CC BY
27
УДК 615.22:616-005.4
И. А. Маркелова, В. П. Балашов, Л. А. Балыкова, М. И. Альмяшева, Л. Д. Смирнов, Р. И. Тарасова
СРАВНИТЕЛЬНЫЙ АНАЛИЗ ПРОТИВОИШЕМИЧЕСКИХ И ПРОТИВОАРИТМИЧЕСКИХ СВОЙСТВ ПРОИЗВОДНЫХ 3-ОКСИПИРИДИНА И ФОСФОРИЛУКСУСНОЙ КИСЛОТЫ
Проведен сравнительный анализ противоаритмической и противоишеми-ческой активности различных солей 3-окси-6-метил-2-этилпиридина (3-ОМЭП) и производных фосфорилуксусной кислоты по тестам профилактики острых окклюзионных и реперфузионных аритмий, а также депрессии инотропной функции левого желудочка сердца кошек. Показано, что яблочно-кислая соль 3-ОМЭП, а также ^ацетилгидразид пара-диметиламинофенил-2-хлорэтоксифос-форилуксусной кислоты по своим фармакологическим свойствам превосходят свои структурные предшественники - мексидол и фосфабензид.
Введение
Янтарная соль 3-окси-6-метил-2-этилпиридина (мексидол, мекси-кор), а также неантихолинэстеразный фосфорорганический препарат ди-мефосфон сегодня завоевывают свое место в качестве средств комплексной терапии патологии сердечно-сосудистой системы [1-3]. В эксперименте и клинике показаны их противоишемические и противоаритмиче-ские свойства [1, 4-6]. В настоящее время активно изучается фармакология новой группы фосфорорганических соединений - производных фос-форилуксусной кислоты [7, 8]. Один из представителей этого ряда - гид-разид дифенилфосфорилуксусной кислоты (фосфабензид), как в свое время мексидол, внедряется в клинику в качестве эффективного корректора алкогольного абстинентного синдрома, вегетативной дистонии и других состояний, сопровождающихся гипоксией тканей [9].
Весьма перспективными являются работы, направленные на создание новых лекарственных средств для кардиологической практики за счет модификации структуры мексидола и фосфабензида. В связи с этим целью настоящей работы явилась сравнительная оценка фармакологических эффектов различных солей 3-окси-6-метил-2-этилпиридина и ряда производных фосфорилацетогидразидов при экспериментальной острой ишемии миокарда.
Материал и методы исследования
Противоаритмические свойства тестируемых соединений оценивали на модели острых окклюзионных и реперфузионных аритмий у кошек. Аритмии воспроизводили по методу, описанному в [10]. По результатам экспериментов вычислялся суммарный индекс терапевтической активности (СИТА), который представляет собой сумму отношений всех регистрируемых показателей (в процентах) в опытных сериях к контрольной и является величиной, обратно пропорциональной выраженности противоаритмической активности тестируемых фармакологических средств.
Противоишемическую активность соединений также исследовали на кошках, наркотизированных тиопентал-натрием (50 мг/кг, в/б). Животных
переводили на искусственную вентиляцию легких, после чего осуществляли торакотомию, инъецировали гепарин (500 Ед/кг), катетеризировали полость левого желудочка через верхушку сердца и вводили катетер в бедренную артерию. Уровень внутрижелудочкового и артериального давления регистрировали датчиками давления «Бентли» (Великобритания) на самописце фирмы «Уго Базиль» (Италия). При помощи дифференцирующего устройства определяли скорость сокращения (ф/^гтах) левого желудочка. Острую ишемию миокарда воспроизводили путем перевязки нисходящей ветви левой коронарной артерии через 5 мин после регистрации исходных параметров.
Исследуемые соли 3-окси-6-метил-2-этилпиридина (3-ОМЭП): сук-цинат (I), ацетилглютамат (II), малат (III), гемисукцинат (IV) и производные фосфорилуксусной кислоты, к которым относятся фосфабензид (V), КАПАХ или 2-хлорэтокси-пара-К-диметиламинофенилфосфорилацето-гидразид (VI) и К-ацетилгидразид пара-диметиламинофенил-2-хлор-этокси-фосфорилуксусной кислоты (VII), - вводили животным в бедренную вену за 2 мин до окклюзии коронарной артерии в диапазоне доз, составляющих 10-4-10-5 моль/кг.
Результаты и их обсуждение
В контрольной серии экспериментов лигирование коронарной артерии сопровождалось развитием желудочковой экстрасистолии и(или) тахикардии у всех подопытных животных. У 9 кошек (29%) развивалась фибрилляция желудочков, которая в большинстве случаев закончилась летально. Реперфузия коронарной артерии усугубляла тяжесть аритмии и способствовала повышению вероятности возникновения фибрилляции желудочков (65%). Результаты тестирования противоаритмической активности веществ представлены в таблице 1. Мексидол (сукцинат 3-ОМЭП) в дозе 22,0 мг/кг (доза близка к 10-4 моль/кг) эффективно предупреждал возникновение желудочковой экстрасистолии и тахикардии. Двукратное уменьшение дозы мексидола не сопровождалось значительным снижением его противоарит-мической активности. Близкие результаты были получены ранее в опытах на крысах [11].
Модификация анионной части молекулы 3-ОМЭП приводила к различным изменениям фармакологической активности соединения. Судя по величинам СИТА, ацетилглютамат (II) и гемисукцинат 3-окси-6-метил-2-этил-пиридина (IV) в дозах, составляющих 10-4 моль/кг, проявили несколько меньшую активность, чем янтарно-кислая соль 3-ОМЭП, в частности, оба вещества были неэффективны при реперфузионных аритмиях. Малат 3-ОМЭП (III), напротив, проявил существенно более высокую противоаритмическую активность, т.к. его СИТА в дозе 10-4 моль/кг составил 1,38 у.е.
Особенностью противоаритмической активности всех изученных солей 3-ОМЭП была обратная дозозависимость. Причем при снижении величины вводимой дозы до 10-5-0,5 ■ 10-4 моль/кг эффективность впервые изученных производных возрастала в заметно большей степени, чем это характерно для мексидола (I). И в меньших дозах наибольшую активность в устранении острых окклюзионных и реперфузионных аритмий у кошек также проявил малат 3-ОМЭП (СИТА - 0,33 у.е.).
Таблица 1
Противоаритмические свойства производных 3-окси-пиридина и гидразида дифенилфосфорилуксусной кислоты
Вещество Доза, мг/кг Количество животных СИТА
в опыте с окклюзионной в опыте с реперфузионной
аритмией ФЖ* аритмией ФЖ
Контроль - 31 31 (100%) 9 (29%) 23 23 (100%) 15 (65%) 4
Мексидол (I) 22,0 6 2 (33%)** 0(0%) 6 4 (67%)** 3 (50%) 1,77
Мексидол (I) 11,0 7 4 (57%) 0 (0%) 7 4 (57%)** 2 (29%) 1,59
ИБХФ-2 (П) 32,7 б 3 (50%)** 0 (0%) 6 5 (87,5%) 3 (50%) 2,15
ИБХФ-2 (II) 20,0 8 3 (38%)** 0 (0%) 8 7 (87,5%) 3 (38%) 1,85
ИБХФ-2 (П) 10,0 7 2 (28%)** 0 (0%) 7 0 (0%)** 2 (28%) 0,71
кем (III) 24,1 4 2 (50%)** 0 (0%) 4 2 (50%)** 1 (25%) 1,38
кем (Ш) 12,0 6 0 (0%)** 0 (0%) 6 2 (33%)** 0 (0%)** 0,33
РШХФ-З (IV) 39,2 6 4 (67%)** 1 (17%) 5 4 (80%) 2 (40%) 2,68
ИБХФ-3 (IV) 3,9 7 2 (29%)** 0 (0%) 7 3 (42%)** 2 (29%) 1,16
Фосфабензид (V) 27,4 7 3 (43%)** 0 (0%) 7 5 (71%)** 4 (57%) 2,01
Фосфабензид (V) 2,74 9 2 (22%)** 0 (0%) 9 8 (89%) 4 (44%) 1,78
КАПАХ (VI) 3,2 8 3 (37%)** 0 (0%) 8 5 (67%)** 0 (0%)** 0,99
АУФК (VII) 3,6 10 2 (20%)** 0 (0%)** 10 7 (70%)** 2 (20%)** 1,2
Примечания: *ФЖ - фибрилляция желудочков; ** - отличия от соответствующего контрольного значения достоверны при р < 0,05.
Вещество V - гидразид дифенилфосфорилуксусной кислоты (фосфа-бензид) и его производные в условиях данной экспериментальной патологии оказывали противоаритмическое действие, сравнимое с эффектами изученных нами производных 3-ОМЭП (таблица 1). Вещество V в дозе, составляющей 10-4 моль/кг, несколько снижало вероятность развития у подопытных животных желудочковых эктопических ритмов, однако величина СИТА, рассчитанная для этого вещества, оказалась невысока и составила 2,01 у.е. Как и при исследовании сукцината 3-ОМЭП, при снижении дозы гидразида дифенилфосфорилуксусной кислоты его активность незначительно повышалась.
Учитывая последнее обстоятельство, дальнейшее исследование представителей фосфорорганических соединений было продолжено в дозах, составляющих 10-5 моль/кг. При этом оба вещества VI и VII статистически достоверно уменьшали вероятность развития окклюзионных и реперфузи-онных желудочковых аритмий. Величины их СИТА составили соответственно 0,99 и 1,2 у.е.
Одним из наиболее важных параметров, характеризующих степень ишемической альтерации миокарда, является состояние его инотропной функции. Данные, отражающие динамику ишемически-опосредованной депрессии сократительной способности миокарда левого желудочка при острой окклюзии коронарной артерии, приведены в таблице 2.
Таблица 2
Влияние производных 3-оксипиридина и фосфорилуксусной кислоты на динамику сократимости миокарда левого желудочка кошек при региональной ишемии (в процентах от исходных значений)
Время, мин Контроль п = 7 I II III IV VI VII
10,0 мг/кг п = 5 10,0 мг/кг п = 5 12,0 мг/кг п = 5 3,9 мг/кг п = 5 3,2 мг/кг п = 5 3,6 мг/кг п = 5
Исход 100 100 100 100 100 100 100
5 80 ± 8,6* 97 ± 0,6 95 ± 2,4 98 ± 0,9** 96 ± 1,3 69 ± 4,3 98 ± 0,7
15 72 ± 8,0* 96 ± 1,7** 93 ± 4,1** 98 ± 0,7** 93 ± 3,3** 78 ± 4,0 97 ± 0,98**
25 72 ± 7,9* 95 ± 2,0** 92 ± 4,5** 97 ± 0,4** 90 ± 4,7** 94 ± 3,0** 96 ± 0,88**
35 73 ± 9,3* 92 ± 2,4** 89 ± 4,0 97 ± 0,4** 88 ± 4,3 89 ± 3,0** 94 ± 0,68**
45 77 ± 4,5* 91 ± 2,8** 80 ± 5,7 98 ± 0,3** 86 ± 2,4 93 ± 3,0** 94 ± 0,88**
60 64 ± 8,0* 85 ± 3,7** 75 ± 7,7 95 ± 0,8** 87 ± 5,2* 102 ± 6,0** 89 ± 2,98**
Примечания: * - отличия от исходного уровня достоверны при р < 0,05; ** - отличия от соответствующего значения в контрольной серии опытов достоверны при р < 0,05.
Регионарная ишемия миокарда вызывала существенные нарушения кардиогемодинамики у подопытных животных. Начиная с 5 мин после лигирования коронарной артерии отмечалось прогрессивное снижение сократимости левого желудочка. Депрессия показателя ёР/ёТ составила от 20% до 36%. Среднестатистический уровень артериального давления в течение первого часа наблюдения не изменялся. Отмечалась лишь небольшая тенденция к развитию гипотензии.
Все исследуемые нами вещества (и соли 3-ОМЭП, и представители фосфорорганических соединений) весьма эффективно уменьшали ишемиче-ски опосредованную депрессию инотропной функции левого желудочка. Однако мы выявили ряд особенностей их кардиопротекторного действия. Ацетил-
глютамат 3-ОМЭП (II) оказал лишь кратковременный эффект (15-25 мин). Для гемисукцината (IV) была характерна двухфазность влияния на инотропную функцию (15-25 мин и 60 мин). КАПАХ (VI) оказывал статистически значимый эффект с небольшим латентным периодом (начиная с 25 мин). Оптимальное (относительно быстрое и стабильное) противоишемическое действие проявили 3-ОМЭП-сукцинат (I), 3-ОМЭП-малат (III) и К-ацетилгидразид па-ра-диме-тиламинофенил-2-хлорэтоксифосфорилуксусной кислоты (VII). При этом исследуемые вещества в указанные сроки эксперимента не изменяли величину артериального давления.
Таким образом, у различных солей 3-оксипиридина и производных фос-форилуксусной кислоты установлено наличие противоаритмической и противо-ишемической активности в диапазоне доз 0,5 ■ 10-4-10-5 моль/кг. Эффективность соединений обеих групп в отношении коронарогенных нарушений сердечного ритма примерно равнозначна. Противоишемические свойства в наибольшей степени выражены у янтарно- и яблочно-кислой солей 3-ОМЭП (I и III), а также у вещества VII. В каждом изученном ряду обнаружены вещества, превышающие по своей активности структурные предшественники (мексидол и фосфа-бензид) и представляющие интерес для дальнейшего изучения в качестве кардиотропных средств.
Список литературы
1. Балыкова, Л. А. Эффективность димефосфона, цитохрома с и мексидола в лечении нарушений сердечного ритма у детей / Л. А. Балыкова, М. И. Альмяшева // Казан. мед. журн. - 2001. - № 1. - С. 15-17.
2. Голиков А. П. Свободнорадикальное окисление и сердечно-сосудистая патология: коррекция антиоксидантами / А. П. Голиков, С. А. Бойцов, В. П. Михин [и др.] // Леч. врач. - 2003. - № 4. - С. 70-74.
3. Михин, В. П. Эффективность пролонгированных нитратов у больных стабильной стенокардией напряжения на фоне сочетанного применения мексикора / В. П. Михин, Т. Ю. Михайлова, А. В. Харченко [и др.] // Клин. иссл. лек. средств в России. - 2003. - № 2. - С. 23-25.
4. Балашов, В. П. Характеристика противоаритмической активности димефос-фона / В. П. Балашов, Р. С. Гараев, Л. А. Балыкова // Казан. мед. журнал. - 2004. -№ 3. -С. 200-203.
5. Гацура, В. В. Противоишемический кардиопротекторный эффект мексидола /
B. В. Гацура, В. В. Пичугин, Л. Н. Сернов [и др.] // Кардиол. - 1996. - № 11. -
C. 59-62.
6. Сернов, Л. Н. Клиникоэкспериментальное исследование противоишемической и гиполипидемической активности мексикора / Л. Н. Сернов, Л. Д. Смирнов, Г. И. Шапошникова [и др.] // Клин. исслед. лекарств. средств в России. - 2004. -№ 1. - С. 24-28.
7. Семина, И. И. Нейропротективное действие КАПАХ, представителя нового класса ноотропов - неантихолинэстеразных фосфорорганических соединений / И. И. Семина, Н. А. Тихонова, А. З. Байчурина [и др.] // Вестник РАМН. - 1999. -№ 3. - С. 32-36.
8. Тарасова, Р.И. Синтез и фармакологические свойства фосфорилацетогидразо-нов и фосфорилацетогидразинов / Р. И. Тарасова, О. В. Воскресенская, И. И. Семина [и др.] // Хим. фарм. журнал. - 2002. - Т. 36. - № 6. - С. 17-20.
9. Большая российская энциклопедия лекарственных средств. - М. : Ремедиум, 2001. -Т. 2. - С. 705.
10. Противофибрилляторная активность некоторых антиаритмических средств при максимально высокой перевязке коронарной артерии и ее реперфузии у кошек / Б. Г. Сторожук // Фармакол. и токсикол. - 1985. - № 3. - С. 47-49.
11. Светликова, И. В. Противоишемическая активность некоторых производных 3-оксипиридина и оксиникотиновой кислоты : автореф. дис. ... канд. мед. наук. / И. В. Светликова. - Купавна, 1994. - 18 с.
