CC BY
65
СТАНДАРТИЗАЦИЯ ДОЗИРОВАННЫХ ЛЕКАРСТВЕННЫХ ФОРМ ДЛЯ ИНГАЛЯЦИЙ В РОССИЙСКОЙ ФЕДЕРАЦИИ: СОВРЕМЕННОЕ СОСТОЯНИЕ И ПЕРСПЕКТИВЫ
л.и. митькина, Е.л. ковалева, и.А. Прокопов
Федеральное государственное бюджетное учреждение «Научный центр экспертизы средств медицинского применения» Минздравсоцразвития России, Москва
Резюме: Положение в области стандартизации лекарственных препаратов для ингаляций, особенно дозированных, требует современных решений и целенаправленных усилий по совершенствованию нормативной базы. Например, вплоть до настоящего времени в России не регламентировано определение при фармацевтическом анализе показателя «Респирабельная фракция», устарели ОФСГФ СССРXI«Аэрозоли» и соответствующие положения ОСТ91500.05.001.00. В статье описаны текущее состояние номенклатуры лекарственных препаратов для ингаляций и разработанный проект ОФС «Лекарственные формы для ингаляций».
Ключевые слова: стандартизация лекарственных форм, нормативные требования, препараты для ингаляций, дозированные лекарственные средства для ингаляций, общая фармакопейная статья.
STANDARDIZA^HONOFINHALAIIONDOSAGE FORMS INTHE RUSSIAN FEDERATION: CURRENTSTATUS AND
PERSPECTIVES L.I. Mitkina, E.L. Kovaleva, I.A. Prokopov
Abstract: Provision in the field of standardization of medicines for inhalation, especially inhalation dosage forms demands actual decisions and focused efforts in the sphere of regulatory framework development. For example, up until now in the Russian Federation the definition of «Respirable fractions» rate when performing pharmaceutical analysis had not been regulated. Furthermore, general monograph of USSR State Pharmacopeia XI-th Edition «Aerosoles» and relevant provisions of Industrial Standard 91500.05.001.00. are out of date for the day. The article describes current situation with the nomenclature of medicines for inhalation and developed draft of general pharmacopoeia monograph «Inhalation dosage forms».
Key words: standardization of dosage forms, regulatory requirements, medicines for inhalation, inhalation dosage forms, general pharmacopoeia monograph.
Лекарственные средства (ЛС) для ингаляционного введения используются в медицине уже более 60 лет [1]. За эти годы они стали одними из важнейших применяемых в практической медицине препаратов. Одним из преимуществ таких ЛС является способность быстро достигать терапевтических концентраций непосредственно в патологическом очаге (слизистая оболочка бронхов, либо депонирование в подслизистом слое), а ввиду «адресности» доставки требуется меньшая чем при энтеральном или инъекционных путях введения доза препарата, что снижает риск развития системных побочных эффектов. Кроме того, не проходя печёночный барьер, лекарственные вещества, введённые ингаляционно, в своем неизмененном виде действуют при заболеваниях верхних дыхательных путей и лёгких более эффективно, чем при пероральном применении [2]. В то же время к недостаткам этого пути введения исследователи относят трудности при контроле количества вещества, попадающего в системный кровоток через лёгкие [3].
В связи с этим очевидно, что совершенствование и разработка новых эффективных подходов к стан-
дартизации лекарственных форм для ингаляций — в частности, исследование их аэродинамических показателей — привнесёт в фармацию расширение возможностей клинического применения ингаляционных ЛС.
номенклатура препаратов для ингаляционного введения в россии
Номенклатурный анализ всех зарегистрированных в базе данных «Реестр зарегистрированных лекарственных средств» ЛС для ингаляций показал, что в России зарегистрировано или находится на государственной экспертизе 30 лекарственных форм для ингаляций [8]. С другой стороны, так или иначе ингаляционный путь введения может быть задействован для доставки в органы дыхания относительно большого числа зарегистрированных в нашей стране ЛС [1, 2]. Указанное многообразие лекарственных форм отражает по большей части недозированные лекарственные препараты, а также многочисленные случаи регистрации одного препарата с уникальной (хотя бы с точки зрения терминологии) лекарственной формой.
ГОСУДАРСТВЕННАЯ ФАРМАКОПЕЯ
ГОСУДАРСТВЕННАЯ ФАРМАКОПЕЯ
прочие
беклометазон
кромоглициевая кислота
ипратропия
бромид
сальбутамол
флутиказон
формотерол
комбинированные
преппараты
будесонид
Рис. 1. Распределение ингаляционных препаратов по действующим веществам
Основная, важнейшая как с клинической точки зрения, так и по объёмам промышленного выпуска часть спектра ингаляционных лекарственных препаратов включает в себя такие лекарственные формы как «аэрозоль для ингаляций дозированный», «аэрозоль для ингаляций дозированный, активируемый вдохом», «порошок для ингаляций дозированный», «суспензия для ингаляций дозированная», «раствор для ингаляций», «жидкость для ингаляций», «капли для ингаляций» и «капсулы с порошком для ингаляций». На момент исследования (середина 2010 г.) эти формы были представлены в «Реестре зарегистрированных лекарственных средств» 95-ю торговыми наименованиями (с учётом дозировки). Из них на долю российских производителей приходится 18 наименований, то есть 21%.
Распределение по международным непатентованным наименованиям выглядит (рис. 1) при этом следующим образом: наибольшее количество ингаляционных препаратов приходится на беклометазон (18 наименований), второе и третье места занимают будесонид и сальбутамол (12 и 11 наименований, соответственно), на чётвертом месте — комбинация салметерола и флутиказона (6 наименований). Всего на долю перечисленных нами непатентованных наименований приходится более 49% от общего числа номенклатурных единиц. Остальные распределены между другими действующими веществами и их комбинациями, такими как ипратропия бромид, формо-терол, фенотерол и прочими.
Среди фармакотерапевтических групп наиболее широко представлены препараты для терапии бронхиальной астмы и хронической обструктивной болезни легких: глюкокортикостероиды для местного применения (36 наименований), селективные Р2-адреномиметики (19 номенклатурных единиц). Рас-
пространены комбинации вышеуказанных групп (12 наименований). Спектр м-холиноблокаторов и противоаллергических препаратов (стабилизаторов мембран тучных клеток) представлен шестью и четырьмя препаратами, соответственно. Два наименования принадлежат к комбинации м-холиноблокаторов и 2-адреномиметиков. Кроме того, 6 наименований относятся к препаратам для общей ингаляционной анестезии, а 3 наименования являются антибиотиками (полипептидной структуры или аминоглико-зидами). По одному наименованию представлены антидоты (амилнитрит), антисептики растительного происхождения, средства лечения никотиновой зависимости (никотин), отхаркивающие муколити-ческие средства, противовирусные средства. Представленные сведения демонстрируют общую картину разрешенных к медицинскому применению в России наиболее важных ингаляционных ЛС.
стандартизация препаратов для ингаляций
В настоящее время ингаляционный путь введения применим (или является основным) для многих (приблизительно 170) ЛС из различных фармакоте-рапевтических групп. Значимость ингаляционных препаратов, а, следовательно, и постоянное совершенствование методов их стандартизации, внедрения в практику контрольно-аналитических лабораторий новейших инструментальных методик и способов анализа и контроля качества ингаляционных лекарственных форм является важной задачей на пути прогресса фармацевтической отрасли [4]. Тем не менее, в отечественной нормативной документации сложилась в известной степени противоречивая ситуация, когда действующие документы, во-первых, не отражают современные достижения фармации, а
во-вторых, наблюдается дисгармония с ведущими зарубежными фармакопеями и регламентами.
Следует подробнее рассмотреть особенности контроля качества дозированных лекарственных форм, поскольку недозированные ЛС, которые распыляют с помощью небулайзеров либо вдыхают в парообразном состоянии, не имеют особенностей стандартизации и к ним применимы традиционные методики контроля качества. Эти препараты должны отвечать общим требованиям, предъявляемым к соответствующим лекарственным формам (растворы, суспензии и эмульсии). Кроме того, изучение тенденций развития этого сегмента рынка лекарственных препаратов показывает, что в последние годы доля дозированных ингаляционных лекарственных форм неуклонно возрастает ввиду их большей терапевтической эффективности и комплаентности [8].
Нормативные требования к ингаляционным препаратам, изложенные в общей статье ГФ СССР XI «Аэрозоли» [5], равно как и в ОСТ 91500.05.001.00 «Стандарты качества лекарственных средств. Основные положения» (далее — ОСТ) [7], на настоящий момент устарели и требуют пересмотра с целью повышения уровня качества и гармонизации с ведущими зарубежными фармакопеями.
В чём, на наш взгляд, устарели требования ОСТа и ГФ СССР XI? Во-первых, уровень технологии, применяемый при производстве, может в достаточной мере гарантировать качество по так называемым «технологическим показателям». Например, проверка вентильного устройства, проверка давления (согласно ГФ СССР XI, проверку давления проводят только для препаратов, в которых пропеллентами являются сжатые газы). Однако в ОСТе это является обязательным требованием. Мы считаем возможным не включать данный показатель в перечень обязательных. Валидация производственного процесса и использование качественной упаковки должны гарантировать качество лекарственного препарата. Во-вторых, такие показатели, как «Определение выхода содержимого упаковки», «Масса дозы» не актуальны для дозированных аэрозолей, в которых следует определять количество доз и однородность дозирования, что является более информативным и позволяет напрямую подтверждать заявленную дозировку препарата и наличие необходимого количества препарата в ингаляторе.
разработка проекта офс «лекарственные формы для ингаляций»
Разработанный к настоящему времени в ФГБУ «НЦЭСМП» Минздравсоцразвития России проект ОФС «Лекарственные формы для ингаляций» для включения в Государственную Фармакопею России Х11-го издания создавался с учетом современных тре-
бований, предъявляемых к препаратам для ингаляций ведущими зарубежными фармакопеями — Европейской (7.2) [6], Британской (2009) [9] и Американской (32) [10]. Методы, описанные в данной ОФС, представлены также в действующих фармакопеях Индии [11], Беларуси [12], Украины [13] и других стран.
При разработке ОФС также были проанализированы и обобщены показатели качества препаратов импортного и отечественного производства, зарегистрированных в России или находящихся в процессе регистрации на момент подготовки статьи.
Структура ОФС «Лекарственные препараты для ингаляции» в разработанном проекте будет построена следующим образом.
определения: в данном пункте дано определение лекарственным формам для ингаляций и таким специфичным для ингаляционных лекарственных форм понятиям как «доза» (применимо к лекарственным формам для ингаляций), «высвобождение», «доставляемая доза», «респирабельная фракция», «небулай-зер». Представлена классификация ингаляционных лекарственных форм, перечислены типы устройств, обеспечивающих диспергирование действующего вещества в газовой среде. Например:
• лекарственные формы для ингаляций — жидкие или твёрдые лекарственные формы, предназначенные для введения в лёгкие в виде паров или дисперсий твердых или жидких частиц в газовой среде с целью получения местного или системного эффекта. Лекарственные формы для ингаляций содержат одно или более действующих веществ, которые растворяют или диспергируют в соответствующем носителе;
• доза — количество лекарственного вещества, которое должно быть принято за один раз, указанное в инструкции по медицинскому применению. Для получения одной дозы может требоваться несколько высвобождений вещества из баллончика;
• высвобождение — приведение в действие устрой -ства распыления/доставки ЛС.
• доставляемая доза — количество лекарственного вещества, которое фактически получает потребитель (не учитывается количество лекарственного вещества, осевшее на составных частях ингалятора);
• респирабельная фракция — количество лекарственного вещества, предположительно проникающее в легкие во время ингаляции (частицы с диаметром приблизительно 5 мкм и менее);
• небулайзер — ингалятор, обеспечивающий преобразование жидкого ЛС для распыления в дисперсию в газовой среде при помощи электрической энергии. Различают небулайзеры компрессорные, ультразвуковые либо иного
ГОСУДАРСТВЕННАЯ ФАРМАКОПЕЯ
ГОСУДАРСТВЕННАЯ ФАРМАКОПЕЯ
Т
типа. Небулайзеры должны обеспечивать образование дисперсных частиц подходящего размера для доставки действующего вещества в лёгкие. Препараты, предназначенные для распыления с помощью небулайзеров, могут быть приготовлены из концентрированных лекарственных форм или порошков с помощью разбавителя, указанного в инструкции по медицинскому применению.
Производство: в разделе перечислены основные типы вспомогательных веществ, которые могут содержаться в ингаляционных препаратах. Приведены базовые принципы разработки и производства ингаляционных лекарственных форм, позволяющие обеспечить качество, эффективность и безопасность. Разработка и производство должны обеспечивать эффективность антимикробных консервантов, микробиологическую чистоту, однородность дозирования (однородность доставляемой дозы), доставляемость (респирабельность) действующего вещества и отсутствие механических примесей.
испытания: в разделе описаны как общие испытания, принятые для стандартизации всех лекарственных форм (такие как описание, подлинность, количественное определение и т.п.), так и специфические испытания, необходимые для обеспечения качества ингаляционных препаратов — однородность доставляемой дозы, респирабельная фракция. Приведены ссылки на ОФС «Аэродинамическое распределение мелкодисперсных частиц» (проект), «Аэрозоли» и «Порошки».
Упаковка: перечислены основные типы упаковок, сформулированы краткие требования к ним.
маркировка: приведены особенные требования к маркировке ингаляционных препаратов.
С учётом того, что в качестве ингаляционных могут использоваться как жидкие, так и твёрдые ЛС, разработанная оФс также выделяет следующие группы:
• жидкие лекарственные средства — к ним относятся ЛС, предназначенные для ингаляций в парообразном состоянии; дано определение данной группе препаратов;
• жидкие лекарственные средства для распыления с помощью небулайзеров (дозирующих или непрерывного действия — дано определение данной группе препаратов; указаны возможные типы небулайзеров, кратко сформулированы требования; определены требования к значению показателя рН жидких препаратов для ингаляций (3,0 - 8,5);
• дозированные лекарственные средства для ингаляций, находящиеся под давлением (аэрозоли) —
дано определение данной группе препаратов; описаны следующие испытания: однородность
дозирования (детально), аэродинамическое распределение мелкодисперсных частиц (ссылка на одноименную ОФС (проект)), число доз; приведена схема аппарата для сбора доз;
• порошки для ингаляций — дано определение данной группе препаратов; описаны следующие испытания: однородность дозирования (детально), аэродинамическое распределение мелкодисперсных частиц (ссылка), число доз; приведена схема системы, таблица с параметрами прибора.
Подчеркнём, что согласно проекту ОФС «Лекарственные формы для ингаляций» определение однородности дозирования (однородности доставляемой дозы) является обязательным для всех дозированных препаратов для ингаляций. В ГФ СССР XI этот показатель оценивался косвенно, по средней массе дозы и отклонениям от неё. Но актуальным требованием в современных условиях является оценка однородности дозирования для ингаляторов, снабженных дозирующим устройством, не только для доз из одной упаковки, но и для доз из различных упаковок. Показатель должен подтверждать равномерность распределения лекарственного вещества в начале, середине и в конце использования ингалятора. Для аэрозолей, содержимое которых представляет собой раствор, допускается производить оценку однородности дозирования расчётно-весовым методом, путём определения средней массы одной дозы и отклонений от средней массы.
Для препаратов, снабженных дозирующим устройством, обязательным является определение количества доз. Как было отмечено ранее, в сочетании с определением однородности дозирования это делает определение массы содержимого баллона, массы дозы, равно как и процента выхода содержимого, нецелесообразным.
В проект ОФС «Лекарственные формы для ингаляций» не включён показатель «Размер частиц». Определение размера частиц, в значительной степени технологического параметра, не позволяет в достаточной мере судить об аэродинамических свойствах препарата, которые являются основным показателем эффективности при анализе in vitro. Вместо определения размера частиц впервые включён показатель «Респирабельная фракция».
К 2011 г. отечественная нормативная документация, регламентирующая качество конкретных препаратов, подчас содержит в себе избыточное количество показателей, поскольку производители вынуждены выполнять требования ОСТа, ГФ СССР XI и следовать собственным спецификациям, транслируемым из Европейской фармакопеи, Фармакопеи США и других источников. Такое положение, с одной стороны, в некоторой степени затрудняет работу контроль-
но-аналитических лабораторий, а с другой, не гарантирует высокой степени однозначности трактовки получаемых результатов в условиях расширяющегося спектра регистрируемых ингаляционных лекарственных препаратов. Это происходит вследствие того, что в нашей стране к моменту написания данной статьи отсутствует научно и экспериментально обоснованная нормативная база для выпуска и контроля качества лекарственных препаратов для ингаляций, проводится крайне недостаточно исследовательских работ по анализу готовых лекарственных форм для ингаляций, что негативно сказывается на процессах совершенствования этих ЛС. Стратегической актуальной задачей ближайшего времени является завер-
шение издания Государственной Фармакопеи России Х11-го издания с включённой ОФС «Лекарственные препараты для ингаляции». В дальнейшем это даст возможность гармонизировать между собой внутри-российскую нормативную документацию (включая отраслевые стандарты производства и фармакопейные статьи предприятий), что, на наш взгляд, будет способствовать повышению качества обращающихся в Российской Федерации ЛС и расширит возможности государственных и аффилированных экспертных и регламентирующих органов в контроле фармацевтического обращения.
ЛИТЕРАТУРА
1. Wanner A . , Zighelboim A . , Sackner M . A , Nasopharyngeal airway: a facilitated access to the trachea . For nasotracheal suction, bedside bronchofiberscopy, and selective bronchography // Ann Intern Med (1971), vol , 75 (4), pp . 593-595.
2 . Авдеев С . Н . Устройства доставки ингаляционных препаратов, используемые при терапии заболеваний дыхательных путей . // Русский Медицинский Журнал (Пульмонол , Аллергол . ) (2002), т. 10 (5), C . 255-261.
3 . Sivadas N . , O'Rourke D . , Tobin A . , Buckley V. , Ramtoola Z . , Kelly J . G . , Hickey A . J . , Cryan S . A . A comparative study of a range of polymeric microspheres as potential carriers for the inhalation of proteins . // Int J Pharm (2008), vol , 358 (1-2), pp . 159-167 .
4 . Dunbar C . A . , Hickey A . J . Evaluation of probability density functions to estimate particle size distributions of pharmaceutical
aerosols . // J Aerosol Sci . (2000), vol .31, pp , 813-831.
5 . Государственная Фармакопея СССР - издание XI . Выпуск 1: Общие методы анализа , // М: Медицина (1987), 334 стр . Выпуск 2: Общие методы анализа, лекарственное растительное сырье . // М: Медицина (1989), 398 с
6 . Европейская фармакопея 7 . 2 , <01/2008:0671> «Preparations for inhalation» ,
7 . Отраслевой стандарт «91500 .05.001. 00 - Стандарты качества лекарственных средств . Основные положения» . // Утверждён Приказом Министерства здравоохранения России от 01.11.2001 № 388 «О государственных стандартах качества лекарственных средств» .
8 . Прокопов И . А . Исследование аэродинамических характеристик лекарственных препаратов для ингаляций . Диссертация
кандидата фармацевтических наук . // М: 2011, 149 с .
9 . Британская фармакопея 2009, «Preparations for inhalation»
10 . Фармакопея США 32 <601>, «Aerosols, nasal sprays, metered-dose inhalers, and dry powder inhalers» .
11. Индийская Фармакопея 2007, «Inhalation preparations»
12 Государственная Фармакопея Республики Беларусь 2006, «Лекарственные средства для ингаляций»
13 . Государственная Фармакопея Украины, часть 1. «Лікарські засоби, що знаходяться під тиском», 2008,
14 . НД и ФСП на зарегистрированные в России лекарственные препараты
15 . Государственный Реестр лекарственных средств для медицинского применения, 2008
ГОСУДАРСТВЕННАЯ ФАРМАКОПЕЯ
