CC BY
37Сравнительный анализ темпов миелинизации головного мозга по данным магнитно-резонансной томографии у недоношенных новорожденных с гипоксическо-ишемической энцефалопатией Мелашенко Т. В., Тащилкина Ю. А., Тащилкин А. И., Ялфимов А. Н. ГОУ ВПО «<Санкт-Петербургская государственная педиатрическая медицинская академия» Министерства здравоохранения РФ
Comparative analysis of brain myelination rates from magnetic resonance imaging data in premature neonatal
infants with ischemic encephalopathy Melashenko T. V., Tashchilkina Yu. A., Tashchilkin A. I., Yalfimov A. N.
Saint Petersburg State Pediatric Medical Academy, Ministry of Health of the Russian Federation
Гипоксическое повреждение головного мозга недоношенного новорожденного может изменить темпы созревания церебральных структур. В предлагаемой работе использован параметр миелинизации для оценки степени зрелости церебральных структур. Проведен анализ темпов миелинизации структур головного мозга у 33 недоношенных новорожденных (гестационный возраст 27-36 нед) с постгипоксическим поражением центральной нервной системы по результатам магнитно-резонансной томографии на основании метода количественной оценки зрелости головного мозга в поздний неонаталь-ный период. Выделены церебральные структуры, наиболее чувствительные к нарушению миелинизации при постгипокси-ческом повреждении головного мозга, определена взаимосвязь паттернов постгипоксического повреждения головного мозга и нарушения темпов миелинизации церебральных структур у недоношенных новорожденных.
Введение
Гипоксическо-ишемическое поражение головного мозга в перинатальный период является основной причиной неонаталь-ной смертности и формирования серьезных неврологических осложнений у новорожденных детей [1]. Вероятность развития неврологических осложнений, форма повреждения головного мозга зависят от гестационного возраста новорожденного, состояния зрелости церебральных структур [2]. Гипоксическое повреждение головного мозга недоношенного новорожденного может изменить физиологичес-
Hypoxic brain damage in a premature neonatal infant can alter the maturation rates of brain structures. This investigation used a myelination parameter to evaluate the maturity of the cerebral structures. The myelination rates for cerebral structures were analyzed in 33 premature neonates (gestational age 27-36 weeks) with posthypoxic central nervous system lesion by the results of magnetic resonanse imaging using the quantification of brain maturity in the late neonatal period. The cerebral structures that were most susceptible to dysmyelination in posthypox-ic brain lesion were identified and the association of the patterns of the latter and impaired myelination rates of the cerebral structures was determined in the premature infants.
Миелинизация начинается со второго триместра беременности и продолжается в течение двух лет жизни ребенка. С третьего триместра беременности миели-низацию начинают отмечать во внутренней капсуле и передних отделах ствола мозга, миелиниза-ция задних отделов внутренней капсулы (РЫС по терминологии
Ключевые слова: гипоксия, недоношенные новорожденные, миелинизация, зрелость церебральных структур Index terms:
hypoxia, premature neonates, myelina-tion, maturity of cerebral structures
кие темпы созревания церебральных структур [3].
По данным литературы неврологические нарушения, выявляемые у недоношенных новорожденных, часто связаны с повреждением белого вещества головного мозга и проявляются уменьшением его объема, пери-вентрикулярной лейкомаляцией и задержкой темпов миелиниза-ции [4]. Паттерны гипоксичес-ких повреждений белого вещества могут быть различны: от субнормальных повреждений до выраженных кист дегенерации (перивентрикулярная лейкома-ляция - ПВЛ) [5].
англоязычных авторов, предложивших оценку данной структуры) появляется с 32 нед [6]. Отсутствие нормальной миелиниза-ции задних отделов внутренней капсулы у новорожденных старше 37 нед гестации считается абсолютным признаком задержки созревания головного мозга, может сопровождаться развитием неврологической патологии [7].
К настоящему моменту проведены исследования постнатальной качественной оценки миелиниза-ции у недоношенных новорожденных с применением нейровизуали-зационных методов. Определение темпов миелинизации структур головного мозга у недоношенных новорожденных по результатам магнитно-резонансной томографии (МРТ) возможно на основании метода количественной оценки зрелости головного мозга, предложенной C. B. Mac Ardle [8]. Данный метод оценки зрелости головного мозга новорожденного представлен суммированием степени миелинизации, степени зрелости неокортекса, выраженности редукции эмбриональных структур (герминального матрикса).
В доступной нам литературе сведений о проведении в поздний неонатальный период количественной оценки прогрессирующей миелинизации головного мозга недоношенных новорожденных с тяжелым постгипоксическим поражением центральной нервной системы и перенесших длительную респираторную поддержку мы не обнаружили.
Выполнение МРТ-исследова-ния недоношенным детям в возрасте, соответствующем возрасту доношенного новорожденного, позволяет наиболее полно провести анализ зрелости структур мозга и выявить изменения головного мозга, вызванные перинатальной гипоксией, для определения возможности нормального развития белого вещества [9].
Цели и задачи исследования были следующие:
- провести в поздний неона-тальный период количественную оценку степени миелинизации
душек с полистериновым наполнителем. Контроль состояния пациентов осуществлялся с помощью пульсоксиметра и мониторинга ЭКГ. МР-исследование проводилось на аппарате Signa HDx (GE) с напряженностью поля 1,5 T.
МРТ-исследование выполнено согласно стандартному протоколу исследования головного мозга новорожденного ребенка, принятому в Клинике СПбГПМА. В исследовании использовали катушки для головного мозга. Протокол включал выполнение Т2 fast spin echo в сагиттальной проекции, Т2 propeller - в аксиальной, T2 FLAIR - в аксиальной, Т1 fast spin echo - в аксиальной и коронарной проекциях, DWI c b=500 и b=1000.
В настоящем исследовании оценка миелинизации структур головного мозга по результатам МРТ проводилась с использованием параметра церебральной зрелости - прогрессирующей ми-елинизации. Принимая во внимание, что МРТ проводится недоношенным новорожденным в возрасте 37-41 нед, важным критерием зрелости в данном постконцептуальном возрасте (ПКВ) является определение миелини-зации белого вещества в тех структурах головного мозга, которые позже других проходят ми-елинизацию (лучистый венец, задние отделы внутренней капсулы - PLIC). Миелинизация структур головного мозга, завершающаяся до 27-29 нед, может быть включена в понятие «первичная миелинизация». Параметр миелинизации (М) детерминирован на четыре ступени: М1 (первичная миелинизация) включает миелинизацию ствола, ножек мозга, червя мозжечка, хиазмы, ядер зрительного бугра, в норме завершается к 29 нед (рис. 1-5), М2 соответствует миелинизации в области лучистого венца (рис. 6), М3 соответствует миелинизации задней ножки внутренней капсулы (PLIC) (рис. 7), в норме определяется к 36 нед гестации. Максимальное значение (М4) означает миелинизацию передней ножки
головного мозга недоношенного новорожденного ребенка с клиническим проявлением тяжелого ги-поксическо-ишемического поражения ЦНС и перенесшего длительную респираторную поддержку;
- провести анализ различий темпов миелинизации церебральных структур в группах детей с тяжелым гипоксическо-ишеми-ческим поражением головного мозга, которым потребовалась длительная респираторная терапия, и детей с гипоксическо-ише-мическим поражением головного мозга легкой степени, без респираторной поддержки;
- выделить наиболее характерные церебральные структуры дис-миелинизации у недоношенных новорожденных с гипоксическо-ишемическим поражением головного мозга, получавших длительную респираторную терапию;
- определить наиболее характерные паттерны повреждения церебрального белого вещества у недоношенных новорожденных с гипоксическо-ишемическим поражением головного мозга, получавших длительную респираторную терапию;
- выявить взаимосвязь патологических изменений белого вещества и нарушения темпов миели-низации церебральных структур.
Материал и методы
В отделении лучевой диагностики Клиники СПбГПМА обследованы 33 недоношенных новорожденных (средний гестацион-ный возраст 32,5 нед), перенесших гипоксическо-ишемическое повреждение головного мозга различной степени тяжести (классификация перинатальных поражений центральной нервной системы по МКБ 10, шифр Р 91.0) и получавших лечение в отделении реанимации и реабилитации новорожденных детей Клиники СПбГПМА.
МРТ проводилась без седата-ции пациентов. Все пациенты во время исследования находились в состоянии физиологического сна после кормления, с иммобилизацией головы с помощью по-
Рис. 1. 30-я нед гестации, Т2-взве-шенные изображения: М1 (первичная миелинизация) определяется в стволе.
Рис. 2. 30-я нед гестации, Т2-взве-шенные изображения: М1 (первичная миелинизация) определяется в черве мозжечка.
Рис. 3. 30-я нед гестации, Т2-взве-шенные изображения: М1 (первичная миелинизация) определяется в ножках мозга.
Рис. 4. 30-я нед гестации, Т2-взве-шенные изображения: М1 (первичная миелинизация) определяется в вестибулярных ядрах.
Рис. 5. 30-я нед гестации, Т2-взве-шенные изображения, М1 (первичная миелинизация) определяется в ядрах зрительного бугра.
Рис. 7. 37-я нед гестации, Т2-взве-шенные изображения, М3 миелини-зация определяется в области задней ножки внутренней капсулы.
Рис. 8. 6 мес, Т2-взвешенные изображения, М4 миелинизация определяется в области передней ножки внутренней капсулы.
Рис. 6. 37-я нед гестации, Т2-взве-шенные изображения, М2 мие-линизация в области лучистого венца.
внутренней капсулы, определяется к 6 мес жизни (рис. 8). Таким образом, у недоношенного новорожденного в возрасте, скорректированном с доношенным новорожденным, степень миелиниза-ции должна соответствовать М3.
При изучении МР-томограмм головного мозга обследованных детей также учитывались патологические изменения белого вещества головного мозга: перивен-трикулярная лейкомаляция и уменьшение объема белого вещества мозга (гидроцефалия).
Среди обследованных детей выделены две основные группы в зависимости от степени тяжести
Таблица 1
Клиническая характеристика обследованных детей (33 пациента)
Группа детей Срок гестации, нед ПКВ, нед Масса тела при рождении, г Пол (м/ж) Кесарево сечение Оценка по шкале Апгар, баллы Респираторная терапия (ИВЛ) Степень церебральной ишемии
Первая 31,3 38,3 2036 17/4 13 (61,9%) 5,8-6,5 100% случаев Тяжелая
(п=21) (27-36) (36-41) (1140-2700)
Вторая 33,6 38 1966 7/5 5 (41,7%) 7-7,6 Нет Легкая
(п=12) (31-36) (37-40) (1300-2740)
Таблица 2
Показатели степени миелинизации церебральных структур новорожденных детей по данным МРТ
Таблица 3
МРТ-характеристика патологии белого вещества, определяемая у новорожденных детей с постгипоксическим поражением головного мозга различной степени тяжести
Группа детей Степень миели-низации - число пациентов (п/%) Группа детей Наружная атрофичес-кая гидроцефалия Атрофичес-кая вентри-кулодиля- Перивентри-кулярная лей-комаляция (кавитация) Патологическая задержка миелинизации (М1-М2)
Первая (п=21) Вторая (п=12) М1-2/9% М2-10/48% М3-9/43% М3-12/100% тация
Первая (п=21) Вторая (п=12) 21 (100%) 11 (91,7%) 9 (43%) 3 (25%) 6 (29%) 12 (57%)
Геморрагии лучистого венца
1 (4,8%)
поражения головного мозга и необходимости проведения длительной респираторной поддержки.
Оценка неврологического статуса представляла собой стандартизованный неврологический осмотр [10]. В первую группу были включены недоношенные новорожденные (21 пациент) с выраженной неврологической симптоматикой тяжелого поражения головного мозга, все дети нуждались в проведении респираторной терапии в отделении реанимации новорожденных. Вторую группу составляли недоношенные новорожденные с постгипоксическим поражением головного мозга легкой степени, не требовавшие респираторной поддержки (12 детей). Основной причиной повреждения головного мозга обследуемых детей обеих групп считалась перинатальная гипоксия. Дети с пороками развития головного мозга, хромосомными аномалиями, инфекционными заболеваниями (врожденные и постнатальные нейроинфекции, сепсис), родовыми травмами головного мозга в обследование не включены.
Результаты
Результаты, полученные в ходе клинико-анамнестического об-
жением головного мозга, перенесших респираторную терапию, показал, что в большинстве случаев задержка миелинизации отмечалась в задних отделах внутренней капсулы РЫС (12/57% детей). Миелинизция в области лучистого венца отсутствовала у 2 (10%) пациентов и в обоих случаях сочеталась с задержкой мие-линизации задних отделов внутренней капсулы.
Патологические изменения белого вещества (табл. 3) характеризовались уменьшением объема белого вещества (наружная гидроцефалия и вентрикулоди-лятация), перивентрикулярной лейкомаляцией с кавитациями. Наружная гидроцефалия диагностировалась в обеих группах обследуемых детей - у всех новорожденных первой группы и у 11 (91%) детей второй группы. Вентрикулодилятация боковых желудочков определялась также в обеих обследуемых группах, но у меньшего числа пациентов -у 9 (43%) детей 1-й группы, у 3 (25%) детей 2-й группы.
Перивентрикулярная лейко-маляция (ПВЛ) (с кавитациями) отмечалась только у 6 (29%) детей с тяжелым постгипоксичес-ким поражением головного мозга и во всех случаях сопровождалась увеличением боковых желу-
следования пациентов двух групп сравнения, отражены в таблице 1.
По антропометрическим данным и ПКВ на момент обследования группы не имели различий. Прослеживается явное преобладание мальчиков среди новорожденных детей в группе с тяжелым течением гипоксического поражения головного мозга (17/81% мальчиков составляли первую группу, 7/58% - вторую). Характер родовспоможения сходен в обеих обследуемых группах. Основной причиной повреждения головного мозга обследуемых детей обеих групп считалась перинатальная гипоксия.
Анализ полученных МРТ-изображений головного мозга обследованных детей показал, что количественное значение степени миелинизации структур головного мозга запаздывало в пределах 1-2 ступеней (М1-2) в группе новорожденных с тяжелым пост-гипоксическим поражением головного мозга, нуждавшихся в респираторной поддержке (12/57%), во второй группе степень миели-низации соответствовала возрастной норме и составляла 3 балла (М3) у всех новорожденных (табл. 2).
Анализ задержки церебральной миелинизации у детей с тяжелым постгипоксическим пора-
дочков (преимущественно окци-питальной части). Повреждение белого вещества головного мозга (потеря объема и/или перивент-рикулярная лейкомаляция) в сочетании с задержкой миелиниза-ции отмечалось у всех детей первой группы.
Обсуждение
Настоящее исследование показало, что нарушение созревания церебральных структур у новорожденных детей с тяжелым постгипоксическим поражением центральной нервной системы проявляется задержкой миели-низации.
Использование балльной системы в анализе миелинизации возможно только при условии ее оценки с учетом возраста, скорректированного с доношенным новорожденным. Задержка мие-линизации на уровне М1-М2 отмечалась только у новорожденных с тяжелым постгипоксичес-ким поражением головного мозга (12/57%) и в основном определялась в виде ее отсутствия в области заднего отдела внутренней капсулы (РЫС). Это соответствует и данным, которые приводят Е. Мегсип и соавт. [11]. Нарушение темпов миелинизации заднего отдела внутренней капсулы приводит к повреждению корти-коспинального тракта, симптоматика поражения которого часто наблюдается при постгипоксиче-ской энцефалопатии.
Задержка миелинизации в лучистом венце, ядрах таламуса наблюдалась также только в группе новорожденных с тяжелым поражением ЦНС, получавших респираторную поддержку (у 2/10% детей - в области лучистого венца).
Следовательно, структуры мозга с выявленным нарушением миелинизации представлены задним отделом внутренней капсулы, ядрами зрительного бугра, областью лучистого венца, что подтверждается исследованиями и других авторов [12].
Наиболее частое осложнение гипоксического поражения головного мозга у недоношенных ново-
рожденных - повреждение белого вещества. В настоящем исследовании повреждение белого вещества представлено уменьшением его объема (21/100% детей с тяжелым постгипоксическим поражением головного мозга, 11/92% детей с постгипоксическим поражением головного мозга легкой степени), перивентрикулярной лейкомаляцией (6/29% детей с тяжелым постгипоксическим поражением головного мозга). Пери-вентрикулярная лейкомаляция диагностировалась только у пациентов с тяжелым постгипоксичес-ким поражением головного мозга и длительной респираторной поддержкой. Изменения белого вещества легкой степени, представляющие собой потерю его объема, выявляются наиболее полно с помощью МРТ в поздний неона-тальный период, что подтверждается полученными в ходе исследования данными: у большего числа обследованных детей отмечалась наружная и внутренняя гидроцефалия. Аналогичное заключение приводят M. Rutherford и соавт. [13]. Вентрикулодилята-ция, расцениваемая как результат атрофических изменений головного мозга, затрагивала в основном задние отделы боковых желудочков (атрофия перивентрику-лярного белого вещества).
При сопоставлении тяжести гипоксического повреждения головного мозга в группах обследуемых детей дисмиелинизация и тяжелые формы повреждения белого вещества (ПВЛ с кавитациями) определялись у детей с тяжелой гипоксией и длительной респираторной поддержкой. Механизм повреждения белого вещества, дисмиелинизации при вентиляции недоношенных новорожденных не совсем ясен. Существует предположение, что вентиляционная терапия ассоциируется с высокими значениями давления в респираторном тракте, что приводит к повышению краниального венозного давления, а это, в свою очередь, снижает мозговую перфузию, в том числе белого вещества мозга [14].
В настоящем исследовании тяжелые формы повреждения белого вещества (лейкомаляция) во всех случаях сопровождались дисмиелинизацией. Изучение результатов МРТ головного мозга недоношенных детей показало, что повреждения церебрального белого вещества отмечаются только в случаях патологической незрелости структур головного мозга [15]. Можно предположить, что повреждение белого вещества мозга у детей с постги-поксическим поражением центральной нервной системы и задержка миелинизации являются результатом гипоксии. У детей с перивентрикулярной лейкома-ляцией и диффузными формами повреждения белого вещества может отмечаться пролонгированная (в течение нескольких месяцев) дисмиелинизация [16].
Заключение
Использование параметра прогрессирующей миелинизации в определении зрелости структур головного мозга у недоношенных детей позднего неонатального возраста позволило выявить у некоторых из них дисмиелиниза-цию церебральных структур.
Исследования показали, что частота выявления дисмиелини-зации зависит от тяжести клинического проявления постгипок-сического поражения головного мозга. Дисмиелинизация отмечалась только у недоношенных новорожденных с тяжелым пост-гипоксическим поражением головного мозга, получавших длительную респираторную терапию. Задержка миелинизации у недоношенных новорожденных с тяжелым гипоксическо-ишеми-ческим поражением головного мозга составляла 1-2 ступени по шкале прогрессирующей миели-низации по сравнению с контрольной группой детей и определялась в основном в области задней ножки внутренней капсулы (PLIC).
Задержка миелинизации в области задней ножки внутренней капсулы (PLIC) может быть мар-
кером тяжелого гипоксическо-ишемического поражения головного мозга.
Повреждение белого вещества мозга у недоношенных новорожденных, перенесших перинатальное гипоксическо-ишемическое поражение ЦНС, определяемое при проведении МРТ в поздний неонатальный период, преимущественно проявляется в потере объема белого вещества (наружная гидроцефалия, расширение задних отделов боковых желудочков). Тяжелые формы гипокси-ческо-ишемического повреждения белого вещества недоношенных новорожденных, получавших длительную респираторную терапию, представлены ПВЛ с кавитацией. Перивентрикулярная лейкомаляция с кавитацией у всех обследуемых детей сочеталась с потерей объема белого вещества.
Формы повреждения белого вещества головного мозга с преобладанием некротических изменений (перивентрикулярная лей-комаляция), которые отмечались при МРТ-обследовании головного мозга недоношенных детей с тяжелым постгипоксическим поражением ЦНС, получавших длительную респираторную терапию, во всех случаях сопровождались задержкой миелинизации задней ножки внутренней капсулы.
Литература
1. MR Imaging for Diagnostic Evolution of Encephalopathy in the Newborn / M. M. Shroff, F.P. Soares-Fernandes, H. Whyte, Ch. Rey-naud// RadioGraphics. RSNA. -2010. - P. 763-774.
2. Predictors of long-term outcome in very preterm infants: gestational age versus neonatal cranial ultrasound / B. Vollmer, S. Roth, J. Baudin, A.L. Stewart et al. // Pediatrics. - 2003. -Vol. 112, № 5. - P. 1108-1114.
3. Volumetric analysis of regional cerebral development in preterm children / S.R. Kesler, L.R. Ment,
B. Vohr et al. // Pediatric Neurol. - 2004. - Vol. 31, № 5. -P. 318-325.
4. Neonatal MRI to predict neu-rodevelopmenal outcomes in preterm infants/L.J. Woodward, PJ. Anderson, N.C. Austin et al. // N. Engl. J. Med. - 2006. -Vol. 355, № 7. - P. 685-694.
5. Decreased regional brain volume and cognitive impairment in preterm children at low risk / S. Soria-Pastor, N. Padilla, L. Zubiaurre-Elorsa et al. // Pediatrics. - 2009. - Vol. 124. -P. e1161-e1170.
6. Van der Knaap M.S., Valk J. MR imaging of the various stages of the normal myelination during the first year of life // Neuroradiology. - 1990. Vol. 32. - P. 459-470.
7. Abnormal magnetic resonance signal in the internal capsule predicts poor neurodevelopment outcome in infants with hypoxic-ischaemic encephalopathy / V.A. Ratherford, J.M. Pennock et al. // Pediatrics. - 1998. -Vol. 102. - P. 323-328.
8. Developmental features of the neonatal brain: MR imaging, I: gray/white differentiation and myelination / C.B. Mac Ardle,
C.I. Richardson et al. // Radiology. - 1987. - Vol. 162. -P. 223-229.
9. Magnetic resonance imaging of the infant brain: anatomical characteristics and clinical significance of punctate lesions / L. Commete, S.F. Tanner, L. Ramenghi et al. // Arch. Dis. Child. Fetal. Neonatal. - 2002. -Vol. 86. - P. F171 - F177.
10. Пальчик А.Б., Федорова Л.А., Понятишин А.Е. Неврология недоношенных детей. - М.: МЕДпресс-информ, 2010.
С. 145-170.
11. Neonatal cerebral infarction and neuromotor outcome of school age / E. Mercuri, A. Barnett, M. Rutherford et al. // Pediatrics. - 2004. - Vol. 113. -P. 95-100.
12. Vannucci R.S. Hipoxic-ishemic encephalopathy // Am. J. Peri-natol. - 2000. - Vol. 17, № 3. -P. 113-120.
13. Diffusion-weighted magnetic resonance imaging in term perinatal brain injury: a comparison with site of lesion and time from birth / M. Rutherford, S. Counsell, J. Allsop et al. // Pediatrics. - 2004. - Vol. 114, № 4. - P. 1004-1014.
14.Perlman J. M. Neurology // Neonatology questions and controversies / Ed. by R.A. Polin. -Philadelphia: Saunders; Elsevier, 2008. - P. 38.
15. Magnetic resonance imaging assessment of brain maturation in preterm neonates with punctuate white matter lesions / L.A. Ramenghi, M. Fumagalli, A. Righini et al. // Neuroradiolo-gy. - 2007. - Vol. 49. - P. 161-167.
16.Folkerch R.D. Neuropathological substrate of cerebral palsy // Clin. Neurol. - 2005. - Vol. 20. -P. 940-949.
Поступила 21.01.2013
