CC BY
473
ГОСУДАРСТВЕННАЯ ФАРМАКОПЕЯ
СТАНДАРТНЫЕ ОБРАЗЦЫ В ПРАКТИКЕ ЗАРУБЕЖНОГО И ОТЕЧЕСТВЕННОГО ФАРМАЦЕВТИЧЕСКОГО АНАЛИЗА
А.Н. Миронов, И.В. Сакаева, Е.И. Саканян, Н.Д. Бунятян, Е.Л. Ковалева, Л.И. Митькина, Т.Б. Шемерянкина, В.А. Яшкир
Федеральное государственное бюджетное учреждение «Научный центр экспертизы средств медицинского применения» Минздрава России, Москва 8акап]ап (а)ге^те cl.ru
Резюме: История развития фармацевтического анализа неразрывно связана с внедрением в его практику стандартных образцов. В настоящее время при оценке качества лекарственных субстанций и препаратов в мировой практике используются более 5000 стандартных образцов лекарственных веществ и их примесей. Становление и совершенствование национальной системы стандартизации лекарственных средств невозможно без наличия стандартных образцов, поэтому изучение вопросов их разработки и использования в практике зарубежного и отечественного фармацевтического анализа представляется достаточно актуальным.
Ключевые слова: стандартный образец, фармакопея, стандартизация, аттестация, фармакопейный анализ, лекарственное средство, субстанция, препарат.
REFERENCE STANDARDS IN INTERNATIONAL AND DOMESTIC PHARMACEUTICAL ANAL YSIS
A.N. Mironov, I. V. Sakaeva, E.I. Sakanyan,
N.D. Bunyatyan, E.L. Kovaleva, L.I. Mitkina,
T.B. Shemeryankina, V.A. Yashkir
Abstract: The histoiy of the development of pharmaceutical analysis is inexorably associated with it’s implementation in the practice of reference standards. At the moment when assessing the quality of drug substances and preparations over 5000 reference standards of drug substances and their impurities are being used in the world practice. The establishment and improvement of national medicines standardization system is impossible without the availability of reference standards, therefore studying their development and use in the practice of international and domestic pharmaceutical analysis appears to be essential enough.
Key words: reference standard, Pharmacopoeia, standardization, certification, pharmacopoeial analysis, medicine, substance, preparation.
Современная практика фармацевтического анализа представляет все более четкие требования к методам и методикам, используемым при оценке качества лекарственных средств (ЛС). Немаловажная роль в совершенствовании фармацевтического анализа наряду с использованием современного оборудования и реактивов отводится внедрению стандартных образцов качества ЛС.
Существовали и существуют различные подходы к определению стандартных образцов (СО), однако, их роль в развитии системы стандартизации ЛС однозначна.
Согласно определениям, приводимым в наиболее известной системе обеспечения качества ИСО (Международной организации по стандартизации), которая издала несколько руководств, касающихся практики работы и требований, предъявляемых к стандартным образцам:
■ стандартный образец — это вещество, достаточно однородное и стабильное в отношении некоторых специфических свойств, которое признано подходящим к применению при проведении измерений или испытаний указанных свойств;
■ аттестованный стандартный образец — это стандартный образец, к которому прилагается доку-
ментация, выданная официальным уполномоченным органом, в котором представлены одно или несколько значений специфических свойств с указанием соответствующей неопределенности и прослеживаемости, полученных валидирован-ными (аттестованными) методами [10].
При этом, в случае обоих определений особое значение придается понятию «прослеживаемости», которое определяется как свойство результата измерения или значения эталона, заключающееся в возможности соотнесения с принятыми эталонами, национальными или международными, посредством неразрывной цепи сравнений, каждое из которых вносит вклад в общую неопределенность.
Определение стандартов, приводимое в Руководстве по надлежащей лабораторной практике (Good Laboratory Practice, GLP) более простое: стандартным образцом является любой объект, принятый в качестве образца сравнения, который сам не является исследуемым объектом [ 14].
Однако в системе фармацевтического анализа сложились и существуют свои более специфические подходы к определению СО. Любое ЛС, используемое в медицинской практике, согласно требованиям Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ),
должно быть качественным, эффективным и безопасным [8].
Качество ЛС определяется как его соответствие требованиям спецификации качества, под которой рассматривается нормативный документ (фармакопейная статья — ФС, фармакопейная статья предприятия — ФСП и др.)- Поскольку для всех стран мира основным нормативным документом, регламентирующим качество ЛС, является фармакопейная статья, то и место СО в системе фармакопейного анализа обозначено довольно четко.
С точки зрения фармакопейного анализа стандартные образцы — это вещества или смеси веществ с установленными значениями аттестационных характеристик, с которыми приводят сравнение испытуемых ЛС [3].
Изучение материалов ведущих зарубежных фар-макопей: Международной (МФ), Европейской (ЕФ), Американской (ФСША) и Японской (ЯФ) позволило сделать заключение, что в одной из первых понятие фармакопейных стандартных образцов появилось в ФСША, которая еще в 1936 году организовала производство стандартных образцов химических веществ. Уже к 1960 году количество стандартных образцов достигло 100, а в настоящее время оно насчитывает около 2900 наименований. При этом почти половину из них составляют СО примесей, входящих в состав лекарственных препаратов.
В настоящее время СО устанавливают и выпускают под эгидой Попечительского совета 118Р в соответствии с рекомендациями Комитета Фармакопеи США по стандартным образцам, осуществляющего отбор и определяющего пригодность каждой партии.
СО представляют собой вещества, выбранные по таким показателям как высокая чистота, требуемые характеристики и пригодность для использования в конкретных целях. При необходимости неоднородные вещества природного происхождения также могут быть использованы как СО. Обычно они эквивалентны национальным стандартам.
Программа по созданию международных биологических стандартов и химических веществ — стандартов осуществляется ВОЗ. Она включает вопросы, связанные со стандартными образцами для антибиотиков, биологических объектов и химиотерапии. Как правило, действие Международного стандарта на субстанцию природного происхождения прекращается, когда вещество, определяющее его специфическую активность, выделено, идентифицировано и получено в таком виде, который позволяет полностью охарактеризовать его как по химическим, так и по физическим параметрам. Комитет Фармакопеи США по стандартным образцам тесно сотрудничает с ВОЗ с целью свести к минимуму неизбежные различия в реальной активности СО и в ряде случаев принять участие в их приготовлении. Поскольку не-
которые СО ФСША стандартизованы в единицах соответствующих Международных стандартов, то эти единицы активности ФСША и Международные единицы активности, как правило, идентичны.
В целях обеспечения своевременного доступа к последней информации Конвенция USP публикует в журнале «PharmacopeiaIForum» раз в 2 месяца Официальный каталог стандартных образцов и Аутентичных веществ с указанием адресов поставщиков партий образцов.
Такая система предлагает более надежный контроль и гибкость при определении времени использования СО, чем указание срока годности. Каталог, опубликованный в последнем выпуске «PharmacopeiaI Forum», представляет сведения, являющиеся на момент публикации официальными для коллекции СО ФСША[13].
Международная Фармакопея приступила к созданию банка СО гораздо позднее, поскольку сама была основана ВОЗ лишь в 1948 году[7].
В 1975 г. Экспертный комитет ВОЗ по нормативным требованиям к фармацевтическим препаратам составил «Общие руководства по утверждению эталонных химических субстанций, обращению с ними и их дистрибуции». Данные руководства ставили своей целью поощрение сотрудничества и гармонизацию между различными национальными и региональными властями, ответственными за фонды эталонных химических субстанций. Эта задача по-прежнему актуальна. Изначально руководства составлялись специально для расположенного в Швеции Центра сотрудничества ВОЗ по эталонным химическим субстанциям, который занимался снабжением международными эталонными химическими субстанциями (ICRS). Эти субстанции были предназначены, прежде всего, для применения, обозначенного в соответствующих фармакопейных статьях Международной Фармакопеи.
В 2004 г. Экспертный комитет ВОЗ по нормативным требованиям к фармацевтическим препаратам рекомендовал разработать более подробные руководства по утверждению вторичных эталонных химических субстанций.
Цель утверждения эталонных химических субстанций заключалась в достижении точности и воспроизводимости аналитических результатов, предусмотренных фармакопейными испытаниями и фармацевтическим контролем в целом. Эти субстанции, как правило, изготовляются и выдаются региональной или национальной фармакопейной комиссией или региональной или национальной лабораторией контроля качества от лица органа по регулированию ЛС. Каждая субстанция, как правило, утверждается для конкретной аналитической цели, которую определяет выпускающая ее организация.
Изготовление эталонной химической субстан-
ГОСУДАРСТВЕННАЯ ФАРМАКОПЕЯ
ГОСУДАРСТВЕННАЯ ФАРМАКОПЕЯ
ции должно осуществляться в соответствии с требованиями к системам обеспечения качества, включая принципы надлежащей производственной практики (ОМР) и надлежащей практики лабораторного контроля (ОЬС).
Начиная с апреля 2010 года Европейский Директорат по контролю качества лекарственных средств (ЕОС)М) несет ответственность за создание, подготовку, хранение и распространение Международных химических стандартных образцов (МХСО) ВОЗ [9].
Европейская фармакопея, будучи основанной в 1964 году, начала активно заниматься вопросами фармакопейных СО с начала 80-х годов прошлого столетия. Этот процесс особенно интенсифицировался в последние десятилетия. К настоящему времени ЕФ содержит и распространяет банк СО, насчитывающий более 2200 наименований. При этом, как и в ФСША, это число наполовину представлено СО примесей, используемых при определении чистоты ЛС.
В ЕФ приведены следующие определения СО:
■ первичный стандартный образец — стандартный образец, наличие у которого пригодных для предназначенного использования свойств было доказано без использования имеющихся стандартных образцов;
■ вторичный стандартный образец — стандартный образец, аттестованный путем сравнения с первичным стандартным образцом;
■ международный стандартный образец — это первичный стандартный образец, активность которого выражена в Международных Единицах. Эквивалентность Международных Единиц Международного стандартного образца утверждается ВОЗ;
■ стандартный образец Европейской фармакопеи — стандартный образец, аттестованный под эгидой и одобренный Комиссией Европейской Фармакопеи;
■ химический стандартный образец Европейской фармакопеи (СПЯ) — вещество или смесь веществ, предназначенных для использования в соответствии с указаниями фармакопейной статьи или общих разделов ЕФ. Химические стандартные образцы ЕФ являются первичными стандартами, за исключением стандартных образцов (преимущественно антибиотиков), откалиброванных в Международных Единицах. Данные стандартные образцы являются вторичными стандартными образцами, прослеживаемость которых обеспечена до международных стандартов;
■ стандартный биологический препарат Европейской фармакопеи (ВЕР) — это вещество или смесь веществ, предназначенных для использования в соответствии с указаниями фармакопейной статьи или общих текстов ЕФ. Стандартные биологические препараты ЕФ являются или вторичными
СО, откалиброванными в Международных Единицах, или первичными СО, которые могут использоваться для установления Единиц Европейской фармакопеи или других единиц измерения, например, титра вируса или количества бактерий;
■ стандартный материал (RM) — это материал или вещество, обладающие однородностью по одному или несколькими свойствам, которые адекватно аттестовано для использования при калибровке прибора, при оценке методики измерения или определения количественных показателей качества материала;
■ сертифицированный стандартный материал (CRM) — это стандартный материал, сопровождающийся сертификатом, один или несколько параметров которого сертифицированы в соответствии с процедурой, обеспечивающей его прослеживаемость до точного способа определения единицы измерения, в которых выражены параметры. Каждый сертифицированный параметр указывается с неопределенностью при установленном уровне достоверности [11].
При этом отмечается, что фармакопейные стандартные образцы следует отличать от стандартных материалов и сертифицированных стандартных материалов, которые могут применяться для различных целей при использовании разнообразных аналитических методов при количественных определениях. Использование стандартных материалов требуется или рекомендуется в значительном количестве фармакопейных статей и общих разделов фармакопеи, преимущественно для калибровки или верификации надлежащего функционирования лабораторного оборудования.
Специфичность фармакопейных стандартных образцов была официально признана в предисловии руководства ИСО 34:2000 «Общие требования к производителям стандартных материалов» следующим образом: «Фармакопейные стандартные образцы и вещества аттестуются и распространяются фармакопейными органами в соответствии с общими принципами данного руководства [10]. При этом следует отметить, что фармакопейными органами используется другой подход по предоставлению пользователям СО данных, указываемых в сертификатах анализа, и сроках годности. Также не указывается неопределенность установленных для СО значений, поскольку ее вклад ничтожен, учитывая устанавливаемые в фар-макопеях пределы, связанные со специфическими аналитическими методиками количественного определения».
Данные принципы используются в работе не только фармакопей стран Европы, но и большинства фармакопей других частей света.
В ЯФ работа над созданием СО ведется менее интенсивно, чем в ФСША или ЕФ. В настоящее время
перечень СО ЯФ насчитывает около 350 наименований [12].
Из стран постсоветского пространства наиболее активно созданием собственного национального банка СО занимается Государственная фармакопея Украины (ГФУ). За последние годы им удалось разработать и внедрить в практику фармакопейного анализа не только в своей стране, но и за рубежом, около 600 СО, из которых более 50 являются СО примесей. В этой стране практически с нулевого уровня была создана национальная система стандартизации ЛС, обеспеченная собственными СО. При этом следует отметить, что поскольку изначально при разработке ГФУ за основу была взята ЕФ, то и в последующем при создании СО был использован принцип ЕФ, а именно:
СО используют для идентификации, испытаний на чистоту и количественного определения субстанций для фармацевтического применения и ТЛС. Для СО должна быть подтверждена их пригодность для предполагаемого применения, поскольку они могут не быть подходящими для использования в других целях. Для использования СО в целях, отличающихся от тех, для которых он был утвержден, его пригодность для нового использования должна быть полностью доказана. Присвоенное значение СО корректно для его предполагаемого применения и может быть некорректным при использовании стандартного образца в других целях.
Стандартные образцы ЕФ с присвоенным количественным содержанием/активностью, предназначенные для количественного определения субстанций для фармацевтического применения, могут также быть пригодными для количественного определения тех же субстанций в ГЛС, если:
■ используется хроматографический метод количественного определения, указанный в монографии на активную субстанцию;
■ пользователь верифицирует применимость методики для конкретного ЛС (отсутствие мешающих факторов);
■ пробоподготовка (например, экстракция) вали-дирована для конкретного ЛС;
■ использование данного СО утверждено компетентным уполномоченным органом.
СО также утверждают для определения количественного содержания компонентов лекарственного растительного сырья (ЛРС) и ГЛС растительного происхождения. Это могут быть: непосредственно действующие вещества; маркеры — вещества, содержащиеся в ЛРС и используемые для количественного определения; или экстракты[6].
Одним из аспектов политики ЕФ является поставка стандартных образцов в количестве, достаточном для проведения немедленного анализа после вскрытия упаковки стандартного образца. Использование стандартных образцов в других условиях явля-
ется ответственностью аналитика. Если невскрытый контейнер хранят в рекомендуемых условиях, стандартный образец пригоден для использования до тех пор, пока действительна данная серия стандартного образца. Информация о номерах текущей серии приведена в каталоге стандартных образцов, предоставляемом EDQM; Совет Европы. Хранение растворов стандартных образцов не рекомендуется, если пользователем не продемонстрирована их пригодность в процессе хранения.
Государственные фармакопеи республик Беларусь и Казахстан в настоящее время активных исследований, направленных на аналогичные разработки, связанные с созданием национальных банков СО, не предпринимают [4, 5].
В России ситуация с фармакопейными стандартными образцами складывалась таким образом, что первые упоминания о них встречаются в ГФ VIII издания, где приведены стандарты, используемые при биологической стандартизации ЛРС (экстракты листьев наперстянки, травы горицвета, листьев ландыша, семян строфанта), а также различных гормонов (фолликулин (эстрон), кристаллический инсулин, питуптрин (гистамин), пролин, монотензоат диги-дрофоликуллина, экстракт гипофиза). Всего 10 стандартов.
В ГФ IX издания впервые появилась статья на химические стандартные образцы, в разделе «реактивы» были приведены эталонные растворы и представлены отдельные статьи на «Эргометрина малеат — стандарт», «Келлин — стандарт», «Цимарин — кристаллический стандарт».
Уже в ГФ X издания появилась первая общая фармакопейная статья (ОФС) «Стандартные образцы» и ФС на 50 стандартных образцов[1].
В ГФ XI издания частны фармакопейных статей не содержалось, но были введены понятия государственного стандартного образца (ГСО), рабочего стандартного образца (РСО), СО веществ-свидетелей [3]. На разрабатываемые СО утверждалась нормативная документация (НД) в виде ФС и к 2010 году на территории РФ использовалось около 240 наименований отечественных СО. Анализ номенклатуры этих СО позволил установить, что это были субстанции, относящиеся к разным классам соединений. Отдельную категорию составляли иммунобиологические отраслевые стандартные образцы (ОСО) (около 80 наименований).
При этом проект ФС на СО разрабатывался и представлялся в Фармакопейный государственный комитет одновременно с НД на соответствующее ЛС, для контроля качества которого был необходим СО. После прохождения процедуры утверждения соответствующий СО вносился в каталог СО.
Таким образом, СО находились в ведении Государственной фармакопеи СССР, а затем РФ.
ГОСУДАРСТВЕННАЯ ФАРМАКОПЕЯ
ГОСУДАРСТВЕННАЯ ФАРМАКОПЕЯ
В настоящее время ГФ РФ XII издания (часть 1) допускает использование в фармацевтическом анализе, наряду с отечественными фармакопейными об-
разцами, зарубежных фармакопейных СО (ФСША, ЕР, МФ, ЯФ и др.) [2].
ЛИТЕРАТУРА
1. Государственная фармакопея СССР, X издание - под ред. Маш-ковского М.Д. Москва: «Медицина». 1968. 1078 с.
2. Государственная фармакопея Российской федерации, XII издание - под ред. Юргеля Н.В. Москва: «Научный центр экспертизы средств медицинского применения». 2008. 696 с.
3. Государственная фармакопея СССР, XI издание, Выпуск 2 «Лекарственное растительное сырье» - под ред. Туманова И.В. Москва: «Медицина». 1990. 399 с.
4. Государственная фармакопея Республики Беларусь. ВЗт. Т. 3.Контроль качества фармацевтических субстанций / УП «Центр экспертиз и испытаний в здравоохранении»; под общ. ред. А. А. Шерякова-Минск: Минский государственный ПТК полиграфии им. В. Хоружей, 2009. 728с.
5. Государственная фармакопея Республики Казахстан. Т.1. Издательство: Жибек жолы, 2008, 592 с.
6. Державна фармакопея УкраЫи, перше видання - п1д ред. Георпевського В.П. Харгав: «Р1РЕГ». 2001. 531 С.
7. .Международная фармакопея, Третье издание, Т.З. - Всемирная организация охраны здоровья. Женева. 1990. 435с.
8. List of reference substances (электронный ресурс) // World Health
Organization: (сайт). URL: http://apps.who.int/medicinedocs/en/cl/
Jwhozip21e/2.1.2. html.
9. Reference substances and Infrared reference spectra for pharmacopoeial analysis. August 1999. WHO Technical Report Series, № 885, 1999: Annex 3.World Health Organization. General guidelines for the establishment, maintenance and distribution of chemical reference substances http://www.who.int/medicines/organization/qsm/activities/ qualityassurance/pharmacopea/contents.html.
10. ISO Guide 34:2000(E): General requirements for the competence of reference material producers. 22 p.
11. European Pharmacopoeia 7th edition. (Электронный ресурс). // EDQM (European Directorate for the Quality of Medicines and Healthcare), http://online.edqm.eu/entry.htm.
12. The Japanese Pharmacopeia 16th edition. 2011 (Электронный ресурс). // Pharmaceuticals and medical devices agency http://www.pmda.go.jp/english/pharmacopoeia/pdf/jpdata/ JP16eng.pdf
13. United States Pharmacopeia 34th edition. (Электронный ресурс). // United States Pharmacopeial Convention, http://www.uspnf.com/ uspnf/login.
14. Стандарт GLP - ГОСТ P-53434-2009 "Принципы надлежащей лабораторной практики" («Principles of Good Laboratory Practice»)
УВАЖАЕМЫЕ ЧИТАТЕЛИ ЖУРНАЛА, КОЛЛЕГИ!
Приносим Вам свои извинения за техническую ошибку, допущенную в журнале №2. -2012. —С.60-61, где при публикации информационного материала «Международная встреча фармакопей в Женеве: итоги и перспективы сотрудничества» в четвертом абзаце написано: «Российская фармакопея на нынешний день не придерживается курса создания собственной национальной фармакопеи». Правильно следует читать: «Российская фармакопея на нынешний день придерживается курса создания собственной национальной фармакопеи».
С уважением, редакция журнала
КЛИНИКО-ЭКОНОМИЧЕСКИЙ АНАЛИЗ: СОВРЕМЕННЫЕ ПОДХОДЫ И ПРОБЛЕМЫ
Д.В. Горячев
Федеральное государственное бюджетное учреждение «Научный центр экспертизы средств медицинского применения» Минздрава России, Москва gorachev (а)ге^теё. ги
Резюме: В статье представлено обоснование необходимости проведения клинико-экономического анализа при оценке терапевтических подходов, включающих применение лекарственных препаратов. Представлены подходы к проведению анализа и обозначены актуальные проблемы, связанные как с различиями в методах проведения анализа, так и с отсутствием согласованных позиций у отечественных исследователей. Даны представления о часто применяемых терминах.
Ключевые слова: лекарственная терапия, клинико-экономический анализ, методы анализа, терминология.
CLINICO-ECONOMICAL ANALYSIS: MODERN APPROACHES AND CHALLENGES
D.V. Goryachev
Abstract: The article asserts the necessity of carrying out clinico-economical analysis when evaluating therapeutic approaches that involve the use of drugs. The article describes the approaches to the analysis procedure and specifies topical issues related to the differences in analysis methods as well as to the lack of general consensus among Russian researches. The article provides the explanation to some commonly used terms.
Key words: pharmacotherapy, clinico-economical analysis, methods of analysis, terminology.
Во всех сферах жизни общества проблема ограниченности ресурсов при растущих потребностях является одним из ведущих факторов формирования социально-экономических конфликтов. В 30-х годах прошлого века профессор Лондонского университета Л. Роббинс определил основную проблему изучения экономики как распределение редко встречающихся ресурсов (которых не хватает для удовлетворения потребностей) между альтернативными целями. На сегодня экономическая наука представляет собой изучение человеческого поведения с точки зрения соотношения между множеством целей и ограниченными средствами их достижения.
Время мощного государственного бюджетного финансирования науки и медицины периода СССР ушло, а доступ к появившимся технологиям стал регулироваться рыночными механизмами. Оказалось, что одного желания врача и больного недостаточно для проведения адекватной, но весьма затратной терапии.
Можно констатировать: к настоящему времени появились достаточно эффективные и, зачастую, дорогостоящие технологии лечения при очевидном ограничении финансовых возможностей бюджета и, как правило, больного.
Повышение стоимости лекарственных препаратов в различных областях клинической медицины, связано с несколькими причинами:
■ во-первых, на смену широко применявшимся лекарственным средствам приходят более высокотехнологичные продукты с более высокой себестоимостью. Например, базисные противовоспалительные препараты для лечения ревматоидного артрита начали вытесняться биологиче-
скими препаратами, в т.ч. ингибиторами фактора некроза опухоли альфа (ФНОа); трициклические антидепрессанты вытесняются ингибиторами обратного захвата серотонина, стоимость которых в 6 раз выше;
■ во-вторых, лекарственная терапия начинает использоваться для лечения состояний, при которых никогда до этого эффективно не применялись традиционные лекарственные средства. В этой связи можно выделить состояния, встречающиеся с высокой частотой и имеющие тем самым высокую социальную значимость и редкие («сиротские») заболевания. Демонстрацией первого случая является появление на фармацевтических рынках бупропиона и варениклина для лечения зависимости от курения и силденафила для лечения эректильной дисфункции; в отношении второго варианта — больные с редкими наследственными болезнями в последние годы получили препараты, позволяющие компенсировать наследственный дефицит ферментов (например, мукополисахари-дозы);
■ в-третьих, назначение высокоэффективных препаратов требует дополнительных трат на проведение тщательного мониторинга и верификации диагноза. В частности, назначение препарата против вируса гриппа А и В — занамивира требует проведения диагностики для исключения иных вирусных инфекций.
Таким образом, вопрос о том, каким образом
определять показания для назначения того или иного фармакологического продукта или технологии на
сегодняшний момент не может решаться без учета
ФАРМАКОЭКОНОМИКА
