсуждаются генетические полиморфизмы, обеспечивающие предрасположенность к возникновению статино-вой миопатии [4].
Этиопатогенез статиновой миопатии не вполне ясен. Статины (рисунок 1) влияют не только на синтез ХС, но и на синтез других веществ. Снижение уровня ХС в крови может способствовать уменьшению его количества в структуре мембраны ми-оцитов и, впоследствии, к ее нестабильности [5]. Другой возможный механизм связан с влиянием на метаболические процессы, опосредованным изо-
преноидами (фарнезилпирофосфатом и геранил-геранилпирофосфатом). Уменьшение их синтеза может привести к снижению количества регуля-торных белков, отсутствие которых приводит к раннему апоптозу. Кроме того, уменьшение продукции этих промежуточных продуктов приводит к ослаблению синтеза Со010.
Коэнзим 010 (убихинон, Со010) является липо-фильным, нерастворимым в воде веществом, которое оказывает влияние на транспорт электронов и производство энергии - Аденозинтрифосфата (АТФ) в митохондриях [6]. Со010 оказывает антиокислительное действие на митохондрии и мембрану клетки, защищает мембранные липиды от окисления и, тем самым, стабилизирует биологические мембраны [7]. Он также ингибирует окисление ХС ЛНП. Со010 частично поступает с пищей (например: кукуруза, орехи, соя, мясо (птица, свинина или говядина), рыба (сардины, скумбрия), брокколи) и частично синтезируется в организме.Его уровень снижается с возрастом [8]. В организме человека он присутствует в (биологически) активной, восстановленной форме (убихинол). В пище он находится в окисленной и смешанной формах. Всасывается Со010 (Убихинон) плохо. Более 60% дозы Со010, принятой перорально, выделяется с фекалиями. Кроме того, всасывание Со010 значительно варьирует, в зависимости не только от потребляемой пищи, но также и от количества жиров в рационе. Натощак всасывание меньше, с приемом жирной пищи всасывание убихинона увеличивается. Со010 распределяется в крови равномерно по фракциям липопротеинов очень низкой плотности (ЛОНП), ЛНП и липопротеинов высокой плотности (ЛВП). Максимальная концентрация Со010 в сыворотке крови стабилизируется примерно через три-четыре недели ежедневного приема препарата. Затем, при постоянной дозировке, концентрация выходит на плато. Основной маршрут выведения Со010 через желчь [9].
Рис. 1. Влияние статинов на ГМГ-КоА-редуктазу.
Целью настоящего пилотного проекта было определить, улучшается ли при применении восстановленной формы кофермента 010 состояние пациентов с поражением мышц на фоне терапии статинами.
Материал и методы
Под наблюдением находились 30 пациентов, получающих терапию статинами и имеющих симптоматику миопатии. Выраженность симптоматики субъективно классифицировалась на умеренную и легкую. За одним пациентом наблюдение было прекращено в связи с отсутствием сотрудничества, второй пациент прекратил участие в исследовании преждевременно. Данные 28 пациентов (18 женщин и 10 мужчин), средний возраст 60,6±10,7 лет с индексом массы тела (ИМТ) 28,5±2,5 кг/м2 были статистически обработаны. 9 пациентов принимали аторвастатин в суточной дозе (СД) 5, 10 и 20 мг (у 6 пациентов СД составила 20 мг); 7 пациентов получали розувастатин в СД 5, 10, 20, 40 мг; 6 пациентов получали симвастатин в СД 20 мг; 3 пациента получили флувастатин в СД 80 мг; 2 пациента получали ловастатин (первый 40 мг/сут. и второй 10 мг/сут.) и один пациент получил правастатин в СД 10 мг. Дозировка и тип статина не менялись в течение всего периода исследования. В среднем, пациенты получали постоянную СД одного вида статина в течение 3 лет, в то же время, общая длительность лечения статинами составила 9±5 лет. Гиполипидемическая терапия состояла только из статинов, без использования других препаратов (ниацина, фибратов и т. д.). Пациентов с почечной недостаточностью, выраженным нарушением функции печени и явным гипотиреозом не включали в данное исследование.
Дизайн исследования предполагал 4 плановых обследования: 1-е обследование (-1 мес.), 2-е обследование (0 мес.), 3-е обследование (3-й мес.) и 4-е обследование (6-й мес.). Во время каждого обследования собирали анамнез, в т. ч. фармакологический. Пациентам проводили физикальный осмотр, выполняли биохимический анализ крови: печеночные пробы, креатинфосфокиназа, ОХС, ХС ЛНП и ЛВП и отбор проб для определения концентрации Со010 в сыворотке. Лабораторные исследования сразу после выходных не проводились. Кроме того, пациенты заполняли шкалу Лайкерта, оценивающую мышечные боли и слабость, где они отмечали степень своей симптоматики по шкале от одного до десяти баллов.
При сравнении оцениваемых параметров: мышечные боли, слабость, лабораторные исследова-
ния, артериальное давление (АД), частота сердечных сокращений (ЧСС), вес, между обследованием № 1 (скрининг) и обследованием № 2 (первоначальное назначение 0о010), статистически значимых различий не выявлено по любому из рассмотренных параметров, что трактовалось как стабильность состояния больных.
Между обследованием № 2 и обследованием № 4, т. е. в течение 6 мес., пациенты получали восстановленный Сой10 в дозе 30 мг дважды в сут. (Q max Active, SVUS Pharma a.s.).
Статистический анализ для величин с распределением Гаусса проводили с использованием анализа Anova, T-теста; для величин с негауссовым распределением использовали тест Фридмана.
Пациенты подписывали информированное согласие перед включением в исследование, само исследование было проведено в соответствии со стандартом «Надлежащей клинической практики» (good clinical practice).
Результаты
Влияние приема восстановленного ^Q10 на мышечную симптоматику (боли и слабость) оценивали с помощью описанной выше шкалы до введения ^Q10, через 3 мес. и после 6 мес. После 6 мес. применения восстановленного ^Q10 наблюдали статистически значимое ослабление субъективного ощущения мышечных болей и слабости. Мышечные боли уменьшились в среднем на 53,8% (р < 0,0001), мышечная слабость на 44,4% (р <0,0001) (рисунки 2 и 3).
У всех пациентов оценивали содержание креа-тинкиназы (КК). Уровни КК между разными обследованиями статистически значимо не отличались, но наблюдали значительную вариабельность между разными пациентами.
Кроме того, у пациентов в процессе обследования оценивали уровень ^Q10 в плазме до назначения, на 3-м и 4-м обследовании. После 3 мес. приема восстановленного ^Q10 средний уровень ^Q10 в плазме увеличился на 28% (р < 0,02). После 6 мес. приема уровень ^Q10 плазмы вырос в среднем на 194% (с 0,903 мкг/мл до 2,66 мкг/мл (р < 0,0001) (таблица 1).
В то же время, биохимические показатели оценивали в качестве вторичных параметров. После введения восстановленного СоQ10 наблюдали статистически значимое увеличение уровня аполипопро-теина A-I (Апо А-I). От начального среднего значения 1,55±0,2 г/л на 2 обследовании произошло увеличение до 2,00±0,26 г/л на обследовании 3, что состав-
Изменения субъективных ощущкний
5.0 4.5 4.0 3.5 3.0 2.5 2.0 1.5
p< 0.001
p< 0.001 44% -53.8%
обследование
2. 3.
обследование обследование
боль слабость
обследование
Рис. 2. Изменения субъективных ощущений (%)
30 25
m
о
¡S 20
S
í 15 н
X
<u
? 10 a. d
Изменения субъективных ощущений у пациентов между первым и последним обследованием
(-)i
1
балл изменений балл
2 3-5 > 5
балла баллов баллов
□ боль
□ слабость
Рис. 3. Изменения субъективных ощущений (баллы)
5
0
ляет увеличение в среднем на 29% (р < 0,0001). После 6-месячного приема восстановленного CoQ 10 также наблюдали небольшое, но статистически значимое (р < 0,05) снижение уровня ХС ЛНП.
ССР у пациентов рассчитывался с использованием шкалы SCORE (Systematic COronary Risk Evaluation) [10]. После 6 месяцев приема ^Q10 наблюдали статистически значимое снижение ССР -с 8,5±5,8% до 4,7±3,1% (р < 0,0002).
Обсуждение
В связи со значительным увеличением частоты назначения статинов, к сожалению, одновременно наблюдается увеличение распространенности статиновой миопатии [11]. Несколько недавно опубликованных исследований были посвящены влиянию Со010 на течение статиновой миопатии, были получены противоречивые данные. В нашем исследовании обнаружено уменьшение мышечных
Таблица 1
Данные по оцениваемым параметрам
Обследование 1 Обследование 2 Обследование 3 Обследование 4
Болезненность (баллы) 4,4 ± 2,6 4,4 ± 2,6 3,3 ± 2,5 2,04 ± 2,0
Слабость (баллы) 4,1 ± 2,3 4,0 ± 2,6 3,0 ± 2,4 2,2 ± 1,8
КФК (ркат/л) 3,1± 1,94 2,84 ± 1,47 3,1 ± 1,6 2,95 ± 2,27
Коэнзим Q10 (мкг/мл) 0,910 ± 0,34 0.,903 ± 0,27 1,15 ± 0,27 2.,66 ± 0,59
Апо A-I (ммоль/л) 1,5 ± 0,4 1,5 ± 0,2 1,9 ± 0,2 2,0 ± 0,3
ХС ЛНП (ммоль/л) 3,1 ± 0,8 3,0 ± 0,7 2,9 ± 0,6 2,7 ± 0,7
болей и мышечной слабости после приема восстановленного CoQIO в течение 6 мес.
Были опубликованы результаты двойного слепого, плацебо-контролируемого исследования, в котором назначали 200 мг ^Q10 в сут. и 10-40 мг симвастатина 44 пациентам. Хотя наблюдался повышенный уровень ^Q10 в плазме, статистически значимых различий в оценке субъективных параметров между группами плацебо и терапии обнаружено не было. ^Q10 применяли только в течение 12 нед., что может быть слишком коротким периодом времени для получения полного эффекта [12]. В противоположность этому, Caso G, et al. [13] вводили 100 мг ^Q10 или 400 МЕ витамина Е 32 пациентам с гиперхолестеринемией и статиновой миопатией. В группе, леченной ^Q10, произошло ослабление мышечной боли на 38%, хотя в группе лечения витамином Е никаких различий не было отмечено. Наконец, Mabuchi H, et al. 2007 [8] вводили ^Q10 пациентам, леченным 10 мг аторваста-тина с наблюдаемым подъемом уровня КК, аспар-татаминотрансферазы и аланинаминотрансфера-зы. После 16 нед. применения препарата не было никаких изменений контролируемых параметров. Влияния на течение миопатии не было обнаружено. Тем не менее, известно, что уровень КК у пациентов не коррелирует с заявленной степенью дискомфорта.
В настоящем исследовании уровень ^Q10 измерялся в сыворотке. По результатам некоторых исследований [14, 15] показано, что плазменные уровни ^Q10 не в полной мере соотносятся с его внутриклеточным содержанием в миоцитах. Как показано в других работах, уровень ^Q10 в мышце уменьшается после лечения статинами. Напротив, Páiva H, et al 2005 [16] в своей работе опровергают эту теорию. У пациентов, леченных высокими дозами аторвастатина, не было обнаружено изменений уровня ^Q10 в материале биопсии мышечной ткани до и во время назначения статина.
К ограничениям настоящего исследования относятся: анализ группы пациентов, принимавших различные статины, отсутствие группы плацебо и, несомненно, малый размер выборки.
Удивительно хорошая динамика липидограммы у пациентов очень подозрительна в плане более строгого, чем обычно соблюдения пациентами терапевтических рекомендаций.
Хотя эти результаты не могут быть обобщены, они подтверждают ранее опубликованные данные о потенциальных преимуществах назначения
^Q10 больным с индуцированной статинами миопатией. Эта гипотеза подтверждается обнаруженными патофизиологическими механизмами, опосредующими влияние статинов на скелетные мио-циты. Только большое, плацебо-контролируемое, клиническое исследование может окончательно ответить на вопрос, предотвращает ли коэнзим Q10 развитие или, по крайней мере, ослабляет симптоматику мышечной токсичности статинов.
Литература
1. Armitage J. The safety of statins in clinical practice. Lancet. 2007;370:1781-90.
2. Bruckert E, Hayem G, Dejager S, et al. Mild to moderate muscular symptoms with high-dosage statin therapy in hyperlipidemic patients - the PRIMO study. Cardiovasc Drugs Ther. 2005;19:403-14.
3. Harper CR, Jacobson TA. Evidence-based management of statin myopathy. Curr Atheroscler Rep. 2010;12:322-30.
4. Hubacek JA, Adamkova V, Zidkova K, et al. Statin pharmacokinetics. Vnitr Lek. 2008;54:62-7.
5. Carel FS, Stalenhoef AFH. Effect of ubiquinone (coenzyme Q10) on myopathy in statin users. Curr Opin Lipidol. 2008;19:553-7.
6. Harper CR, Jacobson TA. The broad spectrum of statin myopathy: from myalgia to rhabdomyolysis. Curr Opin Lipidol. 2007;18:401-8.
7. De Pinieux G, Chariot P, Ammi-Sai'd M, et al. Lipid-lowering drugs and mitochondrial function: effects of HMG-CoA reductase inhibitors on serum ubiquinone and blood lactate/ pyruvate ratio. Br J Clin Pharmacol. 1996;42:333-7.
8. Mabuchi H, Nohara A, Kobayashi J, et al. Effects of CoQ10 supplementation on plasma lipoprotein lipid, CoQ10 and liver and muscle enzyme levels in hypercholesterolemic patients treated with atorvastatin: a randomized double-blind study. Atherosclerosis. 2007;195:e182-9.
9. Young JM, Molyneux SL, Florkowski CM, et al. Pharmacokinetic comparison of a generic coenzyme Q10 solubilizate and a formulation with soybean phytosterols. Phytother Res. 2012;26:1092-6.
10. Vaverkova H, Soska V, Rosolova H, et al. Doporuceni pro diagnostiku a lecbu dyslipidemii v dospelosti, vypra-covane vyborem Ceske spolecnosti pro aterosklerozu [Recommendations for the diagnosis and treatment of dys-lipidemia in adulthood, developed by the Board of the Czech Society for Atherosclerosis]. Cor Vasa. 2007;49:K73-86. Czech.
11. Thompson PD, Clarkson P, Karas RH. Statin-associated myopathy. JAMA. 2003;289:1681-90.
12. Young JM, Florkowski CM, Molyneux SL, et al. Effect of coenzyme Q (10) supplementation on simvastatin-induced myalgia. Am J Cardiol. 2007;100:1400-3.
13. Caso G, Kelly P, McNurlan MA, Lawson WE. Effect of coenzyme q10 on myopathic symptoms in patients treated with statins. Am J Cardiol. 2007;99:1409-12.
14. Laaksonen R, Jokelainen K, Sahi T, et al. Decreases in serum ubiquinone concentrations do not result in reduced levels in muscle tissue during short-term simvastatin treatment in humans. Clin Pharmacol Ther. 1995;57:62-6.
15. Laaksonen R, Jokelainen K, Laakso J, et al. The effect of simvastatin treatment on natural antioxidants in low-density lipoproteins and high-energy phosphates and ubiquinone in skeletal muscle. Am J Cardiol. 1996;77:851-4.
16. Paiva H, Thelen KM, Van Coster R, et al. High-dose statins and skeletal muscle metabolism in humans: a randomized, controlled trial. Clin Pharmacol Ther. 2005;78:60-8.
