Научная статья на тему 'СРАВНИТЕЛЬНЫЙ АНАЛИЗ ПОДХОДОВ К ОЦЕНКЕ КАЧЕСТВА ИНАКТИВИРОВАННЫХ ВАКЦИН ДЛЯ ПРОФИЛАКТИКИ ГРИППА НА ОСНОВЕ ОТЕЧЕСТВЕННЫХ И МЕЖДУНАРОДНЫХ НОРМАТИВНО-МЕТОДИЧЕСКИХ ДОКУМЕНТОВ'

СРАВНИТЕЛЬНЫЙ АНАЛИЗ ПОДХОДОВ К ОЦЕНКЕ КАЧЕСТВА ИНАКТИВИРОВАННЫХ ВАКЦИН ДЛЯ ПРОФИЛАКТИКИ ГРИППА НА ОСНОВЕ ОТЕЧЕСТВЕННЫХ И МЕЖДУНАРОДНЫХ НОРМАТИВНО-МЕТОДИЧЕСКИХ ДОКУМЕНТОВ Текст научной статьи по специальности «Фундаментальная медицина»

CC BY
237
55
i Надоели баннеры? Вы всегда можете отключить рекламу.
Ключевые слова
ГРИПП / ИНАКТИВИРОВАННЫЕ ВАКЦИНЫ / КАЧЕСТВО / ФАРМАКОПЕЯ / РУКОВОДСТВО ЕМА / СПЕЦИФИЧЕСКАЯ АКТИВНОСТЬ ГРИППОЗНОЙ ВАКЦИНЫ / ГЕМАГГЛЮТИНИН КОНФЛИКТ ИНТЕРЕСОВ НЕ ЗАЯВЛЕН / INFLUENZA / INACTIVATED VACCINES / QUALITY / PHARMACOPEIA / EMA GUIDELINES / SPECIFIC ACTIVITY OF INFLUENZA VACCINE / HEMAGGLUTININ NO CONFLICT OF INTEREST TO DECLARE

Аннотация научной статьи по фундаментальной медицине, автор научной работы — Хантимирова Л. М., Гусева С. Г., Шевцов В. А., Меркулов В. А., Бондарев В. П.

Актуальность. Опыт борьбы с пандемией гриппа, вызванной штаммом A(H1N1)2009, и существующие пробелы в стандартизации и оценке качества и эффективности вакцин для профилактики гриппа привели к тому, что в Европейском Союзе была признана необходимость пересмотра/обновления действующих Руководств, касающихся требований к разработке, качеству, проведению доклинических и клинических исследований вакцин для профилактики гриппа. В феврале 2018 г. в странах ЕС вступил в силу документ Европейского медицинского агентства (ЕМА) «Руководство по гриппозным вакцинам - модуль «Качество». Произошли изменения в правилах и нормах, касающихся процессов обращения лекарственных средств в Российской Федерации. В этой связи представляется целесообразной разработка гармонизированных с международными нормами и подходами научных и технических руководств в сфере обращения лекарственных средств. Целью обзора являлось проведение сравнительного анализа подходов к оценке качества вакцин для профилактики гриппа на основе отечественных и международных нормативно-методических документов. Выводы. Основные изменения в документе ЕМА «Руководство по гриппозным вакцинам - модуль «Качество» заключаются в новых подходах к стандартизации вакцин для профилактики гриппа, в частности, определения специфической активности инактивированных гриппозных вакцин с использованием альтернативных методов и изучения биологических, иммунологических и физико-химических характеристик антигена гемагглютинина (HA) с помощью широкого спектра новейших методов анализа. Результаты анализа подходов к оценке качества вакцин для профилактики гриппа могут быть полезны при разработке гармонизированных с международными нормами и подходами научных и технических руководств в сфере обращения лекарственных средств.

i Надоели баннеры? Вы всегда можете отключить рекламу.

Похожие темы научных работ по фундаментальной медицине , автор научной работы — Хантимирова Л. М., Гусева С. Г., Шевцов В. А., Меркулов В. А., Бондарев В. П.

iНе можете найти то, что вам нужно? Попробуйте сервис подбора литературы.
i Надоели баннеры? Вы всегда можете отключить рекламу.

COMPARATIVE ANALYSIS OF APPROACHES TO ASSESS THE QUALITY OF INACTIVATED INFLUENZA VACCINES: REGULATORY REQUIREMENTS IN THE RUSSIAN FEDERATION AND EUROPEAN UNION

The experience with the influenza pandemic caused by strain A (H1N1) 2009 and the existing gaps in standardizing and evaluating the quality and effectiveness of vaccines for influenza prevention have led the European Union (EU) to recognize the need to review/ update the current guidelines on requirements for the development, quality, and preclinical and clinical research. In February 2018 Guideline on influenza vaccines -quality module (EMA/CHMP/BWP/310834/2012 Rev.l) came into effect in the EU countries. The formation of the Eurasian Economic Union (EAEU) and the creation of a single market for pharmaceutical products entails the need to amend the current and the formation of new legislation, as well as changes in the rules and regulations regarding the pharmaceutical circulation processes in the Russian Federation: development, quality assurance in preclinical and clinical trials, monitoring the safety of medicines for medical use, in this regard, it seems appropriate to develop scientific and technical guidelines that are harmonized with international standards and approaches in the pharmaceutical field. The aim of the review was to conduct a comparative analysis of approaches to assessing the quality of vaccines for prevention influenza based regulatory requirements in the Russian Federation and European Union. Conclusion. In this article discusses the features of the requirements for the development and quality control of inactivated influenza vaccines in the Russian Federation and the EU. The article provides a comparative analysis of the requirements of the State Pharmacopoeia of the Russian Federation and the European Pharmacopoeia for quality indicators, which should be included in the regulatory documentation when registering the vaccine. The main changes in the EMA document «Guidelines for influenza vaccines - Quality module» consist of new approaches to standardizing vaccines for influenza prevention, in particular, determining the specific activity of inactivated influenza vaccines using adequate alternative methods and studying biological, immunological and physicochemical characteristics HA antigen using a wide range method. The results of the analysis of approaches to assessing the quality of vaccines for influenza prevention can be useful in developing harmonized with international norms and approaches scientific and technical guidelines in the pharmaceutical field.

Текст научной работы на тему «СРАВНИТЕЛЬНЫЙ АНАЛИЗ ПОДХОДОВ К ОЦЕНКЕ КАЧЕСТВА ИНАКТИВИРОВАННЫХ ВАКЦИН ДЛЯ ПРОФИЛАКТИКИ ГРИППА НА ОСНОВЕ ОТЕЧЕСТВЕННЫХ И МЕЖДУНАРОДНЫХ НОРМАТИВНО-МЕТОДИЧЕСКИХ ДОКУМЕНТОВ»

Original Articles

https://doi.org/10.31631/2073-3046-2020-19-6-36-47

Сравнительный анализ подходов к оценке качества инактивированных вакцин для профилактики гриппа на основе отечественных и международных

нормативно-методических документов

Л. М. Хантимирова*1, С. Г. Гусева1, В. А. Шевцов1, В. А. Меркулов1,2, В. П. Бондарев1

1 ФГБУ «Научный центр экспертизы средств медицинского применения» Минздрава России, Москва

2 ФГАОУ ВО Первый МГМУ им. И.М. Сеченова Минздрава России (Сеченовский Университет)

Резюме

Актуальность. Опыт борьбы с пандемией гриппа, вызванной штаммом A(H1N1)2009, и существующие пробелы в стандартизации и оценке качества и эффективности вакцин для профилактики гриппа привели к тому, что в Европейском Союзе была признана необходимость пересмотра/обновления действующих Руководств, касающихся требований к разработке, качеству, проведению доклинических и клинических исследований вакцин для профилактики гриппа. В феврале 2018 г. в странах ЕС вступил в силу документ Европейского медицинского агентства (ЕМА) «Руководство по гриппозным вакцинам - модуль «Качество». Произошли изменения в правилах и нормах, касающихся процессов обращения лекарственных средств в Российской Федерации. В этой связи представляется целесообразной разработка гармонизированных с международными нормами и подходами научных и технических руководств в сфере обращения лекарственных средств. Целью обзора являлось проведение сравнительного анализа подходов к оценке качества вакцин для профилактики гриппа на основе отечественных и международных нормативно-методических документов. Выводы. Основные изменения в документе ЕМА «Руководство по гриппозным вакцинам - модуль«Качество»заключаются в новых подходах к стандартизации вакцин для профилактики гриппа, в частности, определения специфической активности инактивированных гриппозных вакцин с использованием альтернативных методов и изучения биологических, иммунологических и физико-химических характеристик антигена гемагглютинина (HA) с помощью широкого спектра новейших методов анализа. Результаты анализа подходов к оценке качества вакцин для профилактики гриппа могут быть полезны при разработке гармонизированных с международными нормами и подходами научных и технических руководств в сфере обращения лекарственных средств.

Ключевые слова: грипп, инактивированные вакцины, качество, фармакопея, Руководство EMA, специфическая активность гриппозной вакцины, гемагглютинин Конфликт интересов не заявлен.

Для цитирования: Хантимирова Л. М., Гусева С. Г., Шевцов В. А. и др. Сравнительный анализ подходов к оценке качества инактивированных вакцин для профилактики гриппа на основе отечественных и международных нормативно-методических документов. Эпидемиология и Вакцинопрофилактика. 2020;19(6):36-47. https://doi: 10.31631/2073-3046-2020-19-6-36-47.

Comparative Analysis of Approaches to Assess the Quality of Inactivated Influenza Vaccines: Regulatory Requirements in the Russian Federation and European Union

LM Khantimirova**1, SG Guseva1, VA Shevtsov1, VA Merkulov12,VP Bondarev1 1 Scientific Centre for Expert Evaluation of Medicinal Products 21. M. Sechenov First Moscow State Medical University

* Для переписки: Хантимирова Лейсан Маратовна, к. б. н., ведущий эксперт ФГБУ «НЦЭСМП» Минздрава России, 127051, Москва,

Петровский бульвар, д. 8, 8-985-876-84-22. khantimirova@expmed.ru, ©Хантимирова Л. М. и др.

** For correspondence: Leysan M. Khantimirova - Cand. Sci. (Biol.), Leading Expert of the Scientific Centre for Expert Evaluation of Medicinal Products, 8/2 Petrovsky Blvd, Moscow 127051, Russia. +7 (985) 876-84-22, khantimirova@expmed.ru..

Original Articles

Abstract

The experience with the influenza pandemic caused by strain A (H1N1) 2009 and the existing gaps in standardizing and evaluating the quality and effectiveness of vaccines for influenza prevention have led the European Union (EU) to recognize the need to review/ update the current guidelines on requirements for the development, quality, and preclinical and clinical research. In February 2018 Guideline on influenza vaccines -quality module (EMA/CHMP/BWP/310834/2012 Rev.1) came into effect in the EU countries. The formation of the Eurasian Economic Union (EAEU) and the creation of a single market for pharmaceutical products entails the need to amend the current and the formation of new legislation, as well as changes in the rules and regulations regarding the pharmaceutical circulation processes in the Russian Federation: development, quality assurance in preclinical and clinical trials, monitoring the safety of medicines for medical use, in this regard, it seems appropriate to develop scientific and technical guidelines that are harmonized with international standards and approaches in the pharmaceutical field. The aim of the review was to conduct a comparative analysis of approaches to assessing the quality of vaccines for prevention influenza based regulatory requirements in the Russian Federation and European Union. Conclusion. In this article discusses the features of the requirements for the development and quality control of inactivated influenza vaccines in the Russian Federation and the EU. The article provides a comparative analysis of the requirements of the State Pharmacopoeia of the Russian Federation and the European Pharmacopoeia for quality indicators, which should be included in the regulatory documentation when registering the vaccine. The main changes in the EMA document «Guidelines for influenza vaccines - Quality module» consist of new approaches to standardizing vaccines for influenza prevention, in particular, determining the specific activity of inactivated influenza vaccines using adequate alternative methods and studying biological, immunological and physicochemical characteristics HA antigen using a wide range method. The results of the analysis of approaches to assessing the quality of vaccines for influenza prevention can be useful in developing harmonized with international norms and approaches scientific and technical guidelines in the pharmaceutical field.

Key words: influenza, inactivated vaccines, quality, pharmacopeia, EMA guidelines, specific activity of influenza vaccine, hemagglutinin No conflict of interest to declare.

For citation: Khantimirova LM, Guseva SG, Shevtsov VA et al. Comparative Analysis of Approaches to Assess the Quality of Inactivated Influenza Vaccines: Regulatory Requirements in the Russian Federation and European Union Epidemiology and Vaccinal Prevention. 2020;19(6):36-47 (In Russ.). https://doi: 10.31631/2073-3046-2020-19-6-36-47.

Введение

Грипп представляет собой серьезную проблему общественного здравоохранения, тяжелое течение инфекции и осложнения способны приводить к смертельным исходам, особенно в группах риска [1]. При ежегодных сезонных эпидемиях гриппа в мире заболевает от 3 до 5 млн человек, а смертность от гриппа и его осложнений составляет от 290 000 до 650 000 человек [2].

Вирус гриппа относится к семейству Orthomyxoviridae, родам Influenza virus A, B, C. Вирус гриппа типа D - новый тип вируса гриппа, впервые изолирован в 2011 г. от свиней в США - C/swine/ Oklahoma/1334/2011 (C/OK), который по аминокислотной последовательности на 50% идентичен вирусу гриппа типа С, однако при этом не обладает кросс-реактивностью в отношении этого типа вируса [3].

Наибольшее разнообразие наблюдается среди вируса гриппа А. Тип А вируса гриппа в зависимости от антигенных свойств поверхностных белков гемагглютинина (HA) и нейраминидазы (NA) подразделяется на подтипы. В настоящее время известно 18 подтипов HA и 11 подтипов NA. Вирусы гриппа В подразделяются на линии. Выделяют штаммы вирусов гриппа типа В линии Victoria и Yamagata [4].

Вирусы гриппа типа А имеют наибольшее эпидемическое значение из-за их уникальной способности к антигенной изменчивости в процессе реассортации [5].

Геном вирусов семейства Orthomyxoviridae представлен сегментированной линейной одноцепочечной

молекулой РНК негативной полярности. Геном вируса гриппа типа А состоит из 8 сегментов, каждый из которых кодирует один или несколько белков [4]. Следует отметить, что при смешанной инфекции для сегментированного генома характерны такие генетические взаимодействия, как реассортация, что обуславливает высокую изменчивость гриппа. Такие особенности вируса гриппа лежат в основе появления дрейфовых вариантов, что приводит к эпидемии, а в ряде случаев - к пандемии.

Своевременная вакцинация является одним из наиболее эффективных и безопасных, а также экономически целесообразных, в первую очередь при массовом применении, способов борьбы с гриппом.

Вакцины против гриппа классифицируют на инактивированные и живые. В мировой практике для контроля гриппа наиболее широко используются инактивированные вакцины. Инактивированные вакцины в свою очередь подразделяются на цельновирионные, расщепленные и субъединичные.

В зависимости от показаний к применению/ назначению различают вакцины для профилактики сезонного, препандемического или пандемического гриппа.

Вакцины для профилактики гриппа могут содержать адъювант.

В зависимости от используемого в производстве субстрата для культивирования вируса гриппозные вакцины делятся на вакцины, полученные

Original Articles

с использованием развивающихся куриных эмбрионов (РКЭ) или культур клеток (например, MDCK -перевиваемой клеточной линии почки собаки).

В настоящее время требования к качеству вакцин для профилактики гриппа регламентируются фармакопейными статьями Государственной Фармакопеи (ГФ) [6], монографиями Европейской фармакопеи (ЕФ) [7], Руководствами ЕМА [8,9] и рекомендациями ВОЗ [10,11]. Документы ВОЗ включают рекомендации к производству и контролю качества инактивированных вакцин [10] и рекомендации к оценке качества, безопасности и профилактической эффективности живых гриппозных вакцин для интраназального применения [11]. Европейская Фармакопея издания 10.0 включает монографии к расщепленной инактивированной (01/2008:0158), цельновири-онной инактивированной (01/2008:0159), субъединичной инактивированной (01/2008:0869), субъединичной инактивированной виросомальной (01/2008:2053), субъединичной инактивированной культуральной (04/2009:2149), цельновирионной инактивированной культуральной (04/2009:2308), живой интраназальной гриппозной вакцине (07/2015:2772). Монография ЕФ к живой интра-назальной вакцине была разработана и включена недавно, впервые представлена в издании 9.0. В РФ единственным документом, регламентирующим требования к качеству гриппозных вакцин, является Государственная Фармакопея. Требования к качеству гриппозных вакцин установлены фармакопейными статьями ГФ РФ XIV издания: ФС.3.3.1.0027.15 «Вакцина гриппозная живая» и ФС.3.3.1.0028.15 «Вакцина гриппозная инактивированная» [6].

В Европейском Союзе опыт борьбы с пандемией гриппа, вызванной штаммом A(H1N1)2009, и существующие пробелы в стандартизации и оценке эффективности вакцин для профилактики гриппа привели к тому, что была признана необходимость пересмотра/обновления действующих руководств, касающихся требований к разработке, качеству, проведению доклинических и клинических исследований [12-14]. В феврале 2018 г. в странах ЕС вступил в силу документ Европейского медицинского агентства (ЕМА) «Руководство по гриппозным вакцинам - модуль «Качество» («Guideline on influenza vaccines - quality module (EMA/CHMP/ BWP/310834/2012 Rev.1) [9,15].

Образование Евразийского экономического союза (ЕАЭС) и создание единого рынка лекарственных препаратов влечет за собой необходимость изменения действующего и формирование нового законодательства, а также изменения в правилах и нормах, касающихся процессов обращения лекарственных средств в Российской Федерации: разработки, обеспечения качества, доклинических и клинических исследований, мониторинга безопасности лекарственных препаратов для медицинского применения. В этой связи представляется

целесообразной разработка гармонизированных с международными нормами и подходами научных и технических руководств в сфере обращения лекарственных средств.

Цель настоящей работы - проведение сравнительного анализа подходов к оценке качества вакцин для профилактики гриппа на основе отечественных и международных нормативно-методических документов.

В соответствии с целью работы были поставлены следующие задачи:

1. Рассмотреть требования к производственному процессу: к разработке кандидатного штамма для производства инактивированной вакцины и валидации процессов производства при регистрации вакцины и внесении изменений в штаммовый состав инактивированных сезонных вакцин.

2. Сравнить требования при регистрации инакти-вированной вакцины против гриппа к показателям качества, методам и нормам Европейской Фармакопеей и Государственной Фармакопеей РФ.

3. Рассмотреть основные изменения в требованиях к разработке и оценке качества вакцин, представленных в новом консолидированном Руководстве ЕМА «Руководство по гриппозным вакцинам - модуль «Качество».

Требования к производственному процессу: к разработке кандидатного штамма для производства инактивированной вакцины и валидации процессов производства

Процесс производства вакцин против гриппа считается уникальным и сложным по сравнению с вакцинами против других инфекционных агентов. Одна из причин заключается в том, что потенциал изменчивости вирусов гриппа требует постоянного глобального мониторинга и ежегодного внесения изменений в штаммовый состав вакцины. Другая причина состоит в том, что быстрое распространение вирусов во время сезонных эпидемий, а также риск возникновения пандемии означает, что каждый этап процесса разработки гриппозных вакцин должен быть завершен в сжатые сроки.

В связи с потенциалом изменчивости вирусов гриппа и циркуляцией наиболее эпидемически активных штаммов ВОЗ дважды в год обновляет свои рекомендации в отношении сезонной вакцины (для северного и южного полушарий). Рекомендации штаммового состава для трехвалентных (два подтипа А и одна из линий В вирусов гриппа) вакцин основаны на данных мониторинга прошедшего эпидемического сезона и относятся к следующему. Следует отметить, что начиная с 2013-2014 гг. в северном полушарии рекомендуется состав четырехвалентной вакцины, в которую добавлена вторая линия вируса гриппа типа В (в дополнение к вирусам, входящим в состав обычных трехвалентных вакцин). Это связано с тем, что вирусы гриппа В линии Victoria и Yamagata являются антигенно

Original Articles

отличными и не индуцируют перекрестный иммунный ответ.

С 1973 г. ВОЗ предоставляет официальные рекомендации по составу вакцин против гриппа на основе информации, предоставленной Глобальной сетью ВОЗ по эпиднадзору за гриппом (GISN), которая в настоящее время является Глобальной системой ВОЗ по эпиднадзору за гриппом и ответным действиям (GISRS) [16].

Рекомендуемые для включения в состав вакцины вирусы гриппа дикого типа, как правило, плохо репродуцируются в развивающихся куриных эмбрионах, несмотря на то, что это наиболее широко используемый субстрат для размножения вируса гриппа. Для производства гриппозных вакцин используют кандидатные вакцинные штаммы (CVV). Кандидатный вакцинный штамм для производства сезонной вакцины для профилактики гриппа может представлять собой [9]:

• высокопродуктивный реассортантный вирус, полученный с помощью метода классической реассортации. Этот вирус содержит кодирующие HA и NA сегменты генома от эпидемически актуального штамма вируса гриппа, рекомендованного ВОЗ, а оставшиеся сегменты - от высокопродуктивного штамма-донора (PR8 или аналогичного штамма). Комбинация генома случайна, она определяется, к примеру, как 5:3 или 6:2, где первое число означает количество сегментов генома высокорепродуктивного штамма, а второе - рекомендованного вируса гриппа дикого типа. Реассортант, как минимум, должен содержать HA и NA штамма вируса гриппа дикого типа;

• реассортантный вирус, полученный с помощью методов обратной генетики (в том числе с использованием искусственно синтезированных последовательностей генов вируса гриппа). Данные штаммы конструируются с определенным сочетанием в геноме и, как правило, содержат кодирующие HA и NA сегменты генома от эпидемически актуального штамма вируса гриппа и оставшиеся шесть сегментов генома от PR8 или других подходящих высокопродуктивных донорских штаммов;

• вирус, не являющийся реассортантным (вирус гриппа дикого типа).

Как правило, разрабатывают реассортанты вируса гриппа типа А. Реассортанты вирусов гриппа типа В, как правило, не используют.

Проспективно разработкой и поставками таких штаммов производителям вакцин для создания банков посевных материалов на производстве занимаются Сотрудничающие центры ВОЗ по гриппу (WHO Collaborating Centre (CC): VIDRL, CCDC, NIID, FCI, CDC), специализированные лаборатории ВОЗ (WHO Essential Regulatory Laboratory (ERL): TGA, NIID, NIBSC, CBER/FDA) и другие сертифицированные разработчики, специализирующиеся на получении штаммов-кандидатов для производства

сезонных вакцин для профилактики гриппа (например, NYMC, Seqirus) [9,16].

Процесс производства инактивированных вакцин против гриппа условно можно подразделить на 3 основных этапа:

1. Процесс создания банков посевных материалов (главный и рабочий посевные материалы).

2. Получение моновалентного нерасфасованного

продукта (фармацевтической субстанции).

3. Получение готового лекарственного препарата

(трех- или четырехвалентных вакцин).

Первый этап производства вакцины заключается в создании системы посевных вирусов (seed lot): главного посевного материала (ГПМ) и рабочего посевного материала (РПМ). Репродукцию посевного материала вируса гриппа осуществляют в развивающихся куриных эмбрионах (РКЭ) или в подходящих культурах клеток, таких как фибро-бласты куриных эмбрионов, клетки почек кур, а также с использованием диплоидной или перевиваемой клеточной линии [7]. Наиболее широко используемым субстратом для производства вакцин против гриппа является РКЭ. В соответствии с требованиями монографий ЕФ на гриппозные вакцины [7], Руководством ЕМА [9] и Рекомендациями ВОЗ [10] в случае, если в производстве вакцины используют РКЭ в качестве субстрата, то на этапе получения вирусного посевного материала следует использовать РКЭ категории SPF (specific pathogen free - свободных от специфической патогенной микрофлоры), а при производстве вакцины допускается использовать РКЭ категории SPF или РКЭ должны быть получены из здорового поголовья кур, которые контролируются методами, утвержденными местными ветеринарными органами. В соответствии с ГФ РФ [6] требования к РКЭ, используемых на различных этапах производства, не отличаются от ЕМА и ВОЗ, допускается использование РКЭ, полученных из птицехозяйств, благополучных по возбудителям, патогенным для человека (качество поставляемых эмбрионов должно быть подтверждено ветеринарными свидетельствами).

В соответствии с требованиями ЕФ и ГФ РФ РПМ представляет собой не более чем 15 пассажей от кандидатного вакцинного штамма. Готовая вакцина должна представлять собой первый пассаж от РПМ.

На следующем этапе после получения комплекса посевных материалов получают моновалентный объединенный вирусный сбор, для этого РПМ инкубируют при регулируемой температуре, собирают и объединяют вируссодержащие аллантоисные жидкости. Далее моновалентный вирусный сбор инактивируют. Для инактивации могут применяться физические и химические методы. До или после инактивации моновалентный вирусный сбор концентрируют и очищают с помощью различных методов (например, ультрацентрифугирования). При получении расщепленных или субъединичных вакцин используют детергенты для расщепления

Original Articles

вирусных частиц. Готовый лекарственный препарат получают путем сведения моновалентных нерасфа-сованных продуктов.

С целью подтверждения, что при установленных параметрах процессы производства способны эффективно и воспроизводимо приводить к выпуску серий лекарственного препарата, которые отвечают заданным в спецификации нормам и требованиям к качеству, необходимо постоянно получать вали-дационные данные процесса производства. Одним из важнейших этапов технологического процесса (критических точек производства) является инактивация вируса гриппа, используемого для производства вакцины. Процесс инактивации должен приводить к инактивации вируса гриппа в вакцине, не влияя на структуру антигенов НА и NA (не влияя на антигенные свойства вакцины). Исследования кинетики инактивации следует проводить с использованием трех производственных серий, изготовленных в промышленном масштабе. В случае необходимости (например, когда подтверждена эквивалентность между процессом инактивации в промышленном и опытном производствах), может использоваться материал, взятый из серий опытно-промышленного производства. Процесс инактивации должен быть валидирован [9].

Другим важнейшим этапом (критической точкой) производства, который требуется включить в программу валидации процесса в отношении расщепленных или субъединичных вакцин, является расщепление вируса гриппа. Эффективность расщепления следует подтверждать с помощью подходящих методов анализа (например, электрофореза в полиакриламидном геле с додецилсульфатом натрия или изопикнического ультрацентрифугирования в градиенте плотности сахарозы для образцов перед расщеплением и после). Следует суммировать данные о валидации процесса, как минимум,

для трех последовательно произведенных серий. Для аллантоисных вакцин или для вакцин, получаемых в культурах клеток, необходимо подтвердить, что процесс инактивации способен инактивиро-вать вирус лейкоза птиц и микоплазмы. Следует рассмотреть возможность подтверждения, инакти-вирует ли указанный процесс также и другие патогенные для птиц агенты (например, аденовирус птиц).

Производственный процесс вакцин для профилактики гриппа может технически адаптироваться/ оптимизироваться в зависимости от специфических характеристик конкретного штамма вируса гриппа.

Требования Европейской Фармакопеи, Государственной Фармакопеи РФ и рекомендации ВОЗ к показателям качества, методам и нормам при производстве и выпуске инактивированной вакцины против гриппа

В Российской Федерации основным и единственным документом, регламентирующим требования к качеству гриппозных вакцин, является Государственная Фармакопея. Фармакопейная статья ФС.3.3.1.0028.15 «Вакцина гриппозная инакти-вированная» устанавливает требования к цель-новирионной, расщепленной и субъединичным вакцинам.

В Европейском Союзе требования к качеству гриппозных вакцин установлены Европейской Фармакопей [7], а также отдельными Руководствами ЕМА [8, 9]. Следует отметить, что документы ВОЗ, касающиеся вопросов производства и контроля качества инактивированных вакцин, носят рекомендательный характер, многие положения которых ссылаются на необходимость обсуждения и одобрения национальными регуля-торными органами.

Таблица 1. Требования к контролю качества вирусного посевного материала в соответствии с ГФ РФ, ЕФ и рекомендациями ВОЗ

Table 1. Requirements quality control of virus seed in accordance with the State Pharmacopoeia of the Russian Federation, European Pharmacopoeia and WHO recommendations

Промежуточные продукты производства вакцин для профилактики гриппа Intermediate product of influenza vaccine manufacturing ГФ РФ XIV Ph. Rus. 14 Европейская Фармакопея 10.0 European Pharmacopoeia 10.0

ФС.3.3.1.0028.15 Вакцина гриппозная инактивированная FS.3.3.1.0028.15 Influenza vaccine inactivated 01/2008:0158 Вакцина для профилактики гриппа (расщепленная, инактивированная) 01/2008:0158 Influenza vaccine (split virion, inactivated) 01/2008:0869 Вакцина для профилактики гриппа (субъединичная, инактивированная) 01/2008:0869 Influenza vaccine (surface antigen, inactivated) 01/2008:0159 Вакцина для профилактики гриппа (цельнови-рионная, инактивированная) 01/2008:0159 Influenza vaccine (whole virion, inactivated)

Вирусный посевной материал (внутрипроизводственный контроль) Virus seed lot (production control) Не указаны Not specified Подлинность антигенов HA и NA - испытания на каждом посевном материале Identity of the haemagglutinin and neuraminidase antigens -test for each seed lot РПМ: испытания на бактерии и грибы, микоплазмы Working virus seed lot: test for bacterial and fungal contamination and mycoplasmas

Original Articles

Таблица 2. Требования к контролю качества моновалентного объединенного сбора в соответствии с ГФ РФ, ЕФ и рекомендациями ВОЗ

Table 2. Quality control requirements for monovalent virus pool in accordance with the State Pharmacopoeia of the Russian Federation, European Pharmacopoeia and WHO recommendations

Промежуточные продукты производства вакцин для профилактики

гриппа Intermediate product of influenza vaccine manufacturing

ГФ РФ XIV Ph. Rus. 14

ФС.3.3.1.0028.15 Вакцина гриппозная инактивиро-

ванная FS.3.3.1.0028.15 Influenza vaccine inactivated

Европейская Фармакопея 10.0 European Pharmacopoeia 10.0

01/2008:0158 Вакцина для профилактики гриппа (расщепленная, инактивирован-ная) 01/2008:0158 Influenza vaccine (split virion, inactivated)

01/2008:0869 Вакцина для профилактики гриппа (субъединичная, инактивирован-ная) 01/2008:0869 Influenza vaccine (surface antigen, inactivated)

01/2008:0159 Вакцина для профилактики гриппа (цельновирион-ная, инактивиро-ванная) 01/2008:0159 Influenza vaccine (whole virion, inactivated)

Рекомендации ВОЗ WHO recommendations

Мовалентный объединенный сбор (внутри-производственный контроль) Monovalent pooled harvest (production control)

Не указаны Not specified

Антиген НА: количественное содержание (метод ОРИД) Haemagglutinin antigen: the content (an immunodiffusion test)

Антиген НА: количественное содержание (метод ОРИД) Haemagglutinin antigen: the content (an immunodiffusion test)

Антиген NA: наличие и тип нейраминидазы. На первых 3-х моновалентных объединенных вирусных сборах от каждого рабочего посевного материала

Neuraminidase antigen: the presence and type of neuraminidase antigen on the first 3 monovalent pooled harvests from each working seed lot.

Подлинность: содержание HA и присутствие NA Identity: haemagglutinin content and presence of neuraminidase

Антиген NA: наличие

iНе можете найти то, что вам нужно? Попробуйте сервис подбора литературы.

нейраминидазы Neuraminidase antigen: the presence

Стерильность Sterility

Посторонние агенты Extraneous agents

Остаточные инфекционные вирусы Residual infectious virus

Эффективность инактивации Effective inactivation

Химические вещества, используемые для разрушения вирусов: Chemicals used for disruption

Чистота: не требуется Purity: not required

Не требуется Not required

Химические вещества, используемые для разрушения вирусов. Альтернативно, испытания могут быть выполнены на финальном балке Chemicals used for disruption Alternatively, tests for chemicals may be performed on the final bulk.

Чистота: наличие антигенов HA

и NA Purity: present of haemagglutinin and neuraminidase antigens

Чистота: не требуется Purity: not required

Для субъединичных вакцин: наличие антигенов

HA и NA The purity of monovalent pools intended for the preparation of subunit vaccine:

presence of haemagglutinin and neuraminidase antigens

В таблицах 1-4 представлены требования к контролю качества вирусного посевного материала, моновалентного объединенного вирусного сбора, готовой нерасфасованной вакцины, готового лекарственного препарата (вакцины) в соответствии с ГФ РФ, ЕФ и рекомендациями ВОЗ.

Сравнительный анализ подходов к оценке качества вакцин для профилактики гриппа свидетельствует о том, что требования ЕФ и ГФ РФ существенно отличаются. Необходимо отметить, что в ГФ не рассматриваются требования к качеству промежуточных продуктов при производстве

Original Articles

Таблица 3. Требования к контролю качества финального балка в соответствии с ГФ РФ, ЕФ и рекомендациями ВОЗ

Table 3. Requirements for quality control of the final bulk in accordance with the State Pharmacopoeia of the Russian Federation, European Pharmacopoeia and WHO recommendations

Промежуточные продукты производства вакцин для профилактики

гриппа Intermediate product of influenza vaccine manufacturing

ГФ РФ XIV Ph. Rus. 14

ФС.3.3.1.0028.15 Вакцина гриппозная инактивированная FS.3.3.1.0028.15 Influenza vaccine inactivated

Европейская Фармакопея 10.0 European Pharmacopoeia 10.0

01/2008:0158 Вакцина для профилактики

гриппа (расщепленная, инактивированная) 01/2008:0158 Influenza vaccine (split virion, inactivated)

01/2008:0869 Вакцина для профилактики гриппа (субъединичная, инактиви-рованная) 01/2008:0869 Influenza vaccine (surface antigen, inactivated)

01/2008:0159 Вакцина для профилактики гриппа (цельновирион-ная, инактивиро-ванная) 01/2008:0159 Influenza vaccine (whole virion, inactivated)

Рекомендации ВОЗ WHO

recommendations

Финальный балк (готовая нерасфа-сованная вакцина) внутрипроизводственный контроль Final bulk vaccine (production control)

Содержание консерванта (если применимо) Antimicrobial preservative (where applicable)

Антиген НА: количественное содержание Content of haemagglutinin antigen

Не указаны Not specified

Стерильность

Sterility Общий белок Total protein Овальбумин Ovalbumin

Адъювант, количественное содержание (если применимо) Adjuvant content (where applicable)

Стерильность Sterility

вакцин против гриппа: вирусного посевного материала, моновалентного объединенного вирусного сбора, готовой нерасфасованной вакцины.

В таблицах 1-3 представлены требования к внутрипроизводственному контролю качества промежуточных продуктов производства вакцин против гриппа.

В соответствии с требованиями ЕФ каждый посевной материал контролируют на подлинность -на соответствие антигенной специфичности НА и NA кандидатному вакцинному штамму с использованием подходящих методов. Как правило, подлинность НА на уровне ГПМ и РПМ определяют в реакции торможения гемагглютинации (РТГА). РПМ контролируют на бактерии и грибы, а также микоплазмы. Для моновалентного объединенного вирусного сбора проводят контроль качества на содержание антигена НА, наличие и тип антигена NA, стерильность, остаточные инфекционные вирусы (должен отсутствовать живой вирус гриппа), химические вещества, используемые для расщепления вирусов (для расщепленных и субъединичных вакцин). Содержание антигена НА определяют с использованием метода одиночной радиальной иммунодиффузии (ОРИД), наличие и тип антигена NA подтверждают подходящими ферментативными или иммунологическими методами на первых 3 моновалентных объединенных вирусных сборах от каждого рабочего посевного материала. Готовую нерасфасованную вакцину контролируют на содержание консерванта (в случаях, где применимо) и на стерильность.

В таблице 4 представлены требования к контролю качества готового лекарственного препарата - инактивированной вакцины в соответствии с ГФ РФ, ЕФ и рекомендациями ВОЗ. Данные таблицы 4 показывают, что требования к контролю качества готовой вакцины в соответствии с ГФ РФ более расширенные в сравнении с ЕФ и рекомендациями ВОЗ и включают дополнительно такие показатели качества, как «Прозрачность», «Цветность», «Механические включения (видимые)», «рН», «Извлекаемый объем», «Герметизация», «Аномальная токсичность», «Иммуногенность» и «Реактогенность» (см. табл. 4). Следует отметить, что до вступления в действие ГФ XIV издания в показатели качества также были включены требования к производственным штаммам. В ЕФ издания 9.6 исключен показатель «Аномальная токсичность» в связи с тем, что в соответствии с положениями Европейской конвенции по защите позвоночных животных, используемых для экспериментов или в иных научных целях, и Директивы 2010/63/Еи о защите животных, используемых в научных целях, при проведении испытаний лекарственных препаратов на стадиях производства и контроля следует соблюдать принцип замены, сокращения и совершенствования (принцип 3R).

В ГФ РФ указано, что контроль качества по показателю «Подлинность» проводят на стадиях получения полуфабрикатов: объединенного вирусного концентрата или моновакцины. Подлинность по НА в соответствии с ГФ РФ определяют методом

Original Articles

Таблица 4. Требования к контролю качества инактивированной вакцины против гриппа в соответствии с ГФ РФ, ЕФ и рекомендациями ВОЗ

Table 4. Requirements for the quality control of inactivated influenza vaccine in accordance with the State Pharmacopoeia of the Russian Federation, European Pharmacopoeia and WHO recommendations

ГФ РФ XIV Ph. Rus. 14 Европейская Фармакопея 10.0 European Pharmacopoeia 10.0

ФС.3.3.1.0028.15 Вакцина гриппозная инактивированная FS.3.3.1.0028.15 Influenza vaccine inactivated 01/2008:0158 Вакцина для профилактики гриппа (расщепленная, инактивированная) 01/2008:0158 Influenza vaccine (split virion, inactivated) 01/2008:0869 Вакцина для профилактики гриппа (субъединичная, инактивированная) 01/2008:0869 Influenza vaccine (surface antigen, inactivated) 01/2008:0159 Вакцина для профилактики гриппа (цельновирионная, инактивированная) 01/2008:0159 Influenza vaccine (whole virion, inactivated) Рекомендации ВОЗ WHO recommendations

Описание Appearance Не требуется Not required Не требуется Not required

Подлинность: 1. HA 2. NA - требования не описаны Identitity: 1. HA 2. NA - requirements are not described Подлинность: 1. HA 2. NA (включен в показатели качества в некоторых странах) Identity: 1. HA 2. NA (In some countries, a test is also included)

Подлинность HA подтверждается одновременно с количественным определением активности Identitity of HA is confirmed simultaneously the antigenic specificity of the vaccine.

Прозрачность Clarity Не требуется Not required Не требуется Not required

Цветность Color Не требуется Not required Не требуется Not required

Механические включения (видимые) Particulate contamination (visible) Не требуется Not required Не требуется Not required

рН рН Не требуется Not required Не требуется Not required

Извлекаемый объем Extractable Volume Не требуется Not required Не требуется Not required

X s J X (0 m Герметизация Sealing Не требуется Not required Не требуется Not required

к (0 m о H о Белок Protein Общий белок Total protein Не требуется Not required

Стерильность Bacterial endotoxins Стерильность Sterility Стерильность Sterility

Бактериальные эндотоксины Bacterial endotoxins Бактериальные эндотоксины Bacterial endotoxins Бактериальные эндотоксины Bacterial endotoxins

Пирогенность Pyrogenicity Не требуется Not required Не требуется Not required

Аномальная токсичность Abnormal toxicity Евр. Фарм. 9.6 - тест исключен European Pharmacopoeia 9.6 - test excluded Аномальная токсичность Abnormal toxicity

Специфическая безопасность Specific safety Остаточные инфекционные вирусы Residual infectious virus Не требуется Not required

Специфическая активность Specific activity Количественное определение активности Determine of haemagglutinin antigen content Содержание HA Determine of haemagglutinin antigen content

Вещества, вносимые в препарат(используемые для разрушения вируса и инактивации) Chemicals used for disruption of the virus and inactivate Свободный формальдегид Free formaldehyde Не требуется Not required

Original Articles

ГФ РФ XIV Ph. Rus. 14 Европейская Фармакопея 10.0 European Pharmacopoeia 10.0

ФС.3.3.1.0028.15 Вакцина гриппозная инактивированная FS.3.3.1.0028.15 Influenza vaccine inactivated 01/2008:0158 Вакцина для профилактики гриппа (расщепленная, инактивированная) 01/2008:0158 Influenza vaccine (split virion, inactivated) 01/2008:0869 Вакцина для профилактики гриппа (субъединичная, инактивированная) 01/2008:0869 Influenza vaccine 01/2008:0159 Вакцина для профилактики гриппа (цельновирионная, инактивированная) 01/2008:0159 Influenza vaccine Рекомендации ВОЗ WHO recommendations

(surface antigen, inactivated) (whole virion, inactivated)

Тиомерсал (консервант) Thiomersal (preservative) Содержание консерванта Antimicrobial preservative Не требуется Not required

Овальбумин Ovalbumin Овальбумин Ovalbumin Не требуется Not required

(0 X s J X Иммуногенность Immunogenicity Не требуется Not required Не требуется Not required

а к (0 m о Реактогенность Reactogenicity Не требуется Not required Не требуется Not required

о Производственные штаммы (показатель исключен из ГФ XIV) Candidate vaccine virus (quality indicator excluded from Ph. Rus. 14) Не требуется Not required Не требуется Not required

РТГА. В соответствии с ЕФ подлинность вакцины определяется одновременно с количественным определением специфической активности с использованием метода ОРИД. По условиям ЕФ метод РТГА применяют при определении подлинности посевного вирусного материала на уровне ГПМ и РПМ.

В настоящее время вакцины для профилактики гриппа стандартизуют только по HA, требования к иным белковым, нуклеиновым компонентам вируса гриппа не установлены [9].

Согласно ЕФ, Руководству ЕМА и рекомендациям ВОЗ содержание HA, определяемое методом ОРИД, должно составлять 15 мкг для каждого штамма, входящего в состав вакцины. Допустимо меньшее содержание HA, в случае если имеются клинические данные, подтверждающие эффективность вакцины при таком количестве антигена [7,9,10].

Новые положения документа ЕМА «Руководство по гриппозным вакцинам - модуль «Качество»

В феврале 2018 г. в странах ЕС вступил в силу документ ЕМА «Руководство по гриппозным вакцинам - модуль «Качество» («Guideline on influenza vaccines - quality module (EMA/CHMP/ BWP/310834/2012 Rev.1).

«Руководство по гриппозным вакцинам - модуль «Качество» представляет собой консолидированный документ, регламентирующий требования к разработке и оценке качества инактивированных и живых вакцин при регистрации сезонных, пандемических и препандемических (зоонозных) вакцин для профилактики гриппа, а также при внесении

изменений в регистрационное досье зарегистрированных вакцин для профилактики гриппа при изменении (обновлении) штаммового состава.

Основные изменения, касающиеся требований к разработке и оценке качества сезонных инак-тивированных вакцин, заключаются в следующем. Допускается разработка производителями вакцин собственного штамма-кандидата для производства гриппозной вакцины. Сотрудничающий центр ВОЗ по гриппу с применением установленной процедуры должен подтвердить антигенное соответствие штамма-кандидата, разработанного производителем, штамму, рекомендованному ВОЗ. Чтобы сделать процесс производства сезонных вакцин для профилактики гриппа более гибким и ускорить получение штамма-кандидата, производители вакцин могут разработать собственный штамм-кандидат, если указанный штамм будет удовлетворять рекомендациям ВОЗ. В настоящее время активно разрабатываются и модифицируются методы/технологии молекулярной биологии. Следует обосновать возможность их применения и пригодность для получения и аттестации штамма-кандидата для производства сезонной вакцины против гриппа. Производитель вакцины обязан установить пригодность штамма-кандидата для производства сезонной вакцины, а также создать посевной материал, соблюдая при этом рекомендации ВОЗ в отношении состава сезонной гриппозной вакцины.

Рекомендуется на уровне посевного вируса (рабочего посевного материала и/или первого пассажа от рабочего посевного вируса (финальный вирусный сбор) проводить генетический анализ ответственных за синтез НА и NA генов каждого

Original Articles

нового штамма вируса и сравнивать со штаммом-кандидатом для производства вакцины (или с общедоступной информацией из базы данных). Исходя из накопленной информации можно будет судить об иммуногенности/эффективности вакцины.

Следует усовершенствовать процесс и механизм получения данных о продукте, опираясь на опыт производства в прошлом и новейшие исследования по изучению характеристик лекарственного препарата (ЛП) и процесса его производства. Это может позволить лучше прогнозировать потенциальное влияние изменений процесса производства на качество ЛП. Опыт работы с различными штаммами можно использовать для создания базы данных с целью получения детального представления о том, как действует ежегодная адаптация процессов производства для нового штамма, чтобы гарантировать в будущем, что внесение изменений в штаммовый состав не повлияет на качество вакцины.

Риск агрегации белка в фармацевтической субстанции либо в ЛП следует оценить соответствующими методами анализа, например, с помощью метода динамического рассеяния света. В подобном случае необходимо представить информацию об основной причине агрегации.

Биологические, иммунологические и физико-химические свойства антигена НА следует подтверждать с помощью широкого спектра новейших методов анализа. Для изучения химических, физических и биологических характеристик НА могут применяться следующие методы анализа: определение титра НА; реакция торможения гемагглютинации; вестерн-блоттинг; картирование эпитопов; определение иммуногенности на мышах; инфицирование иммунизированных хорьков; электрофорез в полиакриламидном геле в присутствии додецилсульфата натрия (SDS-PAGE); масс-спектрометрия с матричной лазерной десорбцией/ионизацией (MALDI/MS); ВЭЖХ (НРЦС);

просвечивающая электронная микроскопия; изопикническое ультрацентрифугирование в градиенте плотности; динамическое рассеяние света; триптическое пептидное картирование; секвенирование аминокислотной последовательности).

Присутствие и тип антигена NA следует подтверждать с использованием адекватных ферментативных или иммунологических методов на моновалентных объединенных вирусных сборах. Следует уделить особое внимание характеристике и количественной оценке антигенов (кроме НА), которые могут влиять на иммуногенность вакцины (в случае если технически осуществимо).

В настоящее время разрабатываются новые технологии и модифицируются существующие, и,

в соответствующих случаях, следует использовать такие технологии.

На сегодняшний день основным методом определения специфической активности инак-тивированных гриппозных вакцин во всем мире признается определение количества НА с помощью реакции одиночной радиальной имму-нодиффузии. Достоверной корреляции между специфической активностью вакцины и клинической эффективностью не существует, поскольку эффективность зачастую зависит от типа вакцины (например, цельновирионная, расщепленная или субъединичная), состава (например, наличие адъюванта), производственных процессов, пути введения, совпадения вакцинного штамма с циркулирующим доминантным штаммом вируса гриппа дикого типа. Более того, назначением реакции ОРИД является подтверждение того, что антигенная специфичность и содержание антигенов НА в ЛП остается надлежащим и не меняется от серии к серии. Исходя из этого, необходимо представить информацию о таких показателях качества, как количество, антигенная специфичность соответствующих антигенов гриппа, и о составе вакцины (например, добавлен ли адъювант или нет), влияние этих факторов на иммуногенность, профилактическую эффективность и безопасность нужно фиксировать и изучать.

Для ОРИД требуются штаммоспецифичные реактивы, а сроки их получения могут задержать выпуск первых серий вакцины. Поэтому признается необходимость разработки альтернативных методов количественного определения (ИФА, ВЭЖХ и т.д.), которые могут применяться, пока реактивы для ОРИД недоступны. Стратегия использования независимого от антител альтернативного метода анализа должна учитывать, как будет гарантироваться иммуногенность антигена и сохранение показателей иммуногенности от серии к серии. Применимость альтернативных методов анализа для количественного определения необходимо далее оценивать в ходе процесса валидации. Если для испытаний при выпуске серии предполагается применять альтернативный метод, следует проводить сравнение между количественным определением альтернативным методом и с помощью реакции одиночной радиальной иммунодиффузии, используя при этом несколько штаммов.

Заключение

Результаты сравнительного анализа требований к показателям качества и методам в соответствии с ЕФ и ГФ РФ свидетельствуют о том, что они существенно отличаются. Необходимо отметить, что в ГФ РФ требования к качеству промежуточных продуктов при производстве вакцин против гриппа: вирусного посевного материала, моновалентного объединенного вирусного сбора, готовой нерасфасованной вакцины не конкретизированы, не выделены показатели качества. При этом

Original Articles

требования к контролю качества готовой вакцины в соответствии с ГФ РФ более расширенные в сравнении с ЕФ.

В консолидированном Руководстве ЕМА «Руководство по гриппозным вакцинам - модуль «Качество» особое внимание уделено новым подходам к стандартизации вакцин для профилактики гриппа, в частности, определению специфической активности инактивированных гриппозных вакцин с использованием альтернативных методов и изучению биологических, иммунологических и физико-химических характеристик антигена HA с помощью широкого спектра новейших методов анализа.

iНе можете найти то, что вам нужно? Попробуйте сервис подбора литературы.

Результаты анализа подходов к оценке качества вакцин для профилактики гриппа могут быть

полезны при разработке гармонизированных с международными нормами и подходами научных и технических руководств в сфере обращения лекарственных средств.

Работа выполнена в рамках государственного задания ФГБУ «НЦЭСМП» Минздрава России № 056-00154-19-00 на проведение прикладных научных исследований (номер государственного учета НИР AAAA-A18-118021590046-9).

The study reported in this publication was carried out as part of a publicly funded research project No. 056-00154-19-00 and was supported by the Scientific Centre for Expert Evaluation of Medicinal Products (R&D public accounting No. АААА-А18-118021590046-9).

Литература

1. Vaccines against influenza WHO position paper - November 2012. Weekly epidemiological record. 2012. Vol. 87, N 47. P. 461-476.

2. luliano A.D., Roguski K.M., Chang H.H., et al. Estimates of global seasonal influenza-associated respiratory mortality: a modelling study. Lancet. 2018;391(10127):1285-1300. https://doi: 10.1016/S0140-6736(17)33293-2.

3. Hause B.M., Collin E.A. Liu R., et al. Characterization of a novel influenza virus in cattle and Swine: proposal for a newgenus in the Orthomyxoviridae family. MBio. 2014;5(2):e00031-14. https:// doi: 10.1128/mBio.00031-14.

4. Каверин Н. В., Львов Д. К. Ортомиксовирусы (Orthomyxoviridae). В кн.: под ред. Львов Д.К. Медицинская вирусология - М.: МИА. - 2008. - С. 176-183.

5. Колобухина Л. В., Львов Д. К., Бурцева Е. И. Грипп. В кн.: под ред. Львов Д.К. Медицинская вирусология - М.: МИА. - 2008. - С. 382-393.

6. Государственная Фармакопея Российской Федерации. 14-е издание. Т. 1-4. М.; 2018. Доступно на: http://femb.ru/femb/pharmacopea.php

7. European Pharmacopoeia: EDQM. 10th ed2020. Доступно на: http://online.edqm.eu/entry.htm

8. Guideline on influenza vaccines - submission and procedural requirements. Regulatory and procedural requirements module (EMA/56793/2014 Rev. 1) Доступно на: https://www.ema.europa.eu/en/documents/scientific-guideline/guideline-influenza-vaccines-submission-procedural-requirements-rev1_en.pdf

9. Guideline on influenza vaccines - quality module (EMA/CHMP/BWP/310834/2012 Rev. 1). Доступно на: https://www.ema.europa.eu/en/documents/scientific-guideline/ guideline-influenza-vaccines-quality-module_en.pdf

10. Annex 3 Recommendations for the production and control of influenza vaccine (inactivated) // WHO Technical Report Series. 2005. N. 927. Р. 99-134. Доступно на: https:// www.who.int/biologicals/publications/trs/areas/vaccines/influenza

11. /ANNEX%203%20lnfluenzaP99-134.pdf

12. Annex 4 Recommendations to assure the quality, safety and efficacy of influenza vaccines (human, live attenuated) for intranasal administration. WHO Technical Report Series. 2013. N. 977. Р. 153-227. Доступно на:https://www.who.int/biologicals/areas/vaccines/influenza/TRS_977_Annex_4.pdf?ua=1

13. Pfleiderer M., Trouvin J.H., Brasseur D., et al. Summary of knowledge gaps related to quality and efficacy of current influenza vaccines. Vaccine. 2014;32(35):4586-91. https:// doi: 10.1016/j.vaccine.2014.05.027.

14. Wijnans L., Voordouw B. A review of the changes to the licensing of influenza vaccines in Europe. Influenza Other Respir. Viruses;10(1):2-8. https:// doi: 10.1111/irv.12351.

15. Солдатов А. А, Авдеева Ж. И., Бондарев В. П. Процедура обновления штамма вакцины против гриппа в странах ЕС. Вопросы качества. БИОпрепараты. Профилактика, диагностика, лечение. 2017;17(1):3-12.

16. Overview of comments received on Guideline on Influenza Vaccines - Quality Module (EMA/CHMP/BWP/78207/2014). Доступно на: https://www.ema.europa.eu/en/ documents/other/overview-comments-received-guideline-influenza-vaccines-quality-module_en.pdf

17. DRAFT 19 Nov2007A Description of the Process of Seasonal and H5N1 Influenza Vaccine Virus Selection and Development. Доступно на: https://www.who.int/influenza/ resources/documents/Fluvaccvirusselection.pdf?ua=1

References

1. Vaccines against influenza WHO position paper - November 2012 // Weekly epidemiological record. 2012. Vol. 87, N47. P.461-476.

2. luliano AD, Roguski KM, Chang HH, et al. Estimates of global seasonal influenza-associated respiratory mortality: a modelling study. Lancet. 2018;391(10127):1285-1300. https:// doi:10.1016/S0140-6736(17)33293-2.

3. Hause BM, Collin EA, Liu R, et al. Characterization of a novel influenza virus in cattle and Swine: proposal for a newgenus in the Orthomyxoviridae family. MBio. 2014;5(2):e00031-14. https:// doi: 10.1128/mBio.00031-14.

4. Kaverin NV, Lvov DK. Orthomyxoviruses (Orthomyxoviridae). Medical Virology. M.: MIA; 2008. Р. 176-183 (In Russ).

5. Kolobukhina LV, Lvov DK, Burtseva El. Influenza. In: Lvov DK ed. Medical Virology. M.: MIA; 2008. Р. 382-393 (In Russ).

6. The State Pharmacopoeia of the Russian Federation. 14th edition. V. 1,2,3,4 2018. Available at: http://femb.ru/femb/pharmacopea.php (In Russ).

7. European Pharmacopoeia: EDQM. 10th ed2020. Available at: http://online.edqm.eu/entry.htm

8. Guideline on influenza vaccines - submission and procedural requirements. Regulatory and procedural requirements module (EMA/56793/2014 Rev. 1) Available at: https:// www.ema.europa.eu/en/documents/scientific-guideline/guideline-influenza-vaccines-submission-procedural-requirements-rev1_en.pdf

9. Guideline on influenza vaccines - quality module (EMA/CHMP/BWP/310834/2012 Rev.1). Available at: https://www.ema.europa.eu/en/documents/scientific-guideline/ guideline-influenza-vaccines-quality-module_en.pdf

10. Annex 3 Recommendations for the production and control of influenza vaccine (inactivated) // WHO Technical Report Series. 2005. N. 927. Р. 99-134. Available at: https:// www.who.int/biologicals/publications/trs/areas/vaccines/influenza/ANNEX%203%20lnfluenzaP99-134.pdf

11. Annex 4 Recommendations to assure the quality, safety and efficacy of influenza vaccines (human, live attenuated) for intranasal administration // WHO Technical Report Series. 2013. N. 977. Р. 153-227. Available at: https://www.who.int/biologicals/areas/vaccines/influenza/TRS_977_Annex_4.pdf?ua=1

12. Pfleiderer M, Trouvin JH, Brasseur D, et al. Summary of knowledge gaps related to quality and efficacy of current influenza vaccines. Vaccine 2014;32(35):4586-91. https:// doi: 10.1016/j.vaccine.2014.05.027.

13. Wijnans L, Voordouw B. A review of the changes to the licensing of influenza vaccines in Europe. Influenzan Other Respir Viruses;10(1):2-8. https:// doi: 10.1111/irv.12351.

14. Soldatov AA, Avdeeva Zl, Bondarev VP. Update of influenza vaccine strains in Europe. Quality issues. BlOpreparations. Prevention, Diagnosis, Treatment. 2017;17(1):3-12 (ln Russ).

15. Overview of comments received on Guideline on lnfluenza Vaccines - Quality Module (EMA/CHMP/BWP/78207/2014). Available at: https://www.ema.europa.eu/en/docu-ments/other/overview-comments-received-guideline-influenza-vaccines-quality-module_en.pdf

16. DRAFT 19 Nov 2007 A Description of the Process of Seasonal and H5N1 lnfluenza Vaccine Virus Selection and Development. Available at: https://www.who.int/influenza/ resources/documents/Fluvaccvirusselection.pdf?ua=1.

i Надоели баннеры? Вы всегда можете отключить рекламу.