CC BY
33
© Коллектив авторов, 2021
Шевченко А.В.1, Прокофьев В.Ф.1, Коненков В.И.1, Черных В.В.2, Ермакова О.В.2, Трунов А.Н.2
Сравнительный анализ полиморфизма генов цитокинов IL1B (rs1143627) IL4 (rs2243250) IL6 (rs1800795) IL8 (rs4073) IL10 (rs1800896, rs1800872) IL17A (rs227593) и их комплексов у пациентов с первичной открытоугольной формой глаукомы относительно здоровых лиц европеоидного населения Западной Сибири
1 Научно-исследовательский институт клинической и экспериментальной лимфологии - филиал Федерального государственного бюджетного научного учреждения «Федеральный исследовательский центр Институт цитологии и генетики Сибирского отделения РАН », 630060, г. Новосибирск, Российская Федерация
2 Федеральное государственное автономное учреждение «Национальный медицинский исследовательский центр «Межотраслевой научно-технический комплекс «Микрохирургия глаза» имени академика С.Н. Федорова» Министерства здравоохранения Российской Федерации, Новосибирский филиал, 630096, г. Новосибирск, Российская Федерация
Резюме
Введение. Анализ взаимосвязи между полиморфизмом генов цитокинов и развитием различных форм глаукомы в последнее время стал одной из значимых тем исследований.
Цель исследования - сравнительный анализ генотипов генов IL1B (rsl 143627), IL4 (rs2243250), IL6 (rs1800795), IL8 (rs4073), IL10 (rs1800896), IL10 (rs1800872), IL17A (rs227593) и их комплексов у пациентов с первичной открытоугольной формой глаукомы (ПОУГ) относительно здоровых лиц для выявления связи c заболеванием.
Материал и методы. Обследованы 99 пациентов с диагнозом II стадии ПОУГ. В группу сравнения были включены 100 человек. Однонуклеотидные полиморфизмы исследовали с помощью полимеразной цепной реакции в реальном времени с использованием интеркалирующего красителя SYBR Green I. Достоверность различий частот распределения изучаемых признаков в альтернативных группах определяли по двустороннему варианту точного метода Фишера с учетом поправки Бонфер-рони.
Результаты. Снижена частота минорного генотипа IL1B-31*CC, генотипа дикого типа IL8-251*TT и комплексного генотипа IL8-251*TT:IL17-197*AA. Выявлены различия в распределении позитивно и негативно ассоциированных с патологией генотипов в группах мужчин и женщин.
Заключение. Проведенный анализ позволил выявить особенности распределения частот генотипов исследуемых генов, связанных с развитием заболевания.
Ключевые слова: первичная открытоугольная глаукома; гены цитокинов; комплексные генотипы; однонуклео-тидные полимофизмы
Статья получена 12.02.2021. Принята в печать 16.05.2021.
Для цитирования: Шевченко А.В., Прокофьев В.Ф., Коненков В.И., Черных В.В., Ермакова О.В., Трунов А.Н. Сравнительный анализ полиморфизма генов цитокинов IL1B (rs1143627), IL4 (rs2243250), IL6 (rs1800795), IL8 (rs4073), IL10 (rs1800896, rs1800872), IL17A (rs227593) и их комплексов у пациентов с первичной открытоугольной формой глаукомы относительно здоровых лиц европеоидного населения Западной Сибири. Иммунология. 2021; 42 (3): 211-221. DOI: https://doi.org/10.33029/0206-4952-2021-42-3-211-221
Финансирование. Исследование не имело спонсорской поддержки.
Конфликт интересов. Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.
Для корреспонденции
Шевченко Алла Владимировна -доктор биологических наук, ведущий научный сотрудник лаборатории клинической иммуногенетики НИИ клинической и экспериментальной лимфологии -филиал ФГБНУ «Федеральный исследовательский центр Институт цитологии и генетики Сибирского отделения РАН», Новосибирск, Российская Федерация E-mail: shalla64@mail.ru https://orcid.org/0000-0001-5898-950X
Shevchenko A.V.1, Prokof'ev V.F.1, Konenkov V.I.1, Chernykh V.V.2, Ermakova O.V.2, Trunov A.N.2
Analysis of IL1B (rs1143627), IL4 (rs2243250), IL6 (rs1800795), IL8 (rs4073), IL10 (rs1800896, rs1800872), IL17A (rs227593) cytokines genes polymorphism and its complex genotypes among Caucasian patients of Western Siberia with primary open-angle glaucoma
1 Research Institute of Clinical and Experimental Lymрhology - Branch of the Institute of Cytology and Genetics, Siberian Branch of Russian Academy of Sciences, 630060, Novosibirsk, Russian Federation
2 Novosibirsk Branch of The academician S.N. Fyodorov Federal State Institution «Intersectoral Research and Technology Complex Eye Microsurgery», Ministry of Health of the Russian Federation, 630096, Novosibirsk, Russian Federation
Abstract
Introduction. The significance of the relationship between cytokine genes polymorphism and the development of various forms of glaucoma has recently become one of the significant research topics.
Aim of the study - the analysis of promoter polymorphism of cytokine genes IL1B (rs1143627), IL4 (rs2243250), IL6 (rs1800795), IL8 (rs4073), IL10 (rs1800896), IL10 (rs1800872), IL17A (rs227593) and its complex in a group of patients with primary open-angle glaucoma (POAG) relatively healthy individuals to identify the association with the disease.
Material and methods. 99 patients with stage II POAG were examined. The comparison group included 100 people. Single-nucleotide polymorphism was studied by Real-Time PCR with SYBR Green I. Significance of differences in alternative groups was determined using 2-sided Fisher's exact test with Bonferroni correction.
Results. IL1B-31*CC minor genotype, IL8-251*TT wild type genotype and IL8-251* TT:IL17-197*AA complex genotype are decrease in patients. Frequency distribution differences of positively and negatively associated genotypes with pathology in groups of men and women were revealed.
Conclusion. The analysis made it possible to identify the features of the frequency distribution of the genotypes of the studied genes associated with the development of the disease.
Keywords: primary open-angle glaucoma; cytokines genes; complex genotypes; single nucleotide polymorphism
Received 12.02.2021. Accepted 16.05.2021.
For citation: Shevchenko A.V., Prokof'ev V.F., Konenkov V.I., Chernykh V.V., Ermakova O.V., Trunov A.N. Analysis of IL1B (rs1143627), IL4 (rs2243250), IL6 (rs1800795), IL8 (rs4073), IL10 (rs1800896, rs1800872), IL17A (rs227593) cytokines genes polymorphism and its complex genotypes among Caucasian patients of Western Siberia with primary open-angle glaucoma. Immunologiya. 2021; 42 (3): 211-21. DOI: https://doi.org/10.33029/0206-4952-2021-42-3-211-221 (in Russian)
Funding. The study had no sponsor support.
Conflict of interests. The authors declare no conflict of interests.
For correspondence
Alla V. Shevchenko - Dr.Sci., PhD, Leader Researcher, Laboratory of Clinical Immunogenetics, Research Institute of Clinical and Experimental Lymрhology -Branch of the Institute of Cytology and Genetics, Siberian Branch of Russian Academy of Sciences, Novosibirsk, Russian Federation E-mail: shalla64@mail.ru https://orcid.org/0000-0001-5898-950X
Введение
Глаукома - сложное дегенеративное заболевание, характеризующееся прогрессирующей и избирательной потерей ганглиозных клеток сетчатки (ЯвС), вследствие которой у пожилых людей наступает необратимая потеря зрения, а в запущенных случаях - слепота. Это хроническое заболевание имеет много общего с другими нейродегенеративными заболеваниями центральной нервной системы, такими, как, например, болезнь Альцгеймера (БА), болезнь Паркинсона (БП) и др. Их объединяет множество факторов; основные
из них - возрастной характер заболевания, имеющего длительный период развития, типичные механизмы гибели нервных клеток, разрушение определенного вида нейронов. При развитии глаукомы происходит дегенерация зрительного нерва, которая характеризуется дефектами поля зрения и обычно связана с повышенным внутриглазным давлением (ВГД) [1-3]. Многочисленными исследованиями доказана роль нейровоспаления в патогенезе БА и БП, показано важное значение цито-кинов в их развитии [4]. В целом ряде исследований были продемонстрированы аномально повышенные
уровни воспалительных цитокинов. Показано, что активированные клетки микроглии участвуют в секреции провоспалительных цитокинов, таких, как интерлей-кин (ИЛ)-1, ИЛ-6, фактор некроза опухолей а (ФНОа), способствуя прогрессированию нейровоспаления [4]. Аналогично выявлено изменение уровня цитокинов в водянистой влаге и в стекловидном теле у пациентов с глаукомой по сравнению с контрольной группой [5, 6]. Поэтому исследование иммунологических факторов в развитии глаукомной оптической нейропатии, включая цитокины, в последнее время актуально [6, 7]. Принимая во внимание потенциальное сходство механизмов, ведущих к развитию нейродегенеративных расстройств [3, 4, 8], некоторые исследователи предположили, что индивидуальная вариабельность уровней продукции цитокинов, хемокинов и ростовых факторов может быть обусловлена полиморфизмом регуляторных участков кодирующих генов [6, 7, 9]. Исходя из этого в последние годы начаты активные исследования взаимосвязи между генетическим полиморфизмом генов цитокинов и развитием различных форм глаукомы.
Целью нашей работы был сравнительный анализ генотипов генов III (ге 1143627), 114 (ге2243250),
116 (ге 1800795), 118 (ге4073), 1110 (ге1800896), 1110 (ге1800872), 1117Л (ге227593) и их комплексов у пациентов с первичной открытоугольной формой глаукомы (ПОУГ) относительно здоровых лиц для выявления связи с заболеванием.
Материал и методы
Пациенты. В рамках настоящего исследования были обследованы 99 пациентов с диагнозом II стадии первичной открытоугольной глаукомы (ПОУГ, МКБ-10), обратившихся за специализированной офтальмологической помощью, которые составили основную группу (52 мужчины, 47 женщин). Средний возраст обследованных лиц основной группы - 62,8 ± 4,3 года. Диагноз ПОУГ был выставлен на основании клинико-офтальмологического и инструментального обследования, которое включало проведение бинокулярной офтальмоскопии, сферопериметрии, эхоофтальмогра-фии, оптической когерентной томографии, тонометрии и определения остроты зрения. В группу сравнения были включены 100 человек (19 мужчин, 81 женщина).
Критерий включения в группу сравнения - отсутствие у обследуемых лиц диагноза ПОУГ. Средний воз-
Таблица 1. Распределение частот генотипов анализируемых генов цитокинов в группах пациентов с первичной открытоугольной глаукомой и в группе сравнения
Полиморфная позиция Генотип Пациенты с ПОУГ (n = 99) Группа сравнения (n = 100) ОШ ОШ_ДИ95 P_tmF2 P_COR
IL1B-31 TT 42 (42,42) 29 (29,00) 1,80 1,00-3,25 0,0551 0,1654
TC 44 (44,44) 43 (43,00) 1,06 0,61-1,86 0,8868 2,6603
CC 13 (13,13) 28 (28,00) 0,39 0,19-0,81 0,0136 0,0407
IL4-590 CC 65 (65,66) 60 (60,00) 1,27 0,72-2,27 0,4641 1,3923
CT 29 (29,29) 30 (30,00) 0,97 0,53-1,78 1,0000 1,0000
TT 5 (5,05) 10 (10,00) 0,48 0,16-1,46 0,2828 0,8483
IL6-174 GG 27 (27,55) 30 (30,00) 0,89 0,48-1,64 0,7547 2,2642
GC 56 (57,14) 45 (45,00) 1,63 0,93-2,86 0,0908 0,2725
CC 15 (15,31) 25 (25,00) 0,54 0,27-1,11 0,1113 0,3340
IL8-251 TT 31 (31,31) 49 (50,00) 0,46 0,26-0,81 0,0091 0,0272
TA 51 (51,52) 37 (37,76) 1,75 0,99-3,09 0,0627 0,1881
AA 17 (17,17) 12 (12,24) 1,49 0,67-3,30 0,4218 1,2654
IL10-592 CC 46 (46,46) 55 (55,00) 0,71 0,41-1,24 0,2578 0,7735
CA 48 (48,48) 40 (40,00) 1,41 0,81-2,48 0,2550 0,7649
AA 5 (5,05) 5 (5,00) 1,01 0,28-3,61 1,0000 1,0000
IL10-1082 AA 34 (34,34) 36 (36,00) 0,93 0,52-1,66 0,8822 2,6466
AG 55 (55,56) 50 (50,00) 1,25 0,72-2,18 0,4788 1,4364
GG 10 (10,10) 14 (14,00) 0,69 0,29-1,64 0,5146 1,5439
IL17-197 GG 48 (48,48) 36 (36,00) 1,67 0,95-2,95 0,0858 0,2574
GA 42 (42,42) 47 (47,00) 0,83 0,47-1,45 0,5694 1,7081
AA 9 (9,09) 17 (17,00) 0,49 0,21-1,16 0,1400 0,4199
Примечание. Здесь и далее в табл. 2-5: ОШ - отношение шансов; ОШ_ДИ95 - 95 % доверительный интервал для ОШ; Р_ШЕ2 - статистическая значимость по двустороннему варианту точного метода Фишера; РСОЯ - скорректированное значение Р_ШЕ2 (с учетом поправки Бонферрони).
Таблица 2. Комплексные генотипы, негативно ассоциированные с первичной открытоугольной глаукомой
Полиморфная позиция Генотип Пациенты с ПОУГ (n = 99) Группа сравнения (n = 100) ОШ ОШ_ДИ95 P_tmF2 P_COR
IL1B-31:IL8-251 TC-TT 12 (12,12) 23 (23,47) 0,45 0,21-0,96 0,0417 0,3749
IL1B-31:IL8-251 CC-TT 2 (2,02) 11 (11,22) 0,16 0,04-0,76 0,0101 0,0906
IL1B-31:IL10-592 CC-CC 5 (5,05) 17 (17,00) 0,26 0,09-0,73 0,0115 0,1032
IL1B-31:IL10-1082 CC-AG 4 (4,04) 16 (16,00) 0,22 0,07-0,69 0,0081 0,0727
IL6-174:IL8-251 GG-TT 7 (7,14) 18 (18,37) 0,34 0,14-0,86 0,0306 0,2758
IL6-174:IL17-197 CC-GA 3 (3,06) 11 (11,00) 0,26 0,07-0,95 0,0490 0,4410
IL8-251:IL10-592 TT-CC 14 (14,14) 29 (29,59) 0,39 0,19-0,80 0,0098 0,0885
IL8-251:IL17-197 TT-AA 2 (2,02) 12 (12,24) 0,15 0,03-0,68 0,0054 0,0489
IL1B-31:IL4-590:IL10-592 CC-CC-CC 2 (2,02) 10 (10,00) 0,19 0,04-0,87 0,0330 0,7599
IL1B-31:IL4-590:IL10-1082 CC-CC-AG 2 (2,02) 11 (11,00) 0,17 0,04-0,77 0,0184 0,4419
IL1B-31:IL6-174:IL10-592 CC-GC-CC 2 (2,04) 10 (10,00) 0,19 0,04-0,88 0,0331 0,7943
IL1B-31:IL10-592:IL10-1082 CC-CC-AG 1 (1,01) 12 (12,00) 0,07 0,01-0,59 0,0025 0,0559
IL1B-31:IL10-592:IL17-197 CC-CC-GA 1 (1,01) 8 (8,00) 0,12 0,01-0,96 0,0349 0,8376
IL4-590:IL8-251:IL10-592 CC-TT-CC 10 (10,10) 20 (20,41) 0,44 0,19-0,99 0,0492 1,1325
IL4-590:IL8-251:IL17-197 CC-TT-AA 1 (1,01) 8 (8,16) 0,11 0,01-0,94 0,0185 0,4430
IL6-174:IL10-592:IL17-197 CC-CC-GA 1 (1,02) 8 (8,00) 0,12 0,01-0,97 0,0349 0,8036
IL8-251:IL10-592:IL10-1082 TT-CC-AG 4 (4,04) 12 (12,24) 0,30 0,09-0,97 0,0397 0,8733
IL8-251:IL10-1082:IL17-197 TT-AG-AA 0 (0,00) 8 (8,16) 0,10 0,01-0,81 0,0032 0,0808
IL1B-31:IL4-590:IL10-592: IL10-1082 CC-CC-CC-AG 0 (0,00) 7 (7,00) 0,12 0,01-0,96 0,0140 0,6448
IL1B-31:IL6-174:IL10-592: IL10-1082 CC-GC-CC-AG 0 (0,00) 7 (7,00) 0,12 0,01-0,97 0,0140 0,7017
раст лиц группы сравнения - 63,5 ± 0,4 года. Пациенты обеих групп были представителями европеоидного русскоязычного населения России, родившимися на ее территории, идентифицирующими себя и свои предков как «русские».
Критерии исключения для обеих обследованных групп: воспалительные заболевания глаза любой этиологии, непролиферативная или пролиферативная диабетическая ретинопатия, неоваскулярная глаукома, увеит, гемофтальм. Кроме того, из исследования исключались пациенты, у которых были выявлены аутоиммунные и опухолевые заболевания любого органа или системы, сахарного диабета.
Методы исследования. Однонуклеотидные полиморфизмы (SNP - single nucleotide polymorphism) генов IL1B -31 C>T (rs1143627), IL4 -590 C>T (rs2243250), IL6 -174 G>C (rs1800795), IL8 -251 A>T (rs4073), IL10 -1082 G>A (rs1800896), IL10 -592 А>С (rs1800872), IL17A -197 G>A (rs227593) исследовали с помощью полимеразной цепной реакции в реальном времени (ПЦР-РВ) с использованием интеркалирующего красителя SYBR Green I на амплификаторе «ДТ-96» (ДНК-Технология, Россия) согласно инструкции фирмы-производителя (Литех, Россия).
Статистическая обработка. При статистическом анализе результатов исследований использовали час-
тоту встречаемости генотипов, отношение шансов (ОШ) с расчетом 95 % доверительного интервала (ОШ 95 % ДИ). Расчет величины ОШ проводили по методу Вульфа-Холдейна. Уровень значимости (р) различий частот распределения изучаемых признаков в альтернативных группах определяли по двустороннему критерию точного метода Фишера (ТМФ) для четырехпольных таблиц с учетом поправки Бонферрони. Корректировка с помощью поправки Бонферрони значений р, рассчитанных с помощью ТМФ, осуществлялось одношаговым методом [10].
Результаты
Проведенный нами анализ частот генотипов регу-ляторных регионов генов анализируемых цитокинов выявил 2 генотипа, частота которых снижена в группе пациентов, страдающих глаукомой. Протективными в отношении заболевания являются минорный генотип 1Ь1Б-31*СС и гомозиготный генотип дикого типа 1Ь8-251*ТТ (табл. 1), причем протективность этих генотипов сохраняется и при введении поправки Бон-феррони на количество сравнений [ОШ = 0,39 Р_сог = 0,0407; ОШ = 0,46 Р_сог = 0,0272 с учетом поправки на число сравнений (М_сог = 3) соответственно].
Учитывая влияние полиморфизма регуляторных регионов генов на уровень продукции каждого цитокина
Таблица 3. Комплексные генотипы, позитивно ассоциированные с развитием первичной открытоугольной глаукомы
Полиморфная позиция Генотип Пациенты с ПОУГ (;? = 99) Группа сравнения (;? = 100) ОШ ОП1ДИ95 Р_ШР2 Р_СОЫ
1Ь1В-31:1Ь6-174 ТТ-СС 21 (21,43) 10 (10,00) 2,45 1,09-5,53 0,0318 0,2863
1ЫВ-31.ТЬ8-251 ТТ-Т4 19 (19,19) 8 (8,16) 2,67 1,11-6,44 0,0369 0,3319
1ЫВ-31:1Ы0-1082 ТТ-АС 28 (28,28) 16 (16,00) 2,07 1,04^,13 0,0414 0,3727
1ЫВ-31:1Ь17-197 ТТ-СС 22 (22,22) 8 (8,00) 3,29 1,38-7,80 0,0056 0,0501
1Ьб-174:1Ь17-197 СС-СС 27 (27,55) 15 (15,00) 2,15 1,06^,36 0,0371 0,3341
1Ь8-251:1Ь17-197 ТА-СС 24 (24,24) 11 (11,22) 2,53 1,16-5,51 0,0244 0,2197
1Ь1В-31:1Ь4-590:1Ь6-174 ТТ-СС-СС 12 (12,24) 4 (4,00) 3,35 1,04-10,77 0,0388 1,0088
1ЫВ-31:1Ь4-590:1Ы0-1082 ТТ-СС-АС 18 (18,18) 7 (7,00) 2,95 1,17-7,43 0,0193 0,4644
1L1B-31.TL4-590.TL17-197 ТТ-СС-СС 13 (13,13) 3 (3,00) 4,89 1,35-17,73 0,0093 0,2239
1ЫВ-ЗТЛТ6-174.ТТ10-1082 ТТ-СС-АС 15 (15,31) 5 (5,00) 3,43 1,20-9,85 0,0186 0,4848
1Т1В-ЗТ1Т6-174:1Т17-197 ТТ-СС-СС 12 (12,24) 2 (2,00) 6,84 1,49-31,41 0,0052 0,1307
1Т1В-ЗТ1Т8-25 Т1Т10-592 ТТ-ТА-СС 9 (9,09) 1 (1,02) 9,70 1,20-78,10 0,0185 0,4430
1Т1В-31:1Т10-592:1Ы 7-197 ТТ-СА-СС 11 (11,11) 3 (3,00) 4,04 1,09-14,96 0,0287 0,6881
1Т1В-31.ТТ10-1082.ТТ17-197 ТТ-АС-СС 16(16,16) 5(5,00) 3,66 1,29-10,43 0,0115 0,2867
1Т6-174:1Т10-1082:1Т17-197 СС-АС-СС 18 (18,37) 7 (7,00) 2,99 1,19-7,52 0,0187 0,5061
1Т8-251.ТТ10-1082.ТТ17-197 ТА-АС-СС 16 (16,16) 5 (5,10) 3,59 1,26-10,21 0,0192 0,4793
1Т1В-ЗТТТ4-590:1Тб-174:1Т10-592 ТС-СС-СС-СС 11 (11,22) 3 (3,00) 4,09 1,10-15,14 0,0279 1,4500
1Т1В-ЗТТТ4-590:1Тб-174:1Т10-1082 ТТ-СС-СС-АС 9 (9,18) 1 (1,00) 10,01 1,24-80,60 0,0093 0,5030
1Т1В-31.ТТ4-590.ТТ8-251:1Т17-197 ТС-СС-ТА-СС 9 (9,09) 1 (1,02) 9,70 1,20-78,10 0,0185 1,0337
1Т1В-ЗТТТ4-590:1Т10-1082:1Т17-197 ТТ-СС-АС-СС 10 (10,10) 2 (2,00) 5,51 1,17-25,81 0,0184 0,9391
1Т1В-31.ТТ6-174.ТТ8-251:1Т10-1082 ТС-СС-ТА-АС 9 (9,18) 1 (1,02) 9,81 1,22-78,98 0,0184 1,0873
1Т1В-31:1Тб- 174.ТТ10-592.ТТ10-1082 ТТ-СС-СС-АС 8 (8,16) 1 (1,00) 8,80 1,08-71,75 0,0179 0,8963
1Т1В-31:1Тб- 174:1Т10-1082:1Т17-197 ТТ-СС-АС-СС 10 (10,20) 1 (1,00) 11,25 1,41-89,66 0,0048 0,2819
1Т1В-31:1Т8-251:1Т10-592:1Т10-1082 ТТ-ТА-СС-АС 8 (8,08) 1 (1,02) 8,53 1,05-69,53 0,0349 1,6383
1Т1В-ЗТТТ8-25ТТТ10-1082.ТТ17-197 ТС-ТА-АС-СС 9 (9,09) 1 (1,02) 9,70 1,20-78,10 0,0185 1,0890
1Т4-590.ТТ6-174.ТТ8-25ТТТ10-592 СС-СС-ТА-СС 10 (10,20) 1 (1,02) 11,02 1,38-87,86 0,0096 0,4713
1Т6-174:1Т8-25ТТТ10-1082:1Т17-197 СС-ТА-АС-СС 10 (10,20) 1 (1,02) 11,02 1,38-87,86 0,0096 0,5675
1Т1В-ЗТТТ4-590:1Тб-174:1Т8-25ТТТ10-592 ТС-СС-СС-ТА-СС 7 (7,14) 0 (0,00) 8,61 1,06-70,17 0,0140 1,2727
1Т1В-ЗТТТ4-590:1Т8-25ТТТ10-1082:1Т17-197 ТС-СС-ТА-АС-СС 7 (7,07) 0 (0,00) 8,52 1,04-69,41 0,0140 1,4142
Таблица 4. Распределение частот генотипов генов цитокинов в группе мужчин
Полиморфная позиция Генотип Мужчины с ПОУГ (и = 52) Мужчины без ПОУГ (и = 19) ОШ ОШ_ДИ95 P_tmF2 P_COR
Позитивно ассоциированные с ПОУГ генотипы
1110-592:1117-197 СА-ОО 15 (28,85) 0 (0,00) 8,42 1,04-68,19 0,0072 0,0652
Негативно ассоциированные с ПОУГ генотипы
1ЫБ-31 СС 4 (7,69) 7 (36,84) 0,14 0,04-0,57 0,0060 0,0181
1Ы0-592 СС 20 (38,46) 13 (68,42) 0,29 0,09-0,88 0,0329 0,0987
1Ь1Б-31:1Ь4-590 СС-СС 2 (3,85) 4 (21,05) 0,15 0,02-0,90 0,0403 0,3224
1Ь1Б-31:1Ь6-174 СС-ОО 2 (3,85) 4 (21,05) 0,15 0,02-0,90 0,0403 0,3224
1Ь1Б-31:1Ь8-251 СС-ТТ 0 (0,00) 4 (21,05) 0,06 0,01-0,56 0,0040 0,0359
1Ь1Б-31:1Ь10-592 СС-СС 1 (1,92) 6 (31,58) 0,04 0,00-0,38 0,0011 0,0099
1Ь6-174:1Ь8-251 ОО-ТТ 3 (5,77) 5 (26,32) 0,17 0,04-0,81 0,0278 0,2223
1Ь8-251:1Ь10-592 ТТ-СС 5 (9,62) 7 (36,84) 0,18 0,05-0,68 0,0120 0,1080
1ЫБ-31:1Ь4-590:1Ь10-592 СС-СС-СС 0 (0,00) 4 (21,05) 0,06 0,01-0,56 0,0040 0,0718
1Ь1Б-31:1Ь6-174:1Ь10-592 СС-ОС-СС 0 (0,00) 3 (15,79) 0,08 0,01-0,77 0,0170 0,3391
1Ь1Б-31:1Ь8-251:1Ь10-592 СС-ТТ-СС 0 (0,00) 3 (15,79) 0,08 0,01-0,77 0,0170 0,3391
1Ь4-590:1Ь8-251:1Ь10-592 СС-ТТ-СС 3 (5,77) 5 (26,32) 0,17 0,04-0,81 0,0278 0,5558
1Ь4-590:1Ь10-1082:1Ь17-197 СС-АО-АА 0 (0,00) 3 (15,79) 0,08 0,01-0,77 0,0170 0,3052
в отдельности и эффект взаимного регулирования активности цитокинов, мы рассмотрели распределение частот комплексных генотипов у пациентов и в группе сравнения. Комплексными генотипами считались комбинации генотипов разных генов либо комбинации генотипов в нескольких полиморфных позициях одного гена. Нами выявлено 20 комплексных генотипов, частота которых снижена у пациентов с ПОУГ (табл. 2). Однако при введении поправки на множественность сравнения статистически значимые различия сохраняются только для 1 сложного генотипа 1Ь8-251*ТТ:1Ь17-197*АА [ОШ = 0,15, Р_сог = 0,0489 с учетом поправки на число сравнений (М_сог = 9)].
Из 29 комплексов, частота которых значимо повышена у пациентов при расчетах с применением ТМФ, после введения поправки на множественность исследований только 1 генотип сохраняет тенденцию к ассоциированности с болезнью: 1Ь1Б-31*ТТ:1Ь17-197*ОО (ОШ = 3,29, Р = 0,0501) (табл. 3).
Предполагая, что гендерный фактор может отражаться на развитии болезни, мы проанализировали особенности полиморфизма исследуемых генов ци-токинов в группах мужчин и женщин. Только 1 позитивно ассоциированный с развитием ПОУГ генотип выявлен нами в группе мужчин, однако введение поправки Бонферрони ставит под сомнение его статистическую значимость (табл. 4). Два моногенотипа и 11 сложных комплексов негативно ассоциированы с заболеванием, и только некоторые из них сохраняют свою статистическую значимость после введения поправки: 1Ь1Б-31*СС (ОШ = 0,14, Р_сог = 0,0181, М_сог = 3) и 2 сложных генотипа И1Б-31 *СС:1Ь8-251 *ТТ и 1Ь1Б-31*СС:1Ь10-592*СС [ОШ = 0,06, Р_сог = 0,0359, ОШ = 0,04, Р_сог = 0,0099 с учетом поправки на число сравнений (М_сог = 9) соответственно]. При-
чем значения ОШ в обоих случаях достаточно высоки, как и очень высокий уровень значимости одного из комплексов.
Напротив, в группе женщин только 1 генотип негативно ассоциирован с заболеванием, однако его значимость не выдерживает введенной поправки (табл. 5). 2 комплекса из 20, ассоциированных с развитием заболевания, значимы и после использования поправки: 1Ь1Б-31*ТТ:1Ь4-590*СС:1Ь10-Ю82*АО и 1Ь1Б-31*ТТ:1Ь8-251*ТА:1Ь10-592*СС [ОШ = 5,81, Р_сог = 0,0285; ОШ = 13,33, Р_сог = 0,0500 с учетом поправки на число сравнений (М_сог = 23) соответственно].
Обсуждение
На основании данных о том, что концентрации сывороточных цитокинов с провоспалительной и противовоспалительной активностью выше у пациентов с системными заболеваниями нейродегенеративного характера, ряд исследователей предполагает наличие неких общих моментов в их патогенезе, связанных с повышенной активностью иммунной системы [8, 11-13]. В то же время исследования последних лет показывают, что механизмы развития нейродегенера-тивных заболеваний связаны с генетическим полиморфизмом цитокинов, хемокинов и их рецепторов, но опубликованные данные по разным патологиям и в различных популяционных группах зачастую неоднозначны. Принимая во внимание, что уровень секре-тируемых белков регулируется в том числе на уровне транскрипции, мы исследовали однонуклеотидные замены в промоторных регионах генов цитокинов, участвующих в регуляции уровня экспрессируемого продукта. Ранее было показано, что продукция ИЛ-8 детерминирована генетически и что люди, гомозиготные по генотипу *АА в позиции -251, демонстрируют
Таблица 5. Распределение частот генотипов генов цитокинов в группе женщин
Полиморфная позиция Генотип Пациентки с ПОУГ (n = 47) Пациентки без ПОУГ (n = 81) ОШ ОШ_ДИ95 P_tmF2 P_COR
Позитивно ассоциированные с ПОУГ генотипы
IL1B-31:IL4-590 TT-CC 16 (34,04) 12 (14,81) 2,97 1,26-7,01 0,0149 0,1337
IL4-590:IL17-197 CC-GG 19 (40,43) 18 (22,22) 2,38 1,08-5,20 0,0423 0,3388
IL8-251:IL10-1082 AA-AA 4 (8,51) 0 (0,00) 9,09 1,03-80,29 0,0178 0,1604
IL10-592:IL17-197 CC-GG 17 (36,17) 12 (14,81) 3,26 1,39-7,66 0,0081 0,0732
IL1B-31:IL4-590:IL6-174 TT-CC-GC 8 (17,39) 3 (3,70) 5,47 1,37-21,81 0,0172 0,4305
IL1B-31:IL4-590:IL10-1082 TT-CC-AG 13 (27,66) 5 (6,17) 5,81 1,92-17,60 0,0012 0,0285
IL1B-31:IL4-590:IL17-197 TT-CC-GG 8 (17,02) 2 (2,47) 8,10 1,64-39,98 0,0050 0,1050
IL1B-31:IL6-174:IL10-592 TT-GC-CC 5 (10,87) 1 (1,23) 9,76 1,10-86,29 0,0233 0,5357
IL1B-31:IL6-174:IL10-1082 TT-GC-AG 8 (17,39) 3 (3,70) 5,47 1,37-21,81 0,0172 0,4477
IL1B-31:IL8-251:IL10-592 TT-TA-CC 6 (12,77) 0 (0,00) 13,33 1,59-112,01 0,0022 0,0500
IL1B-31:IL8-251:IL17-197 TC-TA-GG 7 (14,89) 3 (3,80) 4,43 1,09-18,08 0,0389 0,8560
IL1B-31:IL10-592:IL10-1082 TT-CC-AG 9 (19,15) 3 (3,70) 6,16 1,58-24,06 0,0086 0,1816
IL4-590:IL6-174:IL10-592 CC-GC-CC 11 (23,91) 8 (9,88) 2,87 1,06-7,76 0,0406 0,8943
IL4-590:IL8-251:IL10-592 CC-TA-CC 11 (23,40) 7 (8,86) 3,14 1,12-8,79 0,0344 0,7215
IL4-590:IL10-592:IL17-197 CC-CC-GG 14 (29,79) 8 (9,88) 3,87 1,48-10,12 0,0067 0,1398
IL6-174:IL10-592:IL17-197 GC-CC-GG 9 (19,57) 4 (4,94) 4,68 1,35-16,20 0,0137 0,3010
IL8-251:IL10-592:IL10-1082 TA-CC-AG 12 (25,53) 9 (11,39) 2,67 1,03-6,93 0,0494 0,9881
IL8-251:IL10-592:IL17-197 TA-CC-GG 9 (19,15) 3 (3,80) 6,00 1,53-23,46 0,0091 0,1993
IL8-251:IL10-1082:IL17-197 TA-AG-GG 7 (14,89) 3 (3,80) 4,43 1,09-18,08 0,0389 0,8949
IL10-592:IL10-1082:IL17-197 CC-AG-GG 12 (25,53) 7 (8,64) 3,62 1,31-10,00 0,0182 0,3456
Негативно ассоциированные с ПОУГ генотипы
IL1B-31:IL10-1082 CC-AG 1 (2,13) 13 (16,05) 0,11 0,01-0,90 0,0171 0,1540
тенденцию к более высоким уровням продукции ИЛ-8 в сравнении с носителями генотипа *ТТ [14]. В ряде исследований показано и далее проанализировано в нескольких метаанализах, что полиморфизм гена I.Ъ8 -251Т>А может вносить вклад в предрасположенность к БА и БП. Показана ассоциированность высокоэкспрес-сирующего генотипа Л8-251*АА с предрасположенностью к заболеваниям и снижение частоты II,8-251*ТТ в этих группах пациентов [15-17]. Кроме того, продемонстрирована ассоциированность данного генотипа с рядом офтальмологических патологий. Это связывают с тем, что ассоциированные с высокой экспрессией ИЛ-8 генотипы могут быть факторами стимуляции ангиогенеза [18]. На сегодняшний день в научной литературе не найдено данных исследований анализируемого нами полиморфизма промотор-ного региона гена Л8 с развитием глаукомы, несмотря на подтвержденное функциональное значение белкового продукта в развитии патологии [19-21]. При этом выявленная нами протективная роль низко-экспрессирующего генотипа II,8-251*ТТ в развитии открытоугольной глаукомы согласуется с полученными данными как по другим нейродегенеративным заболеваниям, так и с данными по ряду возрастных заболеваний глаз [18]. Учитывая, что в группе обследованных нами пациентов с ПОУГ частота носителей А аллельного варианта гена в гомо- или в гетерозиготной формах приближается к 70 %, можно предполо-
жить связанное с ИЛ-8 повышение хемотаксической функции, приводящее к активации нейтрофилов, эо-зинофилов и макрофагов. Это положение находит свое подтверждение в результатах прямого измерения концентрации ИЛ-8 во внутриглазной жидкости, которая у пациентов с ПОУГ практически в 4 раза превышает аналогичной показатель пациентов группы сравнения [22].
Анализ другой единичной полиморфной позиции выявил снижение генотипа II,1Б-31 *СС в группе пациентов с ПОУГ. При анализе концепции о цис-и трансрегуляции генетических локусов количественных признаков было установлено, что лимфоидные клетки здоровых лиц, в генотипе которых выявлено присутствие варианта II,1Б-31*С, продуцировали при спонтанной и митоген-индуцированной инкубации в клеточных культурах гораздо большие количества самого ИЛ-1Р в сопоставлении с культивируемыми клетками пациентов с аллелем *Т в этой полиморфной позиции [23]. Исследование данной полиморфной позиции у пациентов с глаукомой в большинстве исследований показывает инертную роль ИЛ-1Р, и лишь в гаплотипе с другой полиморфной позицией промоторного региона гена И1Б (ге16944) выявляется связь с патологией [24]. В ряде исследований между полиморфизмами -31С>Т и -511С>Т выявлена высокая степень неравновесия по сцеплению [24], что также показано в нашей популяционной группе [25]. Альтернативно этот
полиморфизм может находиться в неравновесном сцеплении с функциональными вариантами в соседних генах. Показана ассоциированность генотипа IL1B-31*TT с повышенным риском развития как нейроде-генеративных заболеваний [26], так и некоторых возрастных исходно невоспалительных заболеваний глаз [27]. Однако в ряде исследований ассоциированность полиморфизма в данной позиции с развитием патологий не выявляется [28], что требует более глубокого анализа с учетом популяционных особенностей, критериев формирования групп и возможных межгенных взаимодействий.
Проведенный нами анализ комплексных генотипов выявил ассоциированность ряда комплексов с болезнью. При этом в комплексы включались полиморфные позиции генов, ассоциированность с которыми показана в ряде других исследований как для глаукомы [29, 30], так и для других нейродегенеративных патологий [31]; величины отношения шансов при анализе комплексов выше по сравнению с полученными при анализе единичных полиморфных позиций.
При исследовании гендерной ассоциации полиморфизма комплексных генотипов с развитием ПОУГ нами выявлен только 1 комплексный генотип, позитивно ассоциированный с заболеванием в группе мужчин против 20 в группе женщин. Напротив, в группе мужчин преобладают негативно ассоциированные с заболеванием генотипы. Рядом авторов показано, что женщины подвержены более высокому риску развития закрыто-угольной глаукомы, но нет явной гендерной предрасположенности к открытоугольной глаукоме. Интересно, что есть некоторые свидетельства того, что женские половые гормоны могут защищать зрительный нерв, а возрастное снижение воздействия эстрогена может способствовать повышенному риску открытоугольной глаукомы. Кроме того, возможно, женщины несут большее бремя глаукомной слепоты из-за долголетия [32], что, впрочем, может быть уточнено в дальнейших исследованиях.
■ Литература
1. Artero-Castro A., Rodriguez-Jimenez F. J., Jendelova P., Vander-Wall K.B., Meyer J.S., Erceg S. Glaucoma as a Neurodegenerative Disease Caused by Intrinsic Vulnerability Factors. Progress in Neurobiology. 2020; 193: 101817. DOI: https://www.doi.org/10.1016/j. pneurobio.2020.101817.
2. Mirzaei1 M., Gupta V., Chick J., Greco T., Wu Y., Chitranshi N., Vander Wall R., Hone E., Deng L., Dheer Y., Abbasi M., Rezaeian M., Braidy N., You Y., Salekdeh G., Haynes P., Molloy M., Martins R., Cristea I., Gygi S., Graham S., Gupta V. Age-related neurodegenerative disease associated pathways identifed in retinal and vitreous proteome from human glaucoma eyes. Scient. Rep. 2017; 7: 12685. DOI: https:// www.doi.org/10.1038/s41598-017-12858-7.
3. Mancino R., Martucci A., Cesareo M., Giannini C.,Corasaniti M., Bagetta G., Nucci C. Glaucoma and Alzheimer Disease: One Age-Related Neurodegenerative Disease of the Brain. Current Neuropharmacology. 2018; 16: 971-7. DOI: https://www.doi.org/10. 2174/1570159X16666171206144045.
4. Alam Q., Alam M.Z., Mushtaq G., Damanhouri G.A., Rasool M., Kamal M.A., Haque A. Inflammatory Process in Alzheimer's and Parkinson's Diseases: Central Role of Cytokines. Curr. Pharm. Des. 2016; 22 (5): 541-8. DOI: https://www.doi.org/10.2174/1381612822 666151125000300.
Заключение
Считается, что нарушение регуляции цитокинов играет ключевую роль в ремоделировании иммунной системы в пожилом возрасте, связанном с неспособностью точно контролировать системное воспаление, что, по-видимому, является маркером ускоренного старения, лежащего в основе большинства основных возрастных заболеваний. Идентифицировано несколько общих молекулярных путей, связанных как со старением, так и со слабым воспалением [33]. Вероятно, к заболеваниям такого типа можно отнести развитие глаукомы как возрастного нейродегенеративного заболевания. Определяющими здесь, очевидно, являются темп развития этих заболеваний и возрастной порог проявления клинических признаков закономерного процесса старения организма. Выявление генетических маркеров, ассоциированных с развитием возрастных заболеваний, включая глаукому, могут способствовать раннему прогнозу развития и возможной профилактике патологии.
Выводы
1. Полиморфизм регуляторных регионов генов II,1Б (ге1143627) и И,8 (ге4073) ассоциирован с развитием ПОУГ у европеоидов Западной Сибири.
2. Комплексные генотипы, ассоциированные с заболеванием, включают полиморфные позиции II,1Б (ге1143627), И8 (ге4073) и И17А (ге227593).
3. Существуют гендерные различия в распределении ассоциированных с ПОУГ частот генотипов.
Вклад авторов
Концепция и дизайн исследования - Шевченко А. В., Коненков В.И., Черных В.В.; обследование пациентов -Ермакова О.В.; клиническое описание группы пациентов - Трунов А.Н.; генотипирование пациентов, написание текста - Шевченко А.В.; статистическая обработка -Прокофьев В.Ф.; редактирование - Коненков В.И., Трунов А.Н., Прокофьев В.Ф.
5. Csosz E., Deak E., Toth N., Traverso C., Csutak A., Tozser J. Comparative analysis of cytokine profiles of glaucomatous tears and aqueous humour reveals potential biomarkers for trabeculectomy complications. FEBS Open Bio. 2019; 9: 1020-8. DOI: https://www. doi.org/10.1002/2211-5463.12637.
6. Tong Y., Zhou Y-L., Zheng Y., Biswal M., Zhao P-Q., Wang Z-Y. Analyzing cytokines as biomarkers to evaluate severity of glaucoma. Int. J. Ophthalmol. 2017; 10 (6): 925-30. DOI: https://www.doi. org/10.18240/ijo.2017.06.15.
7. Wong M., Huang P., Li W., Li Y., Zhang S.S., Zhang C. T-helper1/T-helper2 cytokine imbalance in the iris of patients with glaucoma. PLoS One. 2015; 10 (3): e0122184. DOI: https://www.doi. org/10.1371/journal.pone.0122184.
8. Pinazo-Duránab M.D., Muñoz-Negretebc F.J., Sanz-Gon--zález S.M., Benítez-del-Castillo J., Giménez-Gómez R., Valero-Velló M., Zanón-Moreno V., García-Medina J.J. The role of neuroinflammation in the pathogenesis of glaucoma neurodegeneration. Progress in Brain Research. 2020; 256 (1): 99-124. DOI: https://www.doi. org/10.1016/bs.pbr.2020.07.004.
9. Chen M., Yu X., Xu J., Ma J., Chen X., Chen B., Gu Y., Wang K. Association of Gene Polymorphisms With Primary Open Angle Glaucoma: A Systematic Review and Meta-Analysis. Investigative
Ophthalmology & Visual Science March. 2019; 60: 1105-21. DOI: https://www.doi.Org/10.1167/iovs.18-25922.
10. Наркевич А.Н., Виноградов К.А., Гржибовский А.М. Множественные сравнения в биомедицинских исследованиях: проблема и способы решения. Экология человека. 2020; 10: 55-64. DOI: https://www.doi.org/10.33396/1728-0869-2020-10-55-64.
11. Sadek H., Almohari S., Renno W. The inflammatory cytokines in the pathogenesis of Parkinson's Disease. J. Alzheimers. Dis. Parkinsonism. 2014; 4 (3). DOI: https://www.doi.org/10.4172/2161-0460.1000148.
12. Tiwari R.K., Moin A., Rizvi S.M.D., Shahid S.M.A., Bajpai P. Modulating neuroinflammation in neurodegeneration-related dementia: can microglial toll-like receptors pull the plug? Metab. Brain Dis. 2021; 36: 829-47. DOI: https://www.doi.org/10.1007/ s11011-021-00696-6.
13. Hammond T.R., Marsh S.E., Stevens B. Immune Signaling in Neurodegeneration. Review. Immunity. 2019; 50 (4): 955-74. DOI: https://www.doi.org/10.1016/j.immuni.2019.03.016.
14. Hull J., Ackerman H., Isles K., Usen S., Pinder M., Thomson A., Kwiatkowski D. Unusual haplotypic structure of IL8, a susceptibility locus for a common respiratory virus. Am. J. Hum. Genet. 2001; 69 (2): 413-9. DOI: https://www.doi.org/10.1086/321291.
15. Yang R., Duan J., Luo F., Tao P., Hu C. IL-6, IL-8 and IL-10 polymorphisms may impact predisposition of Alzheimer's disease: a meta-analysis. Acta. Neurol. Belg. 2020. DOI: https://www.doi. org/10.1007/s13760-020-01369-4.
16. Qin B., Li L., Wang S., Wu J., Huang Y., Zhou P., Bai J., Zheng Y. Interleukin-8 gene polymorphism -251T>A contributes to Alzheimer's disease susceptibility. Medicine (Baltimore). 2016; 95 (39): e5039. DOI: https://www.doi.org/10.1097/MD.0000000000005039.
17. Ulhaq Z.S., Garcia C.P. Inflammation-related gene polymorphisms associated with Parkinson's disease: an updated meta-analysis. Egypt. J. Med. Hum. Genet. 2020; 21 (14). DOI: https:// www.doi.org/10.1186/s43042-020-00056-6.
18. Goverdhan S.V., Ennis S., Hannan S.R., Madhusudhana K.C., Cree A.J., Luff A.J., Lotery A.J. Interleukin-8 promoter polymorphism -251A/T is a risk factor for age-related macular degeneration. Br. J. Ophthalmol. 2008; 92 (4): 537-40. DOI: https://www.doi. org/10.1136/bjo.2007.123190.
19. Ulhaq Z.S. Chemokine IL-8 level in aqueous humor of open-angle glaucoma: A meta-analysis. Archivos de la Sociedad Espanola de Oftalmologia. 2020; 95 (3): 114-9. DOI: https://www.doi. org/10.1016/j.oftal.2019.11.014.
20. Ten Berge J.C., Fazil Z., van den Born I., Wolfs R.C.W., Schreurs M.W.J., Dik W.A., Rothova A. Intraocular cytokine profile and autoimmune reactions in retinitis pigmentosa, age-related macular degeneration, glaucoma and cataract. Acta. Ophthalmol. 2019; 97 (2): 185-92. DOI: https://www.doi.org/10.1111/aos.13899.
21. Ghasemi H., Ghazanfari T., Yaraee R., Faghihzadeh S., Hassan Z.M. Roles of IL-8 in Ocular Inflammations: A Review. Ocular Immunology and Inflammation. 2011; 19 (6): 401-12. DOI: https:// www.doi.org/10.3109/09273948.2011.618902.
22. Черных В.В., Коненков В.И., Ермакова О.В., Орлов Н.Б., Обухова О.О., Еремина А.В., Трунов А.Н. Содержание цитокинов и факторов роста во внутриглазной жидкости у пациентов с первичной открытоугольной глаукомой. Бюллетень си-
бирской медицины. 2019; 18 (1): 257-65. DOI: https://www.doi. org/10.20538/1682-0363-2019-1-257-265.
23. Коненков В.И., Шевченко А.В., Прокофьев В.Ф., Пове-щенко О.В., Лыков А.П. Индивидуальные характеристики уровней продукции цитокинов у здоровых представителей европеоидного населения Сибирского региона. Бюллетень экспериментальной биологии и медицины. 2015; 12: 764-7. eLIBRARY ID: 24869199.
24. Oliveira M.B., de Vasconcellos J.P.C., Ananina G., Costa V.P., de Melo M.B. Association between IL1A and IL1B polymorphisms and primary open angle glaucoma in a Brazilian population. Exp. Biol. Med. 2018; 243 (13): 1083-91. DOI: https://www.doi. org/10.1177/1535370218809709.
25. Шевченко А.В., Голованова О.В., Коненков В.И. Особенности полиморфизма промоторных регионов генов цитокинов IL1, IL4, IL5, IL6, IL10 и TNFa европеоидного населения Западной Сибири. Иммунология. 2010; 31 (4): 176-81. eLIBRARY ID: 15253618.
26. Yin Y., Liu Y., Pan X., Chen R., Li P., Wu H., Zhao Z., Li Y., Huang L-Q., Zhuang J-H., Zhao Z-X. Interleukin-1 ß promoter polymorphism enhances the risk of sleep disturbance in Alzheimer's disease. PLOS ONE. 2016; 11 (3): e0149945. DOI: https://www.doi. org/10.1371/journal.pone.0149945.
27. Mikami T., Meguro A., Teshigawara T., Takeuchi M., Uemoto R., Kawagoe T., Nomura E., Asukata Y., Ishioka M., Iwasaki M., Fukagawa K., Konomi K., Shimazaki J., Nishida T., Mizuki N. Interleukin 1 beta promoter polymorphism is associated with keratoconus in a Japanese population. Mol. Vision. 2013; 19: 845-51. PMCID: PMC3626376. PMID: 23592922.
28. Tian M., Deng Y.Y., Hou D.R., Li W., Feng X.L., Yu Z.L. Association of IL-1, IL-18, and IL-33 gene polymorphisms with late-onset Alzheimer's disease in a Hunan Han Chinese population. Brain Research. 2015; 1596 (30): 136-45. DOI: https://www.doi. org/10.1016/j.brainres.2014.11.019.
29. Wang C.Y., Liang C.Y., Feng S.C., Lin K.H., Lee H.N., ShenY.C., Wei L.C., Chang C.J., Hsu M.Y., Yang Y.Y., Chiu C.H., Wang C.Y. Analysis of the Interleukin-6 (-174) Locus Polymorphism and Serum IL-6 Levels with the Severity of Normal Tension Glaucoma. Ophthalmic Res. 2017; 57 (4): 224-9. DOI: https://www.doi. org/10.1159/000455152.
30. Zhang Y.H., Xing Y.Q., Chen Z., Ma X.C., Lu Q. Association between interleukin-10 genetic polymorphisms and risk of primary open angle glaucoma in a Chinese Han population: a case-control study. Intl. J. of Ophthalmol. 2019; 12 (10): 1605-11. DOI: https:// www.doi.org/10.18240/ijo.2019.10.13.
31. Leko M.B., Perkovic M.N., Klepac N., Dubravka S.S., Borovecki F., Pivac N., Hof P., Simic G. IL-1ß, IL-6, IL-10, and TNFa single nucleotide polymorphisms in human influence the susceptibility to Alzheimer's disease pathology. J. Alzheimers Dis. 2020; 75 (1): 1-19. DOI: https://www.doi.org/10.3233/jad-200056.
32. Vajaranant T.S., Nayak S., Wilensky J.T., Joslin C.E. Gender and glaucoma: what we know and what we need to know. Curr. Opin. Ophthalmol. 2010; 21 (2): 91-9. DOI: https://www.doi.org/10.1097/ ICU.0b013e3283360b7e.
33. Rea I.M., Gibson D S., McGilligan V., McNerlan S.E., Alexander H.D. Age and Age-related Diseases: Role of Inflammation Triggers and Cytokines. Review. Frontiers in immunology. 2018; 586 (9): 1-28. DOI: https://www.doi.org/10.3389/fimmu.2018.00586.
■ References
1. Artero-Castro A., Rodriguez-Jimenez F.J., Jendelova P., Vander-Wall K.B., Meyer J.S., Erceg S. Glaucoma as a Neurodegenerative Disease Caused by Intrinsic Vulnerability Factors. Progress in Neurobiology. 2020; 193: 101817. DOI: https://www.doi.org/10.1016/j. pneurobio.2020.101817.
2. Mirzaei1 M., Gupta V., Chick J., Greco T., Wu Y., Chitranshi N., Vander Wall R., Hone E., Deng L., Dheer Y., Abbasi M., Rezaeian M., Braidy N., You Y., Salekdeh G., Haynes P., Molloy M., Martins R., Cristea I., Gygi S., Graham S., Gupta V. Age-related neurodegenerative disease associated pathways identifed in retinal and vitreous pro-teome from human glaucoma eyes. Scient. Rep. 2017; 7: 12685. DOI: https://www.doi.org/10.1038/s41598-017-12858-7.
3. Mancino R., Martucci A., Cesareo M., Giannini C.,Corasaniti M., Bagetta G., Nucci C. Glaucoma and Alzheimer Disease: One Age-Related Neurodegenerative Disease of the Brain. Current Neurophar-
macology. 2018; 16: 971-7. DOI: https://www.doi.org/10.2174/15701 59X16666171206144045.
4. Alam Q., Alam M.Z., Mushtaq G., Damanhouri G.A., Rasool M., Kamal M.A., Haque A. Inflammatory Process in Alzheimer's and Parkinson's Diseases: Central Role of Cytokines. Curr. Pharm. Des. 2016; 22 (5): 541-8. DOI: https://www.doi.org/10.2174/138161282266615 1125000300.
5. Csosz E., Deak E., Toth N., Traverso C., Csutak A., Tozser J. Comparative analysis of cytokine profiles of glaucomatous tears and aqueous humour reveals potential biomarkers for trabeculectomy complications. FEBS Open Bio. 2019; 9: 1020-8. DOI: https://www.doi. org/10.1002/2211-5463.12637.
6. Tong Y., Zhou Y-L., Zheng Y., Biswal M., Zhao P-Q., Wang Z-Y. Analyzing cytokines as biomarkers to evaluate severity of glaucoma. Int. J. Ophthalmol. 2017; 10 (6): 925-30. DOI: https://www.doi. org/10.18240/ijo.2017.06.15.
7. Wong M., Huang P., Li W., Li Y., Zhang S.S., Zhang C. T-helper1/ T-helper2 cytokine imbalance in the iris of patients with glaucoma. PLoS One. 2015; 10 (3): e0122184. DOI: https://www.doi. org/10.1371/journal.pone.0122184.
8. Pinazo-Duránab M.D., Muñoz-Negretebc F.J., Sanz-Gon-zález S.M., Benítez-del-Castillo J., Giménez-Gómez R., Valero-Velló M., Zanón-Moreno V., García-Medina J.J. The role of neuroinflammation in the pathogenesis of glaucoma neurodegeneration. Progress in Brain Research. 2020; 256 (1): 99-124. DOI: https://www.doi. org/10.1016/bs.pbr.2020.07.004.
9. Chen M., Yu X., Xu J., Ma J., Chen X., Chen B., Gu Y., Wang K. Association of Gene Polymorphisms With Primary Open Angle Glaucoma: A Systematic Review and Meta-Analysis. Investigative Ophthalmology & Visual Science March. 2019; 60: 1105-21. DOI: https:// www.doi.org/10.1167/iovs.18-25922.
10. Narkevich A.N., Vinogradov K.A., Grjibovski A.M. Multiple Comparisons in Biomedical Research: the Problem and its Solutions. Human Ecology. 2020; 10: 55-64. DOI: https://www.doi. org/10.33396/1728-0869-2020-10-55-64. (in Russian)
11. Sadek H., Almohari S., Renno W. The inflammatory cytokines in the pathogenesis of Parkinson's Disease. J. Alzheimers. Dis. Parkinsonism. 2014; 4 (3). DOI: https://www.doi.org/10.4172/2161-0460.1000148.
12. Tiwari R.K., Moin A., Rizvi S.M.D., Shahid S.M.A., Bajpai P. Modulating neuroinflammation in neurodegeneration-related dementia: can microglial toll-like receptors pull the plug? Metab. Brain Dis. 2021; 36: 829-47. DOI: https://www.doi.org/10.1007/s11011-021-00696-6.
13. Hammond T.R., Marsh S.E., Stevens B. Immune Signaling in Neurodegeneration. Review. Immunity. 2019; 50 (4): 955-74. DOI: https://www.doi.org/10.1016/j.immuni.2019.03.016.
14. Hull J., Ackerman H., Isles K., Usen S., Pinder M., Thomson A., Kwiatkowski D. Unusual haplotypic structure of IL8, a susceptibility locus for a common respiratory virus. Am. J. Hum. Genet. 2001; 69 (2): 413-9. DOI: https://www.doi.org/10.1086/321291.
15. Yang R., Duan J., Luo F., Tao P., Hu C. IL-6, IL-8 and IL-10 polymorphisms may impact predisposition of Alzheimer's disease: a meta-analysis. Acta. Neurol. Belg. 2020. DOI: https://www.doi. org/10.1007/s13760-020-01369-4.
16. Qin B., Li L., Wang S., Wu J., Huang Y., Zhou P., Bai J., Zheng Y. Interleukin-8 gene polymorphism -251T>A contributes to Alzheimer's disease susceptibility. Medicine (Baltimore). 2016; 95 (39): e5039. DOI: https://www.doi.org/10.1097/MD.0000000000005039.
17. Ulhaq Z.S., Garcia C.P. Inflammation-related gene polymorphisms associated with Parkinson's disease: an updated meta-analysis. Egypt. J. Med. Hum. Genet. 2020; 21 (14). DOI: https://www.doi. org/10.1186/s43042-020-00056-6.
18. Goverdhan S.V., Ennis S., Hannan S.R., Madhusudhana K.C., Cree A.J., LuffA.J., Lotery A.J. Interleukin-8 promoter polymorphism -251A/T is a risk factor for age-related macular degeneration. Br. J. Ophthalmol. 2008; 92 (4): 537-40. DOI: https://www.doi.org/10.1136/ bjo.2007.123190.
19. Ulhaq Z.S. Chemokine IL-8 level in aqueous humor of open-angle glaucoma: A meta-analysis. Archivos de la Sociedad Espa-nola de Oftalmologia. 2020; 95 (3): 114-9. DOI: https://www.doi. org/10.1016/j.oftal.2019.11.014.
20. Ten Berge J.C., Fazil Z., van den Born I., Wolfs R.C.W., Sch-reurs M.W.J., Dik W.A., Rothova A. Intraocular cytokine profile and autoimmune reactions in retinitis pigmentosa, age-related macular degeneration, glaucoma and cataract. Acta. Ophthalmol. 2019; 97 (2): 185-92. DOI: https://www.doi.org/10.1111/aos.13899.
21. Ghasemi H., Ghazanfari T., Yaraee R., Faghihzadeh S., Hassan Z.M. Roles of IL-8 in Ocular Inflammations: A Review. Ocular
Сведения об авторах
Шевченко Алла Владимировна - д-р биол. наук, вед. науч. сотр. лаборатории KmHmec^« иммуногенетики НИИКЭЛ - филиал ФГБНУ «ФНЦ ИЦиГ СО РАН», Новосибирск, Российская Федерация E-mail: shalla64@mail.ru https://orcid.org/0000-0001-5898-950X
Прокофьев Виктор Федорович - канд. мед. наук, вед. науч. сотр. лаборатории клинической иммуногенетики НИИКЭЛ - филиал ФГБНУ «ФНЦ ИЦиГ СО РАН», Новосибирск, Российская Федерация E-mail: vprok@ngs.ru https://orcid.org/0000-0001-7290-1631
Immunology and Inflammation. 2011; 19 (6): 401-12. DOI: https:// www.doi.org/10.3109/09273948.2011.618902.
22. Chernykh V.V., Konenkov V.I., Ermakova O.V., Orlov N.B., Obukhova O.O., Eremina A.V., Trunov A.N. Content of cytokines and growth factors in the intraocular fluid of patients with primary open-angle glaucoma. Bulletin of Siberian Medicine. 2019; 18 (1): 257-65. DOI: https://www.doi.org/10.20538/1682-0363-2019-1-257-265. (in Russian)
23. Konenkov V.I., Shevchenko A.V., Prokof ev V.F., Povesh-chenko O.V., Lykov A.P. Individual characteristics of cytokines levels at healthy representatives of Caucasoid population of Siberian region. Bulletin of Experimental Biology and Medicine. 2015; 12: 764-7. eLIBRARY ID: 24869199. (in Russian)
24. Oliveira M.B., de Vasconcellos J.P.C., Ananina G., Costa V.P., de Melo M.B. Association between IL1A and IL1B polymorphisms and primary open angle glaucoma in a Brazilian population. Exp. Biol. Med. 2018; 243 (13): 1083-91. DOI: https://www.doi. org/10.1177/1535370218809709.
25. Shevchenko A.V., Golovanova O.V., Konenkov V.I Peculiarities of promoter region polymorphisms of IL1, IL4, IL5, IL6, IL10, and TNFa cytokine genes in a Caucasoid population of Western Siberia. Immunologiya. 2010; 31 (4): 176-81. eLIBRARY ID: 15253618. (in Russian)
26. Yin Y., Liu Y., Pan X., Chen R., Li P., Wu H., Zhao Z., Li Y., Huang L-Q., Zhuang J-H., Zhao Z-X. Interleukin-1 ß promoter polymorphism enhances the risk of sleep disturbance in Alzheimer's disease. PLOS ONE. 2016; 11 (3): e0149945. DOI: https://www.doi. org/10.1371/journal.pone.0149945.
27. Mikami T., Meguro A., Teshigawara T., Takeuchi M., Uemoto R., Kawagoe T., Nomura E., Asukata Y., Ishioka M., Iwasaki M., Fu-kagawa K., Konomi K., Shimazaki J., Nishida T., Mizuki N. Inter-leukin 1 beta promoter polymorphism is associated with keratoconus in a Japanese population. Mol. Vision. 2013; 19: 845-51. PMCID: PMC3626376. PMID: 23592922.
28. Tian M., Deng Y.Y., Hou D.R., Li W., Feng X.L., Yu Z.L. Association of IL-1, IL-18, and IL-33 gene polymorphisms with late-onset Alzheimer's disease in a Hunan Han Chinese population. Brain Research. 2015; 1596 (30): 136-45. DOI: https://www.doi.org/10.1016/]. brainres.2014.11.019.
29. Wang C.Y., Liang C.Y., Feng S.C., Lin K.H., Lee H.N., ShenY.C., Wei L.C., Chang C.J., Hsu M.Y., Yang Y.Y., Chiu C.H., Wang C.Y. Analysis of the Interleukin-6 (-174) Locus Polymorphism and Serum IL-6 Levels with the Severity of Normal Tension Glaucoma. Ophthalmic Res. 2017; 57 (4): 224-9. DOI: https://www.doi. org/10.1159/000455152.
30. Zhang Y.H., Xing Y.Q., Chen Z., Ma X.C., Lu Q. Association between interleukin-10 genetic polymorphisms and risk of primary open angle glaucoma in a Chinese Han population: a case-control study. Intl. J. of Ophthalmol. 2019; 12 (10): 1605-11. DOI: https:// www.doi.org/10.18240/ijo.2019.10.13.
31. Leko M.B., Perkovic M.N., Klepac N., Dubravka S.S., Borovecki F., Pivac N., Hof P., Simic G. IL-1ß, IL-6, IL-10, and TNFa single nucleotide polymorphisms in human influence the susceptibility to Alzheimer's disease pathology. J. Alzheimers Dis. 2020; 75 (1): 1-19. DOI: https://www.doi.org/10.3233/jad-200056.
32. Vajaranant T.S., Nayak S., Wilensky J.T., Joslin C.E. Gender and glaucoma: what we know and what we need to know. Curr. Opin. Ophthalmol. 2010; 21 (2): 91-9. DOI: https://www.doi.org/10.1097/ ICU.0b013e3283360b7e.
33. Rea I.M., Gibson D S., McGilligan V., McNerlan S.E., Alexander H.D. Age and Age-related Diseases: Role of Inflammation Triggers and Cytokines. Review. Frontiers in immunology. 2018; 586 (9): 1-28. DOI: https://www.doi.org/10.3389/fimmu.2018.00586.
Authors' information
Alla V. Shevchenko - Dr.Sci., PhD, Leader Researcher, Laboratory of Clinical Immunogenetics, RICEL - Branch of the IC&G SB RAS, Novosibirsk, Russian Federation E-mail: shalla64@mail.ru https://orcid.org/0000-0001-5898-950X
Viktor F. Prokofev - PhD, Senior Researcher, Laboratory of Clinical Immunogenetics, RICEL - Branch of the IC&G SB RAS, Novosibirsk, Russian Federation E-mail: vprok@ngs.ru https://orcid.org/0000-0001-7290-1631
Коненков Владимир Иосифович - акад. РАН, д-р мед. наук, проф., руководитель лаборатории клинической иммуногенетики НИИКЭЛ - филиал ФГБНУ «ФНЦ ИЦиГ СО РАН», Новосибирск, Российская Федерация E-mail: vikonenkov@gmail.com https://orcid.org/0000-0001-7385-6270
Черных Валерий Вячеславович - д-р мед. наук, проф., директор Новосибирского филиала ФГАУ НМИЦ «МНТК «Микрохирургия глаза» им. акад. С.Н. Федорова» Минздрава России, Новосибирск, Российская Федерация E-mail: sci@mntk.nsk.ru https://orcid.org/0000-0002-7623-3359
Ермакова Ольга Викторовна - врач-офтальмолог Новосибирского филиала ФГАУ НМИЦ «МНТК «Микрохирургия глаза» им. акад. С.Н. Федорова» Минздрава России, Новосибирск, Российская Федерация E-mail: oven_e@mail.ru https://orcid.org/0000-0003-0427-1564
Трунов Александр Николаевич - д-р мед. наук, проф., руководитель научного отдела Новосибирского филиала ФГАУ НМИЦ «МНТК «Микрохирургия глаза» им. акад. С.Н. Федорова» Минздрава России, Новосибирск, Российская Федерация E-mail: trunov1963@yandex.ru https://orcid.org/0000-0002-7592-8984
Vladimir I. Konenkov - Acad. of RAS, MD, PhD, Prof., Head of the Laboratory of Clinical Immunogenetics, RICEL - Branch of the IC&G SB RAS, Novosibirsk, Russian Federation E-mail: vikonenkov@gmail.com https://orcid.org/0000-0001-7385-6270
Valeriy V. Chernykh - MD, PhD, Prof., Director of Novosibirsk Branch of «The acad. S.N. Fyodorov ISRTC EMS» of the MOH of Russia, Novosibirsk, Russian Federation E-mail: sci@mntk.nsk.ru https://orcid.org/0000-0002-7623-3359
Olga V. Ermakova - ophthalmologist of Novosibirsk Branch of «The acad. S.N. Fyodorov ISRTC EMS» of the MOH of Russia, Novosibirsk, Russian Federation E-mail: oven_e@mail.ru https://orcid.org/0000-0003-0427-1564
Aleksander N. Trunov - MD, PhD, Prof., Deputy Director for Scientific Department of Novosibirsk Branch of «The academician S.N. Fyodorov ISRTC EMS» of the MOH of Russia, Novosibirsk, Russian Federation E-mail: sci@mntk.nsk.ru https://orcid.org/0000-0002-7592-8984
