CC BY
177
russian clinical laboratory diagnostics. 2016; 61(2) doi 10.18821/0869-2084-2016-61-2-83-86
urinary biomarkers in Han Chinese patients with urothelial bladder cancer. Oncologist. 2015; 20: 263-9.
34. Li G., Liu Y., Yin H., Zhang X., Mo X., Tang J. et al. E-cadherin gene promoter hypermethylation may contribute to the risk of bladder cancer among Asian populations. Gene. 2014; 534 (1): 48-53.
35. Bilgrami S.M., Qureshi S.A., Pervez S., Abbas F. Promoter hypermethylation of tumor suppressor genes correlates with tumor grade and invasiveness in patients with urothelial bladder cancer. Springerplus. 2014; 3: 178.
36. Dudziec E., Goepel J.R., Catto J.W. Global epigenetic profiling in bladder cancer. Epigenomics. 2011; 3 (1): 35-45.
37. Scher M.B., Elbaum M.B., Mogilevkin Y., Hilbert D.W., Mydlo J.H., Sidi A.A. et al. Detecting DNA methylation of the BCL2, CDKN2A and NID2 genes in urine using a nested methylation specific polymerase chain reaction assay to predict bladder cancer. J. Urol. 2012; 188 (6): 2101-7.
38. Eissa S., Swellam M., El-Khouly I.M., Kassim S.K., Shehata H., Mansour A. et al. Aberrant methylation of RARb2 and APC genes in voided urine as molecular markers for early detection of bilhar-zial and nonbilharzial bladder cancer. Cancer Epidemiol. Biomarkers Prev. 2011; 20 (8): 1657-64.
39. Zuiverloon T.C., Beukers W., van der Keur K.A., Munoz J.R., Bang-ma C.H., Lingsma H.F. et al. A methylation assay for the detection of non-muscle-invasive bladder cancer (NMIBC) recurrences in voided urine. BJU Int. 2012; 109 (6): 941-8.
40. Garcia-Baquero R., Puerta P., Beltran M., Alvarez M., Sacristan R., Alvarez-Ossorio J.L. et al. Methylation of a novel panel of tumor suppressor genes in urine moves forward noninvasive diagnosis and prognosis of bladder cancer: a 2-center prospective study. J. urol. 2013; 190 (2): 723-30.
41. Yegin Z., Gunes S., Buyukalpelli R. Hypermethylation of TWIST1 and NID2 in tumor tissues and voided urine in urinary bladder cancer patients. DNA Cell Biol. 2013; 32 (7): 386-92.
42. Abern M.R., Owusu R., Inman B.A. Clinical performance and util-
biochemistry
ity of a DNA methylation urine test for bladder cancer. Urol. Oncol. 2014; 32 (1): 51.e21-6.
43. Fantony J.J., Abern M.R., Gopalakrishna A., Owusu R., Jack Т.К., Lance R.S. et al. Multi-institutional external validation of urinary TWIST1 and NID2 methylation as a diagnostic test for bladder cancer. Urol. Oncol. 2015; 33 (9): 387.e1-6.
44. Reinert T., Modin C., Castano F.M., Lamy P., Wojdacz Т.К., Hansen L.L. et al. Comprehensive genome methylation analysis in bladder cancer: identification and validation of novel methylated genes and application of these as urinary tumor markers. Clin. Cancer Res. 2011; 17 (17): 5582-92.
45. Chung W., Bondaruk J., Jelinek J., Lotan Y., Liang S., Czerniak B. et al. Detection of bladder cancer using novel DNA methylation biomarkers in urine sediments. Cancer Epidemiol. Biomarkers Prev. 2011; 20 (7): 1483-91.
46. Chen H., Yu Y., Rong s., Wang H. Evaluation of diagnostic accuracy of DNA methylation biomarkers for bladder cancer: a systematic review and meta-analysis. Biomarkers. 2014; 19 (3): 189-97.
47. Sacristan R., Gonzalez C., Fernandez-Gomez J.M., Fresno F., Escaf S., Sanchez-Carbayo M. Molecular classification of non-muscle-invasive bladder cancer (pTa low-grade, pT1 low-grade, and pT1 highgrade subgroups) using methylation of tumor-suppressor genes. J. Mol. Diagn. 2014; 16 (5): 564-72.
48. Garcia-Baquero R., Puerta P., Beltran M., Alvarez-Mujica M., Al-varez-Ossorio J.L., Sanchez-Carbayo M. Methylation of tumor suppressor genes in a novel panel predicts clinical outcome in paraffin-embedded bladder tumors. Tumor Biol. 2014; 35 (6): 5777-86.
49. Kandimalla R., van Tilborg A.A., Zwarthoff E.C. DNA methylation-based biomarkers in bladder cancer. Nat. Rev. Urol. 2013; 10 (6): 327-35.
50. Aine M., Sjodahl G., Eriksson P., Veerla S., Lindgren D., Ringner M. et al. Integrative epigenomic analysis of differential DNA methylation in urothelial carcinoma. Genome Med. 2015; 7 (1): 23.
Поступила 01.10.15 Received 01.10.15
© СТАРОДУБЦЕВА И.А., ВАСИЛЬЕВА Л.В., 2016 УДК 616.71-018.3-07:616.153.96
Стародубцева И.А, Васильева Л.В.
сравнительный анализ уровня олигомерного матриксного протеина хряща в сыворотке крови пациентов с заболеваниями костно-
мышечной системы
ГБОУ ВПО «Воронежский государственный медицинский университет им. Н.Н. Бурденко» Минздрава РФ, 394036, Воронеж, Российская Федерация
В структуре болезней костно-мышечной системы к наиболее распространенным заболеваниям относят остеоартроз (ОА) и ревматоидный артрит (РА). Высокая социальная значимость нозологий диктует необходимость поиска надежных хрящевых биомаркеров, имеющих диагностическую значимость не только в распознавании дегенеративных изменений на ранней стадии заболеваний суставов, но и в мониторировании эффективности лечения. В сыворотке крови больных вторичным ОА при РА (n = 248) оценивали содержание белка COMP c использованием ELISA. Сравнение полученных результатов проводили с группами контроля. В рамках исследования оценивали взаимосвязь уровня COMP сыворотки крови больных вторичным ОА при РА значением функционального индекса KOOS. Анализ полученных результатов выявил тенденцию к повышению уровня олигомерного матриксного протеина хряща в сыворотке крови больных вторичным ОА при РА по сравнению с группами контроля. Отмечена умеренная корреляционная взаимосвязь хрящевого биомаркера с индексом KOOS.
Ключевые слова: олигомерный матриксный протеин хряща; вторичный остеоартроз; ревматоидный артрит; KOOS.
Для цитирования: СтародубцеваИ.А., Васильева Л.В. Сравнительный анализ уровня олигомерного матриксного протеина хряща в сыворотке крови пациентов с заболеваниями костно-мышечной системы. Клиническая лабораторная диагностика. 2016; 61 (2): 83-86.
DOI 10.18821/0869-2084-2016-61-2-83-86.
Для корреспонденции: Стародубцева Ирина Александровна, канд. мед. наук, докторант каф. пропедевтики внутренних болезней ВГМУ им. Н.Н. Бурденко, starodubtsevairina1@gmail.com
биохимия
StarodubtsevaI.A., VasilievaL.V.
THE COMPARATIVE ANALYSIS OF LEVEL OF OLIGOMERIC MATRIX PROTEIN OF CARTILAGE IN BLOOD SERUM OF PATIENTS WITH DISEASES OF MUSCULO-SKELETAL SYSTEM
The N.N. Burdenko Voronezhskii state medical university of Minzdrav of Russia, 394036 Voronezh, Russia
The osteoarthritis and rheumatoid arthritis are considered as the most prevalent diseases in the structure of diseases of musculoskeletal system. The higher social .significance of these nosologies dictates necessity of searching reliable cartilage biomarkers having diagnostic validity both in discerning degenerative alterations at early stage of disease of joints and in monitoring of treatment effectiveness. The content of oligomeric matrix protein of cartilage using ELISA was evaluated in blood serum ofpatients with secondary osteoarthritis under rheumatoid arthritis (n=248). The comparison of derived results was carried out using control groups. Within the framework of study relationship was evaluated between level of oligomeric matrix protein of cartilage in patients with secondary osteoarthritis under rheumatoid arthritis with values of functional KOOS index. The analysis of derived results established trend to increasing of level of oligomeric matrix protein of cartilage in blood serum ofpatients with secondary osteoarthritis under rheumatoid arthritis as compared with control groups. The moderate correlation interdependence between cartilage biomarker and KOOS index.
Keywords: oligomeric matrix protein of cartilage; secondary osteoarthritis; rheumatoid arthritis; KOOS
For citation: Starodubtseva I.A., Vasilieva L.V. The comparative analysis of level of oligomeric matrix protein of cartilage in
blood serum ofpatients with diseases of musculoskeletal system. Klinicheskaya Laboratornaya Diagnostika (Russian Clinical
Laboratory Diagnostics). 2016; 61 (2): 83-86. (in Russ.)
DOI: 10.18821/0869-2084-2016-61-2-83-86.
For correspondence: Starodubtseva I.A. candidate of medical sciences, doctoral candidate of chair of propedeutics of internal diseases e-mail: iruna@gmail.com
Conflict of interests. The authors declare absence of conflict of interests.
Financing. The study had no sponsor support.
Received 10.12.15 Accepted 15.12.15
Болезни костно-мышечной системы (БКМС) характеризуются высокой первичной заболеваемостью, как из впервые заболевших в данном году, так и из впервые обратившихся за медицинской помощью пациентов с данной патологией, а также оказывают влияние на продолжительность жизни, связанное с летальностью от данного заболевания (жизнеугрожающее заболевание). Экономические потери связаны с высокой стоимостью болезни (прямые и непрямые затраты) [1].
Остеоартроз (ОА) является одним из наиболее распространенных заболеваний опорно-двигательного аппарата особенно у лиц старшей возрастной группы [2,3]. Согласно данным сравнительного анализа, среди БКМС данная нозология вносит самый большой вклад в общие показатели ревматических заболеваний [4]. Согласно классификации, ОА принято разделять на первичный (генуинный, идиопатиче-ский) и вторичный [5].
Воспалительный процесс достаточно часто приводит к повреждениям тканей сустава и последующему развитию вторичного артроза, что, как правило, может являться результатом аутоиммунных заболеваний (например, ревматоидного артрита - РА). Таким образом, если наступает дегенерация уже предварительно измененного хряща, такое состояние обозначается как вторичный ОА [6].
Последнее десятилетие в ревматологии идет активный поиск ранних маркеров поражения суставных структур, которые позволили бы выявлять признаки поражения тканей суставов (синовиальной оболочки, хряща и подлежащей костной ткани) уже на начальной стадии заболевания, оценивать степень поражения и прогноз; назначать лечение адекватно тяжести процесса; проводить мониторинг проводимой терапии [7].
В настоящее время разрабатываются биомаркеры (БМ), которые позволят количественно оценить ремоделирование сустава и прогрессирование заболевания. Большое значение имеют, как правило, молекулы или молекулярные фрагменты, присутствующие в хряще, кости и синовиальной оболочке. Они могут быть специфичны для одного типа суставной ткани или являться общими для всех. Многие изученные в на-
стоящее время БМ связаны с метаболизмом коллагена в хряще или кости, или метаболизмом аггрекана в хряще. Другие БМ связаны с неколлагеновыми протеинами, воспалением и/ или фиброзом. По тяжести заболевания БМ при ОА могут быть классифицированы на используемые в исследованиях, прогностические, маркеры эффективности вмешательств, диагностические и маркеры безопасности [8].
Согласно данным консолидированного проекта «Биомаркеры при остеоартрозе» Фонда национальных институтов здоровья (FNIH - Foundation for the National Institutions of Health http://www.fQih.org), биологические маркеры могут обеспечить быструю индикацию в соответствии с конкретным вмешательством и упростить открытие новых терапевтических агентов. Однако в настоящее время нет консенсуса в отношении процесса квалификации и валидации биомаркеров при ОА (например, биохимические маркеры и маркеры визуализации) [9].
В проекте Сообщества национальных институтов здоровья, посвященном изучению БМ при ОА, оценивали 12 биохимических маркеров (сыворотки крови и мочи), проводили корреляционный анализ показателей с клиническими данными. Кроме того, было установлено, что 1 и более изображений МРТ при оценке сужения суставной щели превосходят по чувствительности устаревшие БМ прогрессирования заболевания [9].
Несомненный интерес вызвало изучение современного хрящевого БМ - олигомерного матриксного протеина хряща (COMP) в сыворотке крови больных вторичным ОА при РА. Ввиду большой диагностической ценности этого показателя у больных РА и ОА проведено достаточное количество исследований, направленных не только на изучение чувствительности и специфичности, но и зависимости его концентрации от активности и степени тяжести заболевания. На сегодняшний день, доказана прямая корреляция активности заболевания по DAS 28 у больных РА и уровнем COMP [10].
Большая часть опубликованных данных подтверждает, что сывороточный уровень COMP предоставляет важную информацию о метаболических изменениях, происходящих
Russian clinical laboratory diagnostics. 2016; 61(2)
doi 10.18821/0869-2084-2016-61-2-83-86
в хрящевом матриксе при заболеваниях суставов. Эти исследования показывают, что уровень COMP в сыворотке коррелирует с деградацией хряща и является потенциальным прогностическим маркером при воспалительных заболеваниях суставов, таких как ОА и РА. Результаты также демонстрируют связь повышенного уровня COMP в сыворотке с прогрессией деструкции суставного хряща, наблюдаемой при мониторинге радиографическим методом [7, 11].
Интактный COPM связывает коллаген I, II типа и IX. Было высказано предположение, что молекулы COMP играют важную роль в поддержании свойств и целостности колла-геновой сети. СОМР преимущественно обнаруживается в ткани хряща; в значительно меньшем количестве протеин присутствует в связках, мениске и синовиальной мембране, отсутствует в коже и легких. Молекулы СОМР связывают между собой коллагеновые волокна, стабилизируя коллаге-новую сеть в ткани хряща. При состояниях, сопровождающихся повреждением хряща, матриксные протеины попадают в синовиальную жидкость и затем в кровь [12].
Исследования показали, что обнаружение повышенных концентраций СОМР является более чувствительным методом диагностики хрящевой деструкции, чем рентгенологические изменения. Выделение СОМР в кровь коррелирует с обменом в ткани хряща. Вероятнее всего это связано с тем, что молекула СОМР играет центральную роль в стабильности хрящевой ткани и, следовательно, поступает в кровь до морфологически выраженного разрушения хряща [7, 11].
Цель исследования - изучить содержание олигомерного матриксного протеина хряща в сыворотке крови больных вторичным ОА при РА. Проанализировать зависимость уровня БМ и показателями артросонографии, а также индекса KOOS.
Материал и методы. В исследование включили 248 больных вторичным ОА при РА в возрасте от 38 до 65 лет, имеющие I и II степень активности заболевания по DAS 28, последовательно поступившие на стационарное лечение в ревматологическое отделение БУЗ ВО "Воронежская городская клиническая больница № 20".
Диагноз РА устанавливали на основании критериев Американской ревматологической ассоциации (АРА) 1987 г., при выполнении пациентом 4 и более критериев [13] и ACR / EULAR 2010 г. [14].
В исследование было включено 217 (87,5%) женщин и 31 (12,5%) мужчина.
Группу контроля составили 80 человек (n = 80), включавшую как больных РА (n = 20) и больных ОА (n = 20), так и здоровых лиц (n = 40), не имевших заболеваний с поражением соединительной ткани, включая РА и ОА.
Все лица группы контроля были сопоставимы с группами сравнения по возрасту: от 38 до 65 лет (средний возраст 51,5±13,5 года); 84,2% женщин, тяжести заболевания.
Исследование соответствовало этическим стандартам биоэтического комитета, разработанным в соответствии с Хельсинкской декларацией Всемирной ассоциации "Этические принципы проведения научных медицинских исследований с участием человека" с поправками 2000 г. и "Правилами клинической практики в Российской Федерации", утвержденными приказом Минздрава РФ № 226 от 19.06.03.
Лабораторные исследования проводили на базе отделения иммунологии и биохимии НИИ экспериментальной биологии и медицины ВГМУ им. Н.Н. Бурденко.
Для определения олигомерного матриксного протеина хряща сыворотку отбирали в пробирку типа эппендорф, замораживали и хранили при -40oC в течение 1 года. Далее, после однократного размораживания, проводили анализ. Взятие материала проводили в течение года. Определение оли-гомерного матриксного протеина хряща в сыворотке крови
biochemistry
проводили с использованием готового коммерческого набора Biovender (Англия), аналит Human COMP ELISA. Основан на "сэндвич"-методе иммуноферментного анализа с использованием моноклональных антител двух различных специфич-ностей и предназначен для количественного определения COMP в сыворотке человека. Использовали ИФА-ридер Уни-план производства ЗАО "Пикон" (Россия).
Функциональный статус коленных суставов оценивали с применением опросника KOOS (Knee injury and Osteoarthritis Outcomes Score).
Для анализа данных использовали статистический пакет Statistica 10 фирмы StatSoft, результаты представлены как средняя ± стандартная ошибка. При выявлении зависимостей переменных анализа применяли классический корреляционный анализ. Критериальные статистические пороги также составляли 5%, при этом одновременно рассчитывали точные значения p для всех анализировавшихся параметров.
Результаты. На основании полученных результатов выявлено, что уровень белка COMP в сыворотке крови у больных РА и ОА (в нг/мл) достоверно превышал значения у здоровых лиц (p < 0,001) и достиг значений 36,02±1,39 (нг/мл x 102). При этом концентрация олигомерного матриксного протеина хряща в группе больных вторичным ОА при РА имело тенденцию к повышению его значений, как по отношению к группе здоровых 12,55±1,22 (нг/мл ■ 102), так и по сравнению с больными РА 18±1,15 (нг/мл ■ 102) и ОА 24,80±1,26 (нг/мл ■ 102) (p < 0,05; p < 0,001).
Таким образом, содержание олигомерного матриксного протеина хряща в группе больных вторичным ОА при РА на 62 % достоверно (p < 0,001) - превышало его значение в группе контроля и на 33,5% (p < 0,05) (у большинства больных) и 45% (p < 0,001) в группах больных РА и ОА соответственно.
Статистически достоверная зависимость умеренной силы между уровнем COMP сыворотки крови и шкалой KOOS (r = -0,517, p < 0,001) свидетельствует о диагностической значимости олигомерного матриксного протеина хряща в оценке функционального статуса коленных суставов у больных вторичным ОА при РА.
Таким образом, уровень олигомерного матриксного протеина хряща может свидетельствовать о функциональных ограничениях в коленных сустава больных вторичным ОА при РА, что проявляется в обратной корреляционной зависимости умеренной силы от функционального индекса KOOS.
Обсуждение. Проблема поиска БМ у больных ОА и РА, имеющих не только диагностическую ценность, прогностическое значение, но и применение в оценке эффективности лечения, остается актуальной в настоящее время.
Типичные симптомы и структурные изменения, которые характеризуют ОА, связаны с повреждениями в матриксном метаболизме в пораженных суставах. Эти метаболические изменения предположительно связаны с высвобождением (фрагментов) молекул матрикса из тканей сустава, таких как хрящ, кость и синовиальная ткань.
По мнению W.E. van Spil из Университета Утрехта, Нидерланды, особенно маркеры деградации суставного хряща привлекают большое внимание как потенциальные биохимические маркеры ОА. Среди них маркеры деградации коллагена II типа, в частности CTX-II (С-концевой телопептид коллагена II типа), в основном рассматриваются как наиболее значимые. Другой относительно успешный маркер COMP -неколлагеновый белок, который может быть получен как из хряща, так и из синовиальной ткани [15].
Несмотря на то что уже были сделаны шаги в области биохимических маркеров, на сегодняшний день нет маркеров или их комбинаций, которые показали бы достоверно сильные и последовательные связи с соответствующими клиническими и структурными параметрами ОА и РА, чтобы
биохимия
оправдать их широкое использование в исследованиях и клинической практике [15].
При изучении содержания олигомерного матриксного протеина хряща (СОМР-белок) в сыворотке крови больных РА и ОА отмечена тенденция статистически значимого повышения концентрации исследуемого показателя на 33,5% (p < 0,05) и 45% (p < 0,001) соответственно по сравнению с группой здоровых лиц, сопоставимых по полу и возрасту. В ходе детального изучения содержания показателя установлено, что при наличии признаков вторичного ОА у больных РА концентрация белка СОМР превысила группу контроля на 62%.
Корреляционный анализ между уровнем СОМР сыворотки крови больных вторичным ОА при РА, а также индексом KOOS установил тенденцию к обратной умеренной силы зависимости, что может свидетельствовать о диагностической ценности БМ при функциональных изменениях коленных суставов.
Таким образом, циркулирующие молекулы матрицы хряща в сыворотке крови представляют собой важные пути метаболизма в патогенезе ОА и могут функционировать в качестве метаболических маркеров, которые могут помочь исследователям и врачам в постановке диагноза ОА и оценке прогноза течения заболевания [15].
Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.
ЛИТЕРАТУРА (пп. 6, 8-15 см. REFERENCES)
1. Балабанова Р.М., Эрдес Ш.Ф. Динамика распространенности ревматических заболеваний, входящих в XIII класс МКБ-10, в популяции взрослого населения Российской Федерации за 20002010. Научно-практическая ревматология. 2012; 50 (3): 10-2.
2. Балабанова Р.М. Роль интерлейкина-1 при остеоартрозе и возможности его блокирования. Современная ревматология. 2011; (1): 58-63.
3. Балабанова Р.М., Алексеева Л.И. Ингибиция интерлейкина-1 - новый подход к лечению остеоартроза. Медицинский совет. 2010; (7-8): 40-1.
4. Галушко E.A., Большакова Т.И., Виноградова И.Б., Иванова О.Н., Лесняк О.М., Меньшикова Л.В. и др. Структура ревматических заболеваний среди взрослого населения России по данным эпидемиологического исследования (предварительные результаты). Научно-практическая ревматология. 2009; (1): 11-7.
5. Дроздов В.Н. Остеоартроз (остеоартрит). Consilium medicum. 2004; 12 (6): 45-9.
7. Гнилорыбов А.М., Хрещакова Т.П. Роль олигомерного матриксного протеина хряща в диагностике поражения суставов. Available at: http://rheumatology.org.ua/blog/articles/392/ (дата обращения 08.08.2014).
Поступила 10.12.15
REFERENCES
1. Balabanova R.M., Erdes Sh.F. Dynamics of the prevalence of rheumatic diseases in the XIII incoming class of ICD-10, in the adult population of the Russian Federation for 2000-2010. Nauchno-prak-ticheskaya revmatologiya. 2012; 50 (3): 10-2. (in Russian)
2. Balabanova R.M. Role of interleukin-1 in osteoarthrosis and possibilities of its arrest. Sovremennaya revmatologiya. 2011; (1): 58-63. (in Russian)
3. Balabanova R.M., Alekseeva L.I. Inhibition of IL-1 - a new approach to the treatment of osteoarthritis. Meditsinskiy sovet. 2010; (7-8): 40-1. (in Russian)
4. Galushko E.A., Bol'shakova T.I., Vinogradova I.B., Ivanova O.N., Lesnyak O.M., Men'shikova L.V. et al. Structure of rheumatic diseases among adult population of Russia according to data of an epidemiological study (preliminary results). Nauchno-prakticheskaya revmatologiya. 2009; (1): 11-7. (in Russian)
5. Drozdov V.N. Osteoarthrosis (Osteoarthritis). Consilium medicum. 2004; 12 (6): 45-9. (in Russian)
6. Wu C.W., Morrell M.R., Heinze E., Concoff A.L., Wollaston S.J., Arnold E.L. et al. Validation of American College of Rheumatology classification criteria for knee osteoarthritis using arthroscopically defined cartilage damage scores. Semin. Arthritis Rheum. 2005; 35 (3): 197-201.
7. Gnilorybov A.M., Khreshchakova T.P. Role of cartilage oligomeric matrix protein in the diagnosis of joint damage. Available et: http:// rheumatology.org.ua/blog/articles/392/ (Accessed: 08 August 2014) (in Russian)
8. Lotz M., Martel-Pelletier J., Christiansen C., Brandi M.L., Bruyere O., Chapurlat R. et al. Value of biomarkers in osteoarthritis: current status and perspectives. Ann. Rheum. Dis. 2013; 72 (11): 1756-63.
9. FNIH Osteoarthritis Biomarkers Consortium Project. Available et: http://oarsi.org/sites/default/files/fnih_oa_biomarkers_project_up-date.pdf (Accessed: 14 January 2012)
10. Marti C., Neidhart M., Gerber T., Hauser N., Michel B.A., Hauselmann H.J. Cartilage Oligomerix Matrix Protein (COMP): Die Rolle eines nichtkollagenen Knorpel-Matrix-Proteins als Marker der Kran-kenheitsaktivitat und Gelenkzerstorung bei Patienten mit rheumatoi-der Arthritis und Arthrose. Z Rheum. 1999; 58: 79-87.
11. Tseng S., Reddi A.H., Di Cesare P.E. Cartilage oligomeric matrix protein (COMP): a biomarker of arthritis. Biomark. Insights. 2009; 17 (4): 33-44.
12. Neidhart M., Hause N., Paulsson M., Dicesare P.E., Michel B.A., Häuselmann H.J. Small fragments of cartilage oligometric matrix protein in synovial fluid and serum as markers for cartilage degradation. Br. J. Rheum. 1997; 36: 1151-60.
13. Arnett F.C., Edworthy S.M., Bloch D.A., McShane D.J., Fries J.F., Cooper N.S. et al. American Rheumatism Association 1987 revised criteria for the classification of rheumatoid arthritis. Arthritis Rheum. 1988; 31 (3): 315-24.
14. Aletaha D., Neogi T., Silman A.J., Funovits J., Felson D.T., Bingham C.O. 3rd- et al. 2010 Rheumatoid arthritis classification criteria: an American College of Rheumatology/European League against Rheumatism collaborative initiative. Ann. Rheum. Dis. 2010; 69 (9): 1580-8.
15. Van Spil W.E. EULAR 2014: Speakers Abstracts - Speaker Presentations. Markers of osteoarthritis: what has it brought and what will it bring us. SP0006 Biochemical Markers for Osteoarthritis: Will the Holy Grail Be Found? Ann. Rheum. Dis. 2014; 73 (Suppl. 2): 3.
Received 10.12.15
