CC BY
15УДК 613.644:616.831-005
СРАВНИТЕЛЬНЫЙ АНАЛИЗ ВЛИЯНИЯ ТИОТРИЗОЛИНА И НОВОГО ПРОИЗВОДНОГО ТРИАЗОЛА - ТИОМЕТРИЗОЛА НА МОЗГОВОЕ КРОВООБРАЩЕНИЕ И КИСЛОРОДНЫЙ БАЛАНС МОЗГА ПРИ МОДЕЛИРОВАНИИ ПРЕХОДЯЩИХ НАРУШЕНИЙ МОЗГОВОГО КРОВООБРАЩЕНИЯ С ПОМОЩЬЮ АНТИОРТОСТАТИЧЕСКОЙ ГИПОКИНЕЗИИ И ОБЩЕЙ ШИРОКОПОЛОСНОЙ ВИБРАЦИИ
Мельникова В. М., Сапегин И. Д.
Кафедра фармакологии, Медицинская академия имени С. И. Георгиевского ФГАОУ ВО «Крымский федеральный университет им. В. И. Вернадского», 295051, бульвар Ленина, 5/7, Симферополь, Россия,
Для корреспонденции: Сапегин Игорь Дмитриевич, доктор медицинских наук, профессор, зав. кафедрой фармакологии Медицинской академии им. С. И. Георгиевского ФГАОУ ВО «КФУ им. В. И. Вернадского», e-mail: ids13@mail.ru
For correspondence: Igor D. Sapegin, MD, Head of the Department of Pharmacology, Medical Academy named after S. I. Georgievsky of Vernadsky CFU, e-mail: ids13@mail.ru
Information about authors:
Melnikova V. M. orcid.org/0000-0001-7698-7954 Sapegin I. D. orcid.org/0000-0001-5702-8221
РЕЗЮМЕ
Одним из важнейших аспектов проблемы разработки фармакологической коррекции нарушений мозгового кровообращения является изучение новых фармакологически активных веществ на животных и выбор для этого адекватных моделей, не приводящих к гибели животных. На основании экспериментальных данных изучено влияние нового производного триазола - тиометризола, в сравнении с известным препаратом тиотриазолином, на локальный мозговой кровоток, реактивность сосудов и напряжение кислорода в тканях при моделировании на животных преходящих нарушений мозгового кровообращения с помощью некоторых форм болезни движения. Проведены хронические эксперименты на кроликах породы шиншилла с предварительно вживленными в кору больших полушарий, таламус и гипоталамус игольчатыми платиновыми электродами. Скорость локального кровотока (КТ), дилататорную реактивность сосудов на гиперкапнию (КрСО2) и констрикторную реактивность сосудов на гипероксию (КрО2) исследовали методом клиренса H2 на модели антиортостатической гипокинезии (АНОГ) с углом наклона -450. Напряжение кислорода в тканях (pO2) изучали методом полярографии на модели общей широкополосной вибрации (ОШВ). Изучаемые вещества в дозе 25 мг/кг вводили в краевую вену уха кролика непосредственно перед началом действия экспериментальных моделей. Новое производное триазола - тиометризол одинаково или лучше препарата сравнения тиотриазолина препятствуют замедлению локального мозгового кровотока и угнетению реактивности сосудов, а также снижению напряжения кислорода в тканях мозга. Тиометризол представляет интерес для дальнейшего изучения его влияния на различные проявления моделируемых преходящих нарушений мозгового кровообращения.
Ключевые слова: преходящие нарушения мозгового кровообращения; антиортостатическая гипокинезия; общая широкополосная вибрация; производные триазола.
A COMPARATIVE ANALYSIS OF THE PHARMACOLOGICAL EFFECTS OF THIOTRIAZOLIN AND THE NEW THRIAZOL DERIVIATIVE - THIOMETRIZOL ON CEREBRAL CIRCULATION AND OXYGEN BALANCE OF THE BRAIN IN MODELING OF TRANSIENT DISORDERS OF CEREBRAL CIRCULATION BY MEANS OF HEAD DOWN TILTING POSITION AND GENERAL BROADBAND VIBRATION
Melnikova V. M., Sapegin I. D.
Medical Academy named after S.I. Georgievsky of Vernadsky CFU, Simferopol, Russia
SUMMARY
One of the most important aspects of the development of pharmacological correction of cerebral circulation disorders is the study of new pharmacologically active substances in animals and the choice for this of adequate models that do not lead to the death of animals. We have investigated the effects of the new thriazol deriviative - Thiometrizol, in comparison to Thiotriazolin, on the local cerebral blood flow, vascular reactivity and oxygen tension in tissues when modelling transient cerebral circulation disorders in animals using some forms of motion sickness. Chronic experiments were performed on chinchilla rabbits with preliminary implanted needle platinum electrodes in the cerebral cortex, thalamus and hypothalamus. The local blood flow (LBF), dilator reactivity of vessels to hypercapnia (CrCO2), and constrictor reactivity of blood vessels to hyperoxia (CrO2) were studied by the Н2 clearance method in the head down tilting model (HDTM) with a tilt angle of -45°. Oxygen tension in tissues (pO2) was studied by the polarography
method using the general broadband vibration model (GBVM). The studied substances were injected into the marginal vein of the rabbit ear at a dose of 25 mg/kg just before the onset of the action of the experimental models. The new thriazol deriviative - Thiometrizol is equally or better than the comparison drug Thiometrisol inhibits the slowing of the local cerebral blood flow, suppression of vascular reactivity, and reducing the oxygen tension in the brain tissues. Thiometrizol is of interest for further study of its effects on various manifestations of simulated transient disorders of cerebral circulation.
Key words: transient disorders of cerebral circulation; head down tilting model; general broadband vibration model; triazole derivatives.
Одним из важнейших аспектов проблемы разработки фармакологической коррекции нарушений мозгового кровообращения является профилактика ишемического повреждения тканей с помощью новых высокоэффективных антигипоксантов и антиоксидантов. Однако наряду с указанными эффектами необходимо изучение влияния этих фармакологически активных веществ на показатели гемодинамики. Проведение этих исследований на животных позволяет стандартизировать параметры эксперимента, но требует для этого адекватных моделей, не приводящих к гибели животных.
Антиортостатическая гипокинезия (АНОГ) с углом наклона 45° вниз головой изначально была предложена в качестве наземной модели нарушений мозгового кровообращения, возникающих в невесомости. Эти нарушения характеризуются перемещением крови в краниальном направлении, ростом внутричерепного давления и развитием компенсаторной вазокон-стрикции. Вазоконстрикция, с одной стороны, препятствует развитию отёка мозга. С другой стороны, она способствует замедлению кровотока и развитию гипоксии мозга [11]. Однако компенсаторная вазоконстрикция легко преодолевается сосудорасширяющими средствами, в связи с чем АНОГ предложена нашей кафедрой в качестве неинвазивной модели приходящих нарушений мозгового кровообращения на животных, как альтернативы перевязке ветвей сонной артерии, для выявления сосудорасширяющего действия новых фармакологически активных веществ. В то же время, срыв компенсаторной вазоконстрикции на фоне АНОГ не только не улучшает состояние животного, а способствует развитию отёка мозга и росту гипоксии.
Поэтому для оценки антигипоксического и противоотёчного действия на нашей кафедре предложено использовать общую широкополосную вибрацию (ОШВ). При ОШВ, в отличие от местной вибрации, во-первых, нарушения возникают преимущественно со стороны центральной нервной системы и мозгового кровообращения. Во-вторых, эти нарушения возникают не после длительного воздействия вибрации, а непосредственно в момент ее действия.
При ОШВ возникает трудноустраняемый спазм сосудов и замедление мозгового кро-
вотока, ведущие к развитию гипоксии мозга, дополнительно усиливаемой гиперактивностью нейронов [2; 9; 10; 13]. Анализ литературы показывает, что классические сосудорасширяющие средства не способны устранить возникающие нарушения регуляции кровообращения и для этой цели предлагались ган-глиоблокаторы [6]. Поэтому для оценки сосудорасширяющего действия ОШВ не пригодна, так как указанный эффект должен быть очень сильным, чтобы проявиться на этом фоне.
Однако ОШВ является хорошей моделью для оценки антигипоксического и противоот-ёчного действия. Развитие гипоксии при ОШВ обусловлено не только спазмом сосудов, но и непосредственным повреждающим действием виброускорений на макромолекулы - белки, мукополисахариды и т.п. [1]. В результате, с одной стороны, нарушется функция мембран сосудистой стенки и митохондрий, ведущие к нарушению транскапиллярного и энергетического обмена. С другой стороны, повреждение миелиновых оболочек мембран ведет к нарушению проведения нервных импульсов [14]. Кроме того, показано, что средства метаболической коррекции при ОШВ уменьшают гипоксию, но дополнительно усиливают ангиоспазм за счёт улучшения энергообеспечения мышечного сокращения [13]. Поэтому, исследование антиги-поксической активности с помощью ОШВ позволяет исключить влияние скорости кровотока на изучаемый показатель, а степень отёка мозга при ОШВ значительно больше, чем при АНОГ.
Исследования Запорожской школы фармацевтических химиков дали путевку в жизнь широко известному ныне препарату тиотриазо-лину, являющемуся производным триазола. Ти-отриазолин показал высокую противоотёчную активность в модели нарушений мозгового кровообращения с помощью общей широкополосной вибрации и комбинации её с укачиванием [12]. Кроме того, препарат показал выраженную нейропротекторную и антиоксидантную активность [4]. В настоящее время под руководством профессора Кныша Е.Г. профессором Капла-ушенко А.Г. синтезировано новое фармакологически активное вещество - тиометризол, имеющее все основания быть зарегистрированным в качестве лекарственного препарата.
Таким образом, целью нашего исследования являлась сравнительное исследование тиотри-золина и нового производного триазола - тио-метризола с целью оценки сосудорасширяющей активности при АНОГ и антигипоксической активности при ОШВ у бодрствующих кроликов.
МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ
Опыты проведены на 10 кроликах породы шиншилла в возрасте от 1 до 5 лет массой 2,53,5 кг, выращенных в условиях вивария нашей медакадемии. Все эксперименты проведены согласно правилам асептики и антисептики, Закону «О ветеринарии», Правилам проведения работ с использованием экспериментальных животных, Конвенции Совета Европы о защите позвоночных животных, используемых для экспериментов или в иных научных целях (Страсбург, 1986 г.), стандарту ГОСТ Р53434-2009, стандарту ГОСТ 31886-2012, Приказу МЗ РФ № 1179, Приказу МЗ РФ №267 от 19.06.2003 г., Руководству по лабораторным животным и альтернативным моделям в биомедицинских технологиях (2010 г.), что подтверждено выпиской из протокола №2 от 15.09.2015 комитета по биоэтике Медицинской академии имени С.И.Георгиевского ФГАОУ ВО «КФУ им. В.И. Вернадского». Кроликам под наркозом (уретан 500 мг/кг + хлоролоза 50 мг/кг внутрибрюшин-но) в кору больших полушарий, таламус и гипоталамус вживляли игольчатые платиновые электроды [11]. Координаты указанных структур определяли по атласу стеререотаксических координат мозга кролика [16]. Общую широкополосную вибрацию (ОШВ) моделировали при помощи сконструированного в нашей лаборатории специального стенда [12; 13]. Изучение объемной скорости локального кровотока (КТ) и реактивности сосудов осуществляли методом регистрации клиренса водорода [7]. Вычисление объемной скорости локального мозгового кровотока (КТ) осуществляли по известной формуле [15], полученные данные выражали в мл»минуту-1»100 г ткани-1. Оценку реактивности сосудов проводили по вазодилататорному и вазоконстрикторному коэффициентам реактивности [3]. Вазодилататорный коэффициент реактивности (КрСО2) определяли как отношение КТ на фоне ингаляции 7% смеси углекислого газа с воздухом к исходному значению КТ на данный период времени. Вазоконстрикторный коэффициент реактивности (КрО2) получали аналогично с помощью ингаляции чистого кислорода. Напряжение О2 в мозге (рО2) регистрировали полярографическим методом [8], а изменения оценивали в ±% к исходным значениям.
Выполнены серии экспериментов на фоне 2 часового воздействия ОШВ без применения исследуемых веществ, а также при ОШВ на фоне действия каждого исследуемого вещества - по 10-12 животных в каждой серии. Контрольные и опытные данные были получены у одних и тех же животных в одном эксперименте. Поэтому статистическую обработку проводили с использованием непараметрического Т-критерия Уилкоксона для зависимых выборок [17].
Все изученные субстанции являются производными 1,2,4-триазола и имеют следующее химическое строение:
Тиометризол - морфолиний 2-(5-(4-пиридил)-4-(2-метоксифенил)-1,2,4-триазол-3-илтио)ацетат.
Чистоту субстанции тиометризола определяли методом высокоэффективной жидкостной хроматографии. Во всех исследованных навесках она составляла более 95%, что соответствует требованиям, предъявляемым к лекарственным средствам [5].
Тиотриазолин - морфолиний 3-метил-1,2,4,-триазолин-5-тиоацетат является зарегистрированным лекарственным средством и был использован в наших исследованиях как препарат сравнения в виде 2,5% раствора производства НПО «Фарматон» (Украина).
Все исследуемые субстанции вводили в краевую вену уха кролика в дозе 25 мг/кг непосредственно перед началом действия вибрации, сразу после регистрации контрольных показателей. Динамическую регистрацию показателей проводили в течение 2 часов.
РЕЗУЛЬТАТЫ
Действие АНОГ без применения препаратов на КТ было двухфазным. Так на 30 минуте наблюдалось его недостоверное ускорение, вызванное перемещением крови в краниальном
направлении. Однако начиная с 60 минуты отмечено прогрессивное замедление кровотока в результате компенсаторной вазоконстрикции. Наибольшее замедление КТ отмечено на 60 минуте - в конце наблюдения в коре больших полушарий. Изменения в подкорковых структурах - таламусе и гипотоламусе - были немного меньше, но также значительными и достоверными (таб. 1). Менее выраженные изменения в подкорковых структурах мы объясняем преобладанием в этих структурах проводящих путей над телами нейронов, что обусловливает менее раз-
Динамика локального мозгового кр
витое кровоснабжение и, соответственно, меньшую его реакцию на постуральное воздействие.
Действие тиотриазолина на фоне АНОГ характеризовалось вначале, на 30 минуте - фазой ускорения КТ только в таламусе, отсутствием изменений в коре больших полушарий и началом снижения в гипоталамусе. Далее следовала фаза достоверного замедления КТ, аналогичная АНОГ без применения препарата, но менее выраженная. При этом уменьшение замедления КТ было наиболее выраженным в коре больших полушарий и наименее - в гипоталамусе (таб.1).
Таблица 1
отока (КТ) бодрствующих кроликов
Структура мозга п Показатель Средние исходные значения Изменения показателя в ±% к исходному уровню, принятому за 100%
30 мин 60 мин 120 мин
АНОГ без применения препаратов
Кора 11 М 45,93 +4,48 -12,93 -25,23
±т 2,30 0,53 0,45 0,64
Р >0,05 <0,01 <0,01
Таламус 12 М 43,83 +4,85 -11,01 -19,38
±т 5,03 0,42 0,33 0,51
Р >0,05 <0,01 <0,01
Гипоталамус 10 М 38,12 +2,39 -9,93 -20,02
±т 2,00 0,41 0,37 0,52
Р >0,05 <0,01 <0,01
АНОГ + тиотриазолин
Кора 10 М 46,22 0,25 -4,98 -9,07
±т 2,31 0,5 0,27 0,27
Р <0,05 <0,01 <0,01
Таламус 11 М 44,13 1,54 -6,44 -11,86
±т 5,02 0,57 0,16 0,22
Р >0,05 <0,01 <0,01
Гипоталамус 10 М 38,22 -6,17 -9,89 -15,68
±т 2,03 0,81 0,43 0,87
Р <0,01 <0,01 <0,01
АНОГ + тиометризол
Кора 11 М 46,22 1,12 -4,56 -8,71
±т 2,31 0,17 0,14 0,21
Р >0,05 <0,01 <0,01
Таламус 12 М 44,13 1,65 -4,64 -8,53
±т 5,02 0,11 0,14 0,14
Р >0,05 <0,01 <0,01
Гипоталамус 11 М 38,22 + 1,56 -5,07 -10,53
±т 2,03 0,1 0,12 0,17
Р >0,05 <0,01 <0,01
Под действием тиометризола фаза ускорения КТ на 30 минуте отмечена во всех исследованных структурах, а последующее замедление КТ в коре больших полушарий практически не отличалось от такового на фоне действия тиотриазолина. Однако, в таламусе и особенно в гипоталамусе эффек-
Тиометризол более эффективно, чем тиотри-азолин уменьшал снижение р02 в коре больших полушарий. В подкорковых структурах их действие было практически одинаковым.
тивность тиометризола была выше (таб.1). ОШВ без применения препаратов вызывала достоверное и прогрессирующее в течение всего периода наблюдения уменьшение рО2 во всех исследованных структурах, наиболее выраженное в коре больших полушарий и менее всего в таламусе (таб. 2).
Однако, во всех исследованных структурах ти-ометризол и тиотриазолин уменьшали гипоксию почти в 3 раза, в то время, как уменьшение перфузии снижалось максимум наполовину.
Таблица 2
Динамика напряжения кислорода (рО2) в тканях мозга бодрствующих кроликов
Структура мозга п Показатель Изменения показателя в ±% к исходному уровню, принятому за 100 %
30 мин 60 мин 90 мин 120 мин
ОШВ без применения препаратов
Кора 12 М -4,68 -12,27 -19,10 -26,17
±т 0,62 0,48 0,49 0,66
Р <0,01 <0,01 <0,01 <0,01
Таламус 12 М -2,66 -5,69 -6,81 -8,46
±т 0,43 0,51 0,82 1,06
Р <0,01 <0,01 <0,01 <0,01
Гипоталамус 12 М -5,05 -8,94 -12,81 -16,19
±т 0,33 0,39 0,41 0,40
Р <0,01 <0,01 <0,01 <0,01
ОШВ + тиотриазолин
Кора 12 М 0,45 -2,15 -4,71 -7,85
±т 0,23 0,22 0,22 0,23
Р >0,1 <0,01 <0,01 <0,01
Таламус 12 М 1,56 -0,49 -2,17 -3,76
±т 0,12 0,12 0,12 0,17
Р <0,01 <0,01 <0,01 <0,01
Гипоталамус 11 М 1,46 -0,5 -1,93 -3,63
±т 0,14 0,14 0,13 0,16
Р <0,01 <0,01 <0,01 <0,01
ОШВ + тиометризол
Кора 12 М 1,04 -0,89 -2,63 -4,85
±т 0,29 0,27 0,23 0,22
Р <0,01 <0,01 <0,01 <0,01
Таламус 12 М 1,88 0,2 -1,58 -2,92
±т 0,2 0,16 0,19 0,19
Р <0,01 >0,25 <0,01 <0,01
Гипоталамус 12 М 2,01 0,52 -1,23 -2,74
±т 0,09 0,14 0,11 0,14
Р <0,01 <0,01 <0,01 <0,01
ОШВ без применения препаратов вызывало достоверное угнетение дилататорных реакций сосудов на ингаляцию смеси С02 с воздухом, проявляющееся прогрессивно на-
растающим в течение всего периода наблюдения уменьшением КрСО2, наиболее выраженным в коре больших полушарий (таб. 3).
Таблица 3
Динамика дилятаторной реактивности сосудов мозга (КрСО2) бодрствующих кроликов
Структура мозга п Показатель Средние исходные значения Изменения показателя в ±% к исходному уровню, принятому за 100 %
30 мин 60 мин 120 мин
АНОГ без применения препаратов
Кора 11 М 1,45 -0,36 -13,25 -18,89
±т 0,04 0,44 0,47 0,47
Р <0,05 <0,01 <0,01
Таламус 12 М 1,49 -1,05 -9,64 -14,78
±т 0,05 0,47 0,28 0,22
Р <0,05 <0,01 <0,01
Гипоталамус 10 М 1,60 -0,76 -11,81 -15,05
±т 0,04 0,40 0,59 0,64
Р <0,05 <0,01 <0,01
АНОГ + тиотриазолин
Кора 10 М 1,46 -0,64 -3,13 -4,12
±т 0,05 0,18 0,08 0,11
Р <0,05 <0,01 <0,05
Таламус 11 М 1,50 -0,37 -2,03 -3,05
±т 0,04 0,07 0,06 0,06
Р <0,01 <0,01 <0,01
Гипоталамус 10 М 1,61 -0,16 -1,76 -3,11
±т 0,05 0,09 0,06 0,06
Р <0,01 <0,01 <0,01
АНОГ + тиометризол
Кора 11 М 1,46 -0,12 -2,28 -3,9
±т 0,05 0,12 0,07 0,07
Р <0,01 <0,01 <0,01
Таламус 12 М 1,50 -0,01 -1,85 -2,65
±т 0,04 0,07 0,03 0,05
Р <0,05 <0,01 <0,01
Гипоталамус 11 М 1,61 -0,08 -1,79 -3,18
±т 0,05 0,06 0,05 0,08
Р <0,05 <0,01 <0,01
Тиотриазолин и тиометризол практически одинаково снижали угнетение КрСО2, примерно в 3 раза в конце наблюдения. Указанный эффект обусловлен, как и ускорение КТ, сосудорасширяющим эффектом исследованных веществ (таб. 3).
Еще более значительным и также прогрессирующим было снижение кон-стрикторного коэффициента реактивности - КрО2, наиболее выраженное в гипоталамусе, наименее - в таламусе (таб. 4).
Таблица 4
Динамика констрикторной реактивности сосудов мозга (КрО2) бодрствующих кроликов
Структура мозга п Показатель Средние исходные значения Изменения показателя в ±% к исходному уровню, принятому за 100 %
30 мин 60 мин 120 мин
АНОГ без применения препаратов
Кора 11 М 0,30 -10,23 -27,29 -41,02
±т 0,02 0,35 0,62 0,95
Р <0,01 <0,01 <0,01
Таламус 11 М 0,33 -8,88 -22,97 -30,87
±т 0,02 0,62 0,65 0,85
Р <0,01 <0,01 <0,01
Гипоталамус 10 М 0,30 -10,83 -27,93 -45,72
±т 0,02 0,36 0,46 0,77
Р <0,01 <0,01 <0,01
АНОГ + тиотриазолин
Кора 10 М 0,31 -8,74 -14,89 -18,91
±т 0,03 0,25 0,49 0,57
Р <0,01 <0,01 <0,01
Таламус 11 М 0,32 -7,78 -13,22 -17,9
±т 0,02 0,38 0,3 0,31
Р <0,01 <0,01 <0,01
Гипоталамус 11 М 0,29 -8,44 -12,61 -17,27
±т 0,02 0,19 0,36 0,49
Р <0,01 <0,01 <0,01
АНОГ + тиометризол
Кора 11 М 0,31 -7,67 -14,22 -17,68
±т 0,03 0,07 0,07 0,1
Р <0,01 <0,01 <0,01
Таламус 12 М 0,32 -7,33 -13,19 -16,81
±т 0,02 0,1 0,11 0,17
Р <0,01 <0,01 <0,01
Гипоталамус 11 М 0,29 -7,79 -12,42 -16,97
±т 0,02 0,07 0,09 0,05
Р <0,01 <0,01 <0,01
Тиотриазолин и тиометризол практически одинаково снижали угнетение КрО2, примерно в 2 раза в конце наблюдения. Восстановление констрикторных реакций сосудов вероятно обусловлено уменьшением гипоксии гладких мышц сосудов и увеличением возможностей для констрикции на фоне расширения сосудов под действием исследованных веществ.
ОБСУЖДЕНИЕ
Таким образом, в основе замедления мозгового кровотока при АНОГ лежит компенсаторная вазоконстрикция в ответ на перемещение крови в краниальном направлении [11]. При этом рост внутричерепного давления за счёт экстравазаль-ной компрессии, а также гипоксия гладкомы-
шечных клеток препятствуют развитию дилата-торных реакций сосудов. Проявление констрик-торных реакций в условиях уже имеющейся констрикции и гипоксии ещё более затруднено.
От изучаемых производных триазола мы ожидаем прежде всего антигипоксического эффекта за счёт влияние на энергетический метаболизм, который хорошо проявился на фоне снижения р02 при ОШВ. Причём на фоне ОШВ известный представитель этой группы - тио-триазолин не проявляет сосудорасширяющего действияза счёт увеличения энергообеспечения патологического мышечного сокращения, вызванного эндотелиальной дисфункцией при вибрации [13]. Механизм вазоконстрикции при АНОГ имеет физиологическую природу и защищает систему мозгового кровообращения от роста внутричерепного давления, вызванного перемещением крови в краниальном направлении. На этом фоне оба исследованных вещества ускоряли КТ. Использованные методы исследования не позволяют выявить как механизм этого явления, так и соотношение артериального и венозного тонуса, а также уровень внутричерепного давления. Тем не менее вместе с ускорением КТ мы наблюдали восстановление его регуляции в виде уменьшения угнетения КрСО2 и КрО2. Антигипоксический эффект является главной причиной восстановления дилататорных и констрикторных реакций сосудов в результате улучшения энергообеспечения их гладких мышц. Тем не менее, на фоне АНОГ под действием исследованных веществ перераспределения крови в краниальном направлении не только не устраняется, но и усиливается. Поэтому за счёт роста экстра-вазальной компрессии констрикторные реакции восстанавливаются хуже дилататорных.
ВЫВОДЫ
1. Моделирование преходящих нарушений мозгового кровообращения с помощью антиортостатической гипокинезии с углом наклона -450 вызывает замедление локального мозгового кровотока и угнетение реакций сосудов, особенно констрикторных.
2. Новое производное триазола - тио-метризол одинаково или лучше препарата сравнения тиотриазолина препятствуют замедлению локального мозгового кровотока и угнетению реактивности сосудов, а также снижению напряжения кислорода в тканях мозга
3. Тиометризол представляет интерес для дальнейшего изучения их влияния на различные проявления моделируемых преходящих нарушений мозгового кровообращения.
Конфликт интересов. Авторы заявляют об отсутствии конфликтов интересов.
Conflict of interest. The authors have no conflict of interests to declare.
ЛИТЕРАТУРА
1. Айзенштадт В.С., Карханин Н.П., Есин М.С., Каришников А.В. Значение жидкокристалического состояния биогенных структур в патогенезе вибрационной болезни (обзор литературы). Гигиена труда. 1986;6:41-43.
2. Асадулаев М.М. Клинико-реовазографические и реоэнцефалографические параллели при вибрационной болезни. Гигиена труда. 1985;9;39-41.
3. Бекетов А.И., Вайнштейн Г.Б., Гайдар Б.В. и др. Унификация исследований мозгового кровообращения: Методические рекомендации. Под ред. Москаленко Ю.Е.: Л.: Наука; 1986:36.
4. Беленичев И.Ф., Сидорова И.В., Дунаев В.В., Орловский М.А., Бухтиярова Н.В., Коваленко С.И. Фармакологическая нейропротекция постинсультных повреждений нейронов сенсомоторной зоны фронтальной коры и гиппокампа у крыс. Экспериментальная и клиническая фармакология. 2006;69(5):11-15.
5. Георгиевский Г.В. Разработка комплекса физико-химических методик, обеспечивающих создание и контроль качества оригинальных отечественных препаратов, производных 1,2,4-триазола. Запорожский медицинский журнал. 2011;13(1):58-69.
6. Демидов HA Вибрационная патология у горнорабочих при открытых способах добычи полезных ископаемых (условия труда, клиника, лечение, экспертиза трудоспособности и профилактика). Методические рекомендации. 1977.
7. Демченко И.Т. Измерение органного кровотока с помощью водородного клиренса. Физиол. ж. СССР 1981;67(1):178-183.
8. Коваленко Е.А., Березовский В.А., Эпштейн И.М. Полярографическое определение кислорода в организме. М.: Медицина; 1975:231.
9. Минасян С.М., Баклаваджян О.Г., Саакян С.Г. Влияние общей вибрации на электрическую активность и окислительный метаболизм в различных структурах мозга. Гиг. тр. и проф. забол. 1989;12:22-26.
10. Минасян С.М., Саакян С.Г., Адамян И.И. Влияние вибрации на электрокортикографические сдвиги при выключении специфической и неспецифической афферентных систем мозга. Гигиена труда. 1991; 11:2830.
11. Сапегин И.Д., Бекетов А.И. Влияние пиками-лона и фенибута на кровоснабжение головного мозга в условиях покоя и при гравитационных воздействиях // Экспериментальная и клиническая фармакология. 1993;1:28-31.
12. Сапегин И.Д. Влияние тиотриазолина на водно-электролитный баланс мозга при моделировании
действия шума и общей вибрации, а также комбинации их с укачиванием. Фармаколопчний вюник. 2000;4:35-38.
13. Сапегин И.Д. Влияние тиотриазолина на кровоснабжение и кислородный мозга при моделировании действия общей вибрации. Экспериментальная и клиническая фармакология. 2001;2:35-37.
14. Ayala G., Carmona P., de Cozar M., Monreal J. Vibrational spectra and structure of myelin membranes. Eur. Biophys. J. 1987;14(4):219-225.
15. Lassen N., Ingvar D.N. Blood flow of the cerebral cortex determined by radioactive Kripton-85. Experientia. 1961;17:42-45.
16. Monier M., Gangloff M. Atlas for stereotaxis brain research on the conscious rabbit. Amsterdam. Elsvier Publishing Company; 1961;145.
17. Wilcoxon F. Individual comparisons by ranking methods. Biometrics. 1945;1:80-83.
REFERENCES
1. Aizenshtadt VC, Karkhanin NP, Yesin MC, Karishnikov AV. А.В. The importance of the liquid crystal state of biogenic structures in the pathogenesis of a vibration disease (literature review). Gigiyena truda. 1986;6:41-43. (In Russ.)
2. Asadulayev MM. Clinical-reovasographic and rheoencephalographic parallels in vibration disease. Gigiyena truda. 1985;9;39-41. (In Russ.)
3. Beketov AI, Weinstein GB, Gaydar BV and other. Unification of studies of cerebral circulation: Methodological recommendations. Edited by Moskalenlo YuYe.: Leningrad: Nauka; 1986:36. (In Russ.)
4. Belenichev IF, Sidiriva IV, Dunayev VV, Orlovsky MA, Bukhtiyarova NV, Kovalenko SI. Pharmacological neuroprotection of post-insult lesions of the sensorimotor zone of the frontal cortex and hippocampus in rats. Experimentalnaya i klinicheskaya farmakologiya. 2006;69(5):11-15. (In Russ.)
5. Georgiyevsky GV. Development of a complex of physical and chemical techniques that ensure the creation and quality control of original domestic preparations, 1,2,4-triazole derivatives. Zaporozhsky meditsinsky zhurnal. 2011;13(1):58-69. (In Russ.)
6. Demidov NA. Vibration pathology in miners with open methods of mining (working conditions, clinical manifestations, treatment, examination of work capacity and prophylaxis). Methodological recommendations. 1977. (In Russ.)
7. Demchenko IT. Measurement of organ blood flow by means of hydrogen clearance. Physiol. J. Of the USSR. 1981;67(1):178-183. (In Russ.)
8. Kovalenko YeA, Berezovsky VA., Epshtein IM. Polarographic determination of oxygen in the body. Moskva.: Meditsina; 1975:231. (In Russ.)
9. Minasyan SM, Baklavadzhan OG, Saakyan SG. The effect of general vibration on electrical activity and oxidative metabolism in various brain structures. Gigiyena truda I profzabolevany. 1989;12:22-26. (In Russ.)
10. Minasyan SM, Saakyan SG, Adamyan II. The effect of vibration on electrocorticographic shifts when switching off specific and nonspecific afferent brain systems. Gigiyena truda. 1991;11:28-30. (In Russ.)
11. Sapegin ID, Beketov AI. Influence of picamilon and phenibut on cerebral blood supply at rest and under gravitational influences. Experimentalnaya i klinicheskaya farmakologiya. 1993;1:28-31. (In Russ.)
12. Sapegin ID. The effect of thiotriazoline on the water-electrolyte balance of the brain in modeling the effects of noise and general vibration, as well as their combination with rocking. Farmakologichny visnyk. 2000;4:35-38. (In Russ.)
13. Sapegin ID M.fl. Influence of thiotriazoline on the blood supply and oxygen balance of the brain in modeling the effects of general vibration. Experimentalnaya i klinicheskaya farmakologiya. 2001;2:35-37. (In Russ.)
14. Ayala G., Carmona P., de Cozar M., Monreal J. Vibrational spectra and structure of myelin membranes. Eur. Biophys. J. 1987;14(4):219-225.
15. Lassen N., Ingvar D.N. Blood flow of the cerebral cortex determined by radioactive Kripton-85. Experientia. 1961;17:42-45.
16. Monier M., Gangloff M. Atlas for stereotaxis brain research on the conscious rabbit. Amsterdam. Elsvier Publishing Company; 1961;145.
17. Wilcoxon F. Individual comparisons by ranking methods. Biometrics. 1945;1:80-83.
