Сравнительный анализ влияния IL-1α и IL-1β на функции различных популяций фагоцитирующих клеток in vitro Текст научной статьи по специальности «Фундаментальная медицина»

Медицинская иммунология 2001, Т. 3, № 4, стр 525-532 ©2001, СПбРОРААКИ

Оригинальные статьи

СРАВНИТЕЛЬНЫЙ АНАЛИЗ ВЛИЯНИЯ IL-1oc ИIL-1Р НА ФУНКЦИИ РАЗЛИЧНЫХ ПОПУЛЯЦИЙ ФАГОЦИТИРУЮЩИХ КЛЕТОК

in vitro

**

Бахметьев Б.А.*, Симбирцев А.С.*, Лихачева Н.С.

* Институт экологии и генетики микроорганизмов, УрОРАН, Пермь **ГНЦ НИИ особочистых биопрепаратов, С-Петербург

Резюме. Целью настоящего исследования был анализ дозозависимых эффектов IL-la и IL-ip на функциональную активность различных популяций лейкоцитов человека in vitro. Для проверки возможности опосредованного IL-8 действия IL-1 параллельно пробам с IL-la и IL-1 (3 ставились пробы с IL-8. Клетки крови инкубировали с интерлейкинами в диапазоне концентраций от 1 до 100 нг/мл в течение часа при 37°С. Кроме традиционных общих показателей фагоцитоза были отдельно учтены число эозинофилов, нейтрофилов, моноцитов, фагоцитирующих и нефагоцитирующих эритроциты барана, а также процентное распределение каждого типа фагоцитирующих клеток, в зависимости от их активности среди суммы всех фагоцитов в 1 мм крови. Полученные результаты показали различие в механизмах активации функций фагоцитирующих клеток под действием IL-la и 1L-1 [3. Действие IL-1 (3 на нейтрофилы и эозинофилы, по-видимому, опосредуется продукцией клетками IL-8, но в отношении моноцитов данный цитокин, очевидно, действует непосредственно. IL-la, обладает сходным вектором действия, его эффект, возможно, связан с модуляцией поверхностных рецепторов или активацией клеток в результате межклеточных контактов активированных IL-la нейтрофилов с моноцитами и эозинофилами. Механизмы действия двух типов IL-1 в отношении отдельных популяций фагоцитирующих клеток периферической, крови человека требуют дальнейшего изучения.

Ключевые слова: цитокины, интерлейкин-1, фагоцитоз.

Bakhmetyev В.A., Simbirtsev A.S., Likhacheva N.S.

COMPARATIVE ANALYSIS OF IL-la AND IL-10 INFLUENCE ON VARIOUS PHAGOCYTIC CELL POPULATION FUNCTIONS in vitro

Abstract. The aim of present study was to analyze the effects of different doses of IL-la and IL-1(3 on the functional activity of various populations of human leukocytes in vitro. In order to verifícate the possibility of IL-8 mediated effects of IL-1, IL-8 tests were performed. Blood cells were incubated in medium 199 with various final concentrations of interleukines from 1 to 100 ng/ml for 1 h at 37°C. Alongside with conventional factors, the number of eosinophils, neutrophils, monocytes phagocytizing and nonphagocytizing formalinized sheep red blood cells and the proportion of distribution of each type of phagocytizing cells depending on their activity were calculated. The obtained results suggest the difference between phagocytic cell activation mechanisms under IL-la and IL-1(3 stimulation. It is possible that cell production of IL-8 mediates IL-1 (3 action on neutrophils and eosinophils, but, obviously, the effect of IL-8 on monocytes is direct. Whereas, IL-la has the same action that is not mediated by IL-8. Its effect is probably due to surface receptor modulation or cell activation as a result of cell-to-cell contacts of IL-la activated neutrophils with monocytes and eosinophils. The mechanisms of IL-la and IL-1P action on various human blood cell populations demand further investigation. (Med.Immunol., 2001, vol.3, N 4, pp 525-532)

Интерлейкин-1 (IL-1) является представителем Адрес для переписки: семейства регуляторных и провоспалительных цито-

614081, ¿.Пермь, ул.Голева, 13, кинов. Регуляторные потенции данного цитокина на-

Институт экологии и генетики микроорганизмов, шли отражение в его альтернативных названиях, вклю-

УрОРАН, Бахметьев Б.А. чающих такие, как лимфоцитактивирующий фактор,

Тел.: (3422)64-71-34. эндогенный пироген, катаболин, гемопоэтин-1, фактор

E-mail: [email protected] ингибирующий рост меланомы, остеокластактивиру-

ющий фактор. Известно, что наряду с IL-18, IL-1 играет важную роль в up- и down- регуляции острого воспаления [12]. Одним из важных элементов воспалительной реакции является фагоцитоз. В регуляции данного звена активное участие принимают различные интерлейкины, в том числе и IL-1. Известно, что он принимает участие в синтезе белков острой фазы воспаления, активирует систему комплемента, играет роль хемотаксического агента для моноцитов и нейт-рофилов [И], стимулирует фагоцитарную активность макрофагов и способствует генерации супероксид аниона макрофагами и нейтрофилами [4, 12].

Целью нашего исследования является изучение влияния рекомбинантных IL-la и IL-1(3 на функции разных типов фагоцитирующих клеток периферической крови здорового человека. В связи с описанной в литературе возможностью опосредованное™ действия IL-1 на фагоцитарную активность клеток через IL-8 [5, 6, 16], параллельно с IL-la и IL-ip изучалась биологическая активность рекомбинантного IL-8 человека в том же диапазоне концентраций.

Материалы и методы

В работе использовали рекомбинантные очищенные на 98-99% белки IL-la, IL-1(3 и IL-8 человека (ГНЦ ГосНИИОЧБ, Санкт-Петербург) в концентрациях 1, 10 и 100 нг/мл. Для оценки биологической активности указанных цитокинов использовали венозную кровь 10 здоровых мужчин в возрасте от 20 до 50 лет. Исследование проводили одновременно в тесте, основанном на регистрации поглощения объек-

IL-la

Cl Г> О É- t X S

« а

* 2 Q* Я

С -Є-

55

50

45

40

35

ЗО

25

тов фагоцитоза и в тесте восстановления нитросине-го тетразолия. Инкубация проб с цитокинами проходила в течение 60 мин. Фагоцитарную активность клеток периферической крови определяли модифицированным методом В.Н. Каплина с соавт. [3]. Особенностями разработанной в ИЭГМ УрО РАН модификации метода оценки фагоцитарной активности лейкоцитов являлись: 1) учет фагоцитарной активности для суммы всех типов фагоцитирующих клеток (нейтрофилы, эозинофилы, моноциты); 2) использование в качестве объектов фагоцитоза тщательно отмытых несенсибилизированных формалинизиро-ванных эритроцитов барана (ФЭБ) [1,9]. Подсчет вели среди 300 клеток, потенциально способных к фагоцитозу, отдельно для нейтрофилов, моноцитов и эози-нофилов. Для оценки продукции активных форм кислорода клетками крови в работе использовали микровариант НСТ-теста по Окашига [19] в модификации Гордиенко, 1980 [2]. Для характеристики фоновой и резервной способности лейкоцитов к продукции синглетных форм кислорода тест проводился в двух вариантах - спонтанном и стимулированном оп-сонизированными частицами зимозана. Результаты вычисляли по формуле А/В х 106, где А - экстинция пробы против контроля при длине волны спектрофотометра 710 нм, В - абсолютное содержание потенциальных фагоцитов в Í мкл крови, и выражали в условных единицах.

Полученные результаты обрабатывали с помощью компьютерных пакетов программ “Excel” и “Statistica”. Достоверность вычисляли по критерию Стьюдента при р<0,05. Все данные представлены в виде М±ш.

IL-1(3 ______ IL8

контроль

10

100

1 10 100

1 10 100

контроль

1 10 100

1 10 100

>5

S

X

ft

а

н

s

я

о

и

Я

•Є-

1,5

1,45

1.4

1,35

1,3

1,25

1,2

и_

контроль

10 100 1 10 100 концентрация интерлейкинов (нг/мл)

Рис.1. Влияние интерлейкинов на фагоцитарную активность лейкоцитов

і

10

100

дост.отл. от контроля

Результаты

Исследования показали, что при инкубации в течение часа т хМго оба вида 1Ь-1 оказывали стимулирующее действие на фагоцитарную активность клеток крови человека, увеличивая процент фагоцитоза и фагоцитарное число (рис.1). При этом для 1Ь-1а была показана четкая линейная зависимость от концентрации, в то время как для 1Ь-1|3 и тестируемого параллельно 1Ь-8 зависимость от концентрации отсутствовала. Кроме того, увеличивая число фагоцитирующих клеток, 1Ь-1а не изменял активности поглощения ими объектов фагоцитоза (фагоцитарный индекс), а 1Ь-1(3 и 1Ь-8 - увеличивали фагоцитарный индекс в концентрациях 10 и 100 нг/мл для 1Ь-1(3 и 10 нг/мл для 1Ь-8.

Одной из задач нашего исследования ставилось изучить влияние 1Ь-1 на отдельные популяции фагоцитирующих клеток периферической крови человека для установления направленности и характера действия данного цитокина в отношении нейтрофилов, моноцитов и эозинофилов. Дифференцированный подсчет фагоцитоза позволил сказать, за счет каких клеток из общего пула реализуется воздействие 1Ь-1а и 1Ь-1(3. На нейтрофилы 1Ь-1а оказывал стимулирующий дозозависимый эффект, не изменяя при этом роли данного типа клеток в общем фагоцитозе. 1Ь-1(3 и 1Ь-8 вновь, как и в случае с общей фагоцитарной активностью лейкоцитов, показали схожие независимые от концентрации стимулирующие эффекты (рис.2). Однако, при этом они, в отличие от 1Ь-1а, увеличивали роль фагоцитирующих нейтрофилов в общем фагоцитозе. Дальнейший анализ популяции фагоцитирующих

1Ь-1сс

я

(*)

О

Й

я 5

V гг Я о

° Ь о- л

ей

<У

О

X

О,

«

н

8

Я О

£ 5

Я 5 й Г

35

3

X

си

л

н

8 у X X

о 01 и Ч « в

нейтрофилов в зависимости от числа поглощенных объектов подтвердил различия в механизмах влияния 1Ь-1(3 и 1Ь-1а на фагоцитарную активность клеток. Основной эффект 1Ь-1а связан с увеличением числа высокоактивных нейтрофилов, поглощающих по 4-5 объектов, в то время как 1Ь-1(3 и 1Ь-8 действуют менее избирательно, увеличивая число нейтрофилов, поглощающих по 3, 2 или 1 объекту.

Для моноцитов стимулирующий дозозависимый эффект особенно сильно выражен при инкубации с 1Ь-1(3 (рис.З). Он увеличивает число фагоцитирующих моноцитов и активность поглощения ими объектов фагоцитоза (рис.4). Кроме того, суммарная роль моноцитов увеличивается при концентрации II.-1(3 1 и 10 нг/мл. Следует отметить также, что при этом в отношении данного типа клеток эффект воздействия 1Ь-1(3 отличается от влияния 1Ь-8, стимулирующее действие которого выражено слабее, не зависит от концентрации и не изменяет роли моноцитов в общем фагоцитозе. В то же время исчезает характерная для 1Ь-1а линейная дозозависимость в отношении этой популяции клеток.

В случае с эозинофилами однотипные варианты увеличения фагоцитарной активности наблюдаются при внесении в пробы 1Ь-1|3 и 1Ь-8. Для 1Ь-1а характерно отсутствие различий между биологической активностью при концентрации 10 и 100 нг/мл и отсутствие ответа эозинофилов на минимальную концентрацию (рис.5). Ни один из исследуемых цитокинов не изменял роли данной популяции клеток в общем фагоцитозе.

іь-ір

■9- я

контроль

10 100 1 10 100 концентрация интерлейкинов (нг/мл)

дост.отл. от контроля

Рис.2. Влияние интерлейкинов на фагоцитарную активность нейтрофилов

Корреляционный анализ влияния интерлейкинов на фагоцитарную активность разных типов клеток показал, что положительная корреляция наблюдается между процентами фагоцитоза под влиянием 1Ь-1(3 и 1Ь-8 в отношении нейтрофилов (г=0,65, р<0,05), эозинофилов (г=0,79, р<0,05) и моноцитов

ІЬ-Іа

(г=0,43, р<0,05), а для 1Ь-1сс корреляция существует только для моноцитов (г=0,66, р<0,05) и эозинофилов (г=0,66, р<0,05), но отсутствует для нейтрофилов.

Оценка влияния двух видов 1Ь-1 на продукцию активных форм кислорода как одну из составляющих

1Ь-10 1Ь-8

п

о

* £ « я я о о и а я я -в-

01

о

Я

а

я

н

я

я о ? ч

и о

а в •8- V

«

А

я

а

в

н

я

я

о

60

55

50

45

40

35

30

25

20

15

Ь___Щ I -..■ I

контроль

1 10 100

1 10 100

1 10 100

и *

О)

П

5 * •©• я

0,7

0,6

0,5

0,4

0,3

0,2

1,2

1,1

контроль

1 10 100

1 10 100

1 10 100

контроль

1 10 100 1 10 100 концентрация интерлейкинов (нг/мл)

1 10 100

дост.отл. от контроля

Рис.З. Влияние интерлейкинов на фагоцитарную активность моноцитов

ЧИСЛО 1Ь-1а 1ЫР

1Ь-8

поглощенных

объектов

0,4 0,35 0,3

5 0,25

8 | я °-2 Ё Ё і £0,15

| = о,1

а § о о °.°5

С 2 С СП 0

1.6

1.4

х 1.2

® Э ^

ь 5 я 2 °-8 § § | % °'5 а І 1 о 0,4 с 2 с N о(2

8

7.5 7

- * 6 5

05 3 *

ь і І ь5!

111 г =

О 5 и 'ї 4 с

О. о о ° ч»э

сум. роль

МОНОЦИТОВ

= 111 і І, 1 1 1

: д;р=, - [УТ т

1 ¡V ; ~ і-.,.,.,-1 і і л 1 1 Т Дп! 1 1 1

Е Т 1 ! . л т т і і

контроль

10 100 1 10 100 концентрация интерлейкинов (нг/мл)

1

10

100

дост.отл. от контроля

Рис.4. Влияние интерлейкинов на процентное распределение фагоцитирующих моноцитов в зависимости от их активности

бактерицидной активности клеток и важную характеристику функциональной активности фагоцитов, также проводилась параллельно с оценкой влияния на этот параметр 1Ь-8. Анализ эффектов отдельных интерлейкинов на восстановление НСТ показал, что при инкубации клеток крови с 1Ь-1а более выражен

1Ь-1а

Я

г>

О

* £ Я Я « Я Я О о и а я с •&

о

я

а

сз

н

8

Я

о

и

65

60

55

50

45

40

35

30

25

20

рост стимулированного зимозаном уровня продукции активного кислорода, а для 1Ь-1(3 - рост спонтанного и стимулированного уровней фактически одинаков (рис. 6). Оценка влияния 1Ь-8 на этот параметр показала преобладание спонтанного уровня генерации активных форм кислорода над стимулированным.

1Ь1Р 1Ь-8

контроль

у

і ттжт і_іШі

1_и

і

1_Ь

10

100

10 100

10 100

ч

и ■ё- 5Г

зя

2

я

а

я

н

5 у

я а о

й § •©■ к

0,8

0,7

0,6

0,5

0,4

0,3

0,2

1,35

1,3

1,25

1,2

1,15

1,1

1,05

1

контроль

10

100

10

100

10

100

І

контроль

10 100 1 10 100 концентрация интерлейкинов (нг/мл)

Рис.5. Влияние интерлейкинов на фагоцитарную активность эозинофилов

1Ыа

1Ь-1|3

1Ь-8

180

40

контроль

концентрация интерлейкинов нг/мл

спонтанный уровень стимулированный уровень

дост.отл. от контроля

Рис.6. Влияние интерлейкинов на продукцию супероксид-аниона лейкоцитами

Проведение корреляционного анализа между параметрами фагоцитарной активности и уровнями НСТ-ре-дукции выявило, что увеличение процента фагоцитоза лейкоцитов, а среди них отдельно нейтрофилов и эозинофилов, положительно коррелирует со спонтанным (г=0,41 для нейтрофилов, г=0,6 для эозинофилов при р<0,05) и стимулированным (г=0,46 для нейтрофилов и г=0,709 для эозинофилов при р<0,05) уровнями продукции супероксид аниона под действием 1Ь-1а, в то время как для моноцитов корреляция наблюдается только со стимулированным уровнем (г=0,49 р<0,05). При внесении в пробу 1Ь-1(3 положительная корреляция наблюдается для нейтрофилов (г=0,38 для спонтанного уровня и г=0,42 для стимулированного уровня р<0,05) и моноцитов (г=0,47 только для стимулированного уровня р<0,05)и отсутствует для эозинофилов, а в случае с 1Ь-8 - для нейтрофилов (г=0,5 для спонтанного уровня, г=47 для стимулированного уровня р<0,05) и эозинофилов (г=0,51 для спонтанного уровня, г=0,43 для стимулированного уровня р<0,05) и отсутствует для моноцитов.

Обсуждение

Известно, что 1Ь-1а и 1Ь-1(3, имея гомологию в аминокислотной последовательности 26%, обладают сходным спектром биологических активностей и конкурируют за связывание с одними и теми же рецепторами [20]. Однако сила их воздействия на отдельные функции фагоцитирующих клеток может отличаться [18].

Полученные в ходе нашего исследования результаты позволяют предположить, что механизм воздействия 1Ь-1а и 1Ь-1(3 на фагоциты периферической крови человека, по-видимому, различается. Прослеживаются черты сходства во влиянии на общую фагоцитарную активность для 1Ь-1(3 и 1Ь-8 и их отличие от действия 1Ь-1а.

Различия в эффектах двух видов 1Ь-1 становятся более конкретными при дифференциальном подсчете фагоцитоза и оценке характера действия данных цитокинов в отношении отдельных типов клеток. Из литературных данных известно, что 1Ь-1а и 1Ь-1(3 увеличивают число поверхностных рецепторов к СЗв компоненту комплемента на нейтрофилах и тем самым увеличивают фагоцитарную реакцию, опосредуемую через эти рецепторы, наибольшей силой при этом обладает 1Ь-1(3 [18]. В нашем исследовании с использованием несенсибилизированных эритроцитов барана, фагоцитарная реакция, по-видимому, запускается по механизму, отличному от вышеуказанного. И в данном конкретном случае большей активностью в отношении активации фагоцитарной функции нейтрофилов обладает 1Ь-1а. Данные корреляционного анализа позволяют предположить отсутствие вклада 1Ь-8 в реализацию эффекта 1Ь-1а на данный тип клеток. Действие данного цитокина, воз-

можно, связано с модуляцией уже существующих поверхностных рецепторов на нейтрофилах, что приводит к увеличению числа высокоактивных клеток. При этом возможно изменение аффинности и/или конформационные изменения молекул клеточной адгезии, таких как CD11/CD18, CD54, CD 102, VLA4, CD15 [14].

Действие IL-ip на нейтрофилы иное. Здесь, оценивая схожесть воздействия, отсутствие дозовой зависимости и корреляционную взаимосвязь во влиянии IL-ip и IL-8, следует предположить возможность опосредованного действия, что подтверждается существованием взаимной индукции синтеза IL-1(3 и IL-8 [13, 22].

В отношении моноцитов наибольшей стимулирующей активностью обладает IL-ip. И, хотя корреляционная взаимосвязь его действия с эффектом IL-8 остается, она выражена слабее. Наблюдается дозоза-висимость и увеличение роли моноцитов в общем фагоцитозе, отсутствующее для IL-8. Таким образом, воздействие IL-ip на нейтрофилы и моноциты различается. Полученные результаты не исключают возможности прямого стимулирующего действия данного цитокина на моноциты наряду с возможностью опосредованного IL-8 действия, аналогичного влиянию на нейтрофилы.

Для IL-la также можно говорить о разных путях воздействия на моноциты и нейтрофилы, т.к. характерная для данного цитокина линейная дозозависи-мость в отношении нейтрофилов не прослеживается при действии на моноциты. А появление корреляционной взаимосвязи с действием IL-8 на данную популяцию позволяет предположить некую опосредован-ность. Исходя из литературных данных о влиянии данного цитокина на моноциты, существует вероятность активации моноцитарного фагоцитоза за счет клеточного контакта с активированными IL-la нейт-рофилами [15].

Применительно к эозинофилам можно предположить, что ни IL-la, ни IL-ip не оказывают прямого действия на фагоцитарную активность данного типа клеток. Стимулирующее влияние исследуемых цитокинов, возможно, вызвано либо увеличением продукции другим типом клеток активирующих агентов, в качестве которых в случае с IL-ip может выступать IL-8, либо возможность передачи активирующего сигнала путем межклеточного контакта с другими клетками в случае с IL-la [15], учитывая тот факт, что IL-la в основном выступает в качестве мембранной формы IL-1 [8,17].

Оценка влияния интерлейкинов на продукцию активных форм кислорода также выявила различия в эффектах воздействия IL-la и IL-ip. При этом различия проявляются не только в степени интенсивности воздействия исследуемых интерлейкинов. Полученное для IL-8 преобладание спонтанного уровня генерации активных форм кислорода над стимулиро-

ванным, возможно, связано с суппрессией НСТ-ре-дукции по принципу обратной связи, вызванной продукцией нейтрофилами дополнительного количества 1Ь-8 при добавлении зимозана [7]. Если считать это возможным, то подобный эффект может проявляться во всех стимулированных зимозаном пробах и вносить свой вклад в увеличение данного показателя. Обращает на себя внимание параллельность роста спонтанного и стимулированного уровней продукции активных форм кислорода при добавлении разных доз 1Ь-1(3 и явное преобладание роста стимулированного уровня для 1Ь-1а. Данный факт также подтверждает различие в механизмах влияния данных цитокинов и возможность опосредованного 1Ь-8 действия 1Ь-1(3 на функциональную активность ¡слеток. Результаты корреляционного анализа между параметрами фагоцитарных клеток и уровнями НСТ-редукции показали, что механизмы активации поглотительной способности и модуляции продукции синглетных форм кислорода под действием исследуемых цитокинов различаются. Различия в основном касаются влияния интерлейкинов на функции моноцитов: для 1Ь-1а положительная корреляция процента фагоцитоза отмечена только со стимулированным уровнем восстановления НСТ, для 1Ь-1(3 - со стимулированным и спонтанным уровнями, в то время как корреляция при добавлении 1Ь-8 отсутствовала. Следует предположить, что стимуляция продукции активных форм кислорода под действием исследуемых цитокинов направлена в основном на нейтрофилы, и только для 1Ь-1Р возможно прямое действие на моноциты.

Таким образом, существует различие в механизмах активации функций фагоцитирующих клеток иод действием 1Ь-1а и 1Ь-1(3. По-видимому, действие 1Ь-1(3 на нейтрофилы и эозинофилы опосредуется продукцией клетками 1Ь-8, но в отношении моноцитов данный цитокин, очевидно, действует прямо. С другой стороны, 1Ь-1а обладает сходным вектором действия, но однозначно утверждать прямое воздействие, исходя из полученных данных, сложно. Возможно, эффект 1Ь-1а связан с модуляцией поверхностных рецепторов или активацией клеток в результате межклеточных контактов активированных 1Ь-1а нейтрофилов с моноцитами и эозинофи-лами. Механизмы действия двух видов 1Ь-1 в отношении отдельных популяций фагоцитирующих клеток периферической крови человека требуют дальнейшего изучения.

Список литературы

1. Бахметьев Б.А., Лихачева Н.С. Влияние сома-тотропного гормона на функции фагоцитирующих клеток крови человека // Проблемы эндокринологии - Т.46. - №3. - 2000. - С.25-28.

2. Гордиенко С.М. // Лабораторное дело. - 1983. -№2. - С. 21 - 24.

3. Каплин В.Н., Кузнецов В.Ф., Орнебесова Т.П., Методические аспекты изучения фагоцитоза //I съезд иммунологов России: Тезисы докладов (23-25 июня 1992г.). - Новосибирск, 1992. - С.200 - 201.

4. Кетлинский С.А., Симбирцев А.С, Воробьев Л.А. Эндогенные иммуномодуляторы. - СПб.: Гиппократ,

- 1992. - 256.

5. Конусова В.Г., Симбирцев А.С., Кетлинский С.А. // Вестник РАМН. - 1993. - №2. - С. 27 - 29.

6. Нестерова И.В., Колесникова Н.В., Чудилова Г.А. и др. // Иммунология. - 1993. - №4. - С. 36 - 39.

7. Аи В.Т., Williams T.J., Collins P.D. Zimosan-induced IL-8 release from human neutrophils. // J. Immunol. - Vol. 152. - 1994. - 5411-5419.

8. Auron P.E., Rosenwasser L., Matsushima K. et al. Human and murine interleukin 1 possess sequence and structural similarities // J. Mol. Cell Immunol. - 1985.

- Vol. 2. - P. 169 - 178.

9. Bachmetyev B.A., Kharitonova A.V., Likhacheva N.S. Effects of thyroxine and somatotropin on phagocytosis of different blood cell population // Immunology Letters.-1997- Vol. 56.-P.117.

10. Beck G., Habicht G.S., Benach J.L., Miller F. Interleukin 1: a common endogenous mediator of inflammation and the local Shwartzman reaction // J. Immunol. - 1986. - Vol. 136. - P. 3025 - 3031.

11. Cavender D., Haskard D., Joseph B., Ziff M. Interleukin 1 increases the binding of human В and T lymphocytes to endothelial cell monolayers //J. Immunol.

- 1986. - Vol. 136. - P. 203 -207.

12. Dinarello C.A. Interleukin-1 and interleukin-1 antagonism // Blood. - 1991. Vol. 77. - P. 1627 - 1652.

13. Faccioli L.H., Souza G., Cunha F.O. et al. Recombinant interleukin-1 and tumor necrosis factor induce neutrophil migration "in vivo” by indirect mechanisms // Agents Action. - 1990. - Vol. 7. - P. 608 -613.

14. Franc N., White K., Ezekowitz R.A. Phagocytosis and development: back to the future // Current Opinion in Immunology. - 1999. - Vol.ll. - P.47-52.

15. Jirillo E., Decandia P., Ribaud M.R., Cannuscio B., De Simone C., Antonaci S. Enhancement of polymorphonuclear cell phagocytosis by lipid A-activated monocytes via cell-to-cell contact. A possible role for membrane-associated cytokines // Immunopharmacol. Immunotoxicol. - 1992. - Vol. 14. - P. 343-354.

16. Ketlinsky S.A., Simbirtsev A.S., Poltorack A.N. et al. Purification and characterization of the immunostimulatory properties of recombinant human interleukin-1 beta // Europ. Cytokine Netw. - 1991. -Vol. 7. - P. 17 -26.

17. March K.J., Mosley B., Larsen A. et all. Cloning, sequence and expression of two distinct human interleukin-1 complementary DNAs //Nature. - 1985.-Vol. 315. - P. 614 -647.

18. Ogle J.D., Noel J.G., Balasurbramaniam A., Sramkoski R.M., Ogle C.K., Alexander J.W.

Comparison of abilities of recombinant interleukin-1 alpha and -beta and noninflammatory IL-1 beta fragment 163-171 to upregulate C3b receptors (CR1) on human neutrophils and to enchance their phagocytic capacity // Inflammation. - 1990. - Vol. 14. - P. 185-194.

19. Okamura N.,Takano. Cem.Pharm.-1976.-V.24,-P.2175-2180.

20. Rubartelli A., Cozzolino F., Talio M., Sitia R. A novel secretory pathway for interleukin-1 beta, a protein

lacking a signal sequence // EMBO. 1990. - Vol. 9. - P. 1503- 1510.

21. Watanabe N., Kobayashi Y. Selective release of a processed form of interleukin 1 alpha // Cytokine. -1994. - Vol.6. - P. 597 - 604.

22. Yu C.L., Sun K.H., Shei S.C., Tsai C.C. et al. Interleukin 8 modulates interleukin-1 beta, interleukin-6 and tumor necrosis factor-alpha release from normal human mononuclear cells // J.Immunopharmacology. -Vol. 27. - Vol.3. - P. 207 - 214.

поступила в редакцию 07.03.2001 принята к печати 05.07.2001