Сравнительный анализ известных методов синтеза ондансетрона - фармацевтической субстанции, используемой в производстве противорвотных препаратов Текст научной статьи по специальности «Химические науки»

ХИМИЯ

УДК 547.7/8

А. В. Смирнов, А. В. Сапегин, М. В. Дорогов

Сравнительный анализ известных методов синтеза ондансетрона - фармацевтической субстанции, используемой в производстве противорвотных препаратов

Работа выполнена в рамках договора № 13.G25.31.0079 с Минобрнауки России по развитию кооперации российских высших учебных заведений и организаций, реализующих комплексные проекты по созданию высокотехнологичного производства в соответствии с Постановлением Правительства России № 218 от 9 апреля 2010 года.

С целью внедрения производства дженериков на территории России проведен сравнительный анализ известных методов синтеза ондансетрона - активной фармацевтической субстанции, используемой как противорвотное средство.

Ключевые слова: ондансетрон, субстанция, дженерик, метод синтеза, индол, 2-метилимидазол, циклогексанон, амино-алкилирование, нуклеофильное замещение, циклизация, диметилсульфат, фенилгидразин.

A. V. Smirnov, A. V. Sapegin, M. V. Dorogov

The Comparative Analysis of Known Methods of Ondansetron Synthesis - a Pharmaceutical Substance Used in Antiemetic Medecine Production

To introduce generic drug manufacture in the Russian Federation territory the comparative analysis of known methods of ondansetron synthesis is done.

Keywords: ondansetron, substance, generic drug, a method of synthesis, indole, 2-methylimidazole, cyclohexanone, ami-nomethylating, nucleophilic substitution, cyclization, dimethylsulfate, phenylhydrazine.

В настоящее время в России утверждена Стратегия развития фармацевтической промышленности на период до 2020 года, цель которой -стимулирование организации производства активных фармацевтических субстанций (далее -АФС) для лекарственных средств на территории Российской Федерации.

В связи с этим актуальной задачей является разработка технологий производства импортозамещающих АФС. Одну из таких АФС, принятую нами к разработке, представляет собой Ондансе-трон - противорвотный препарат.

N

АФС (ЯБ)-9-Метил-3-[(2-метил-1Н-имидазол-1-ил)метил]-2,3-дигидро-1Н-карбазол-4-(9 Н)-он -

ОНДАНСЕТРОН

© Смирнов А. В., Сапегин А. В., Дорогов М. В., 2012

По конкурентному типу высокоселективно блокирует центральные (хеморецепторы триг-герной зоны, рвотный центр) и периферические серотониновые 5-НТ3-рецепторы. Подавляет рвотный рефлекс, устраняет и предупреждает рвоту, опосредованную высвобождением серо-тонина при применении цитостатических проти-

вобластомных средств (цисплатин и др.), лучевой терапии, в послеоперационный период.

Анализ литературы показал, что существует три основных метода синтеза ондансетрона. Рассмотрим подробнее каждый из них.

На Схеме 1 представлен первый метод синтеза Ондансетрона, состоящий из четырех стадий [1]. Общий выход составляет 5,8 %.

O

Л

I о

2

\

O

6

\

4

1 |

O

\

O

N

3

5

H 7

ч ZnCL

V 2

wN —*

N

Схема 1

На первой стадии 3-метокси-2-циклогексен-1-он 1 енолизируется под действием бутиллития с последующим присоединением по енольной форме кетона соли Эшенмозера 2 с образованием амина 3. Реакция протекает в ТГФ, в температурном режиме от -60 °С до комнатной температуры в течение 24 ч. Выход соединения 3 составляет 54 %.

На второй стадии полупродукт 3 превращают в четвертичную аммонийную соль при помощи йодметана с последующим нуклеофильным замещением с участием 2-метилимидазола 4. Реакцию проводят в ДМФА при 80 °С в течение 4 ч. Получают соединение 5 с выходом 80 % .

Третья стадия представляет собой нуклео-фильное замещение метоксигруппы в соединении 5 1-метил-1-фенилгидразином 6 в кислой

среде (соляная кислота). Выход соединения 7 составляет 27 %

На последней стадии соединение 7 вступает в реакцию циклизации под действием кислот Льюиса таких, как хлористый цинк, с образованием Ондансетрона с выходом 50 %.

Существенным недостатком данного метода является низкий общий выход целевого продукта, сложности в выделении и очистке полупродуктов и конечного соединения (флэш-хроматография), что указывает на нецелесообразность применения метода в производственном масштабе.

На Схеме 2 представлен второй метод синтеза Ондансетрона, состоящий из пяти стадий [2]. Общий выход метода составляет 9 %.

Сравнительный анализ известных методов синтеза ондансетрона - фармацевтической субстанции, используемой в производстве противорвотных препаратов

\

О

8 2

N

ЧО+

5

РсР+

N

Н 9

И^Р ЕМР

, ^ > /

/

N

Схема 2

Вышеприведенная схема включает в себя аналогичные со Схемой 1 первую и вторую стадии, различия наблюдаются лишь на третьей стадии.

На третьей стадии соединение 5 вступает в реакцию нуклеофильного замещения с 2-йоданилином 8 в водной кислой среде с образованием йодпроизводного 9 с выходом 58 %.

Четвертая стадия представляет собой реакцию циклизации соединения 9 в ДМФА. В качестве катализатора используют комплексы палладия (II) в сочетании с трифенилфосфином. Реакция протекает в течение 20 ч при 120 °С. Получают соединение 10 с выходом 40 %.

Пятая стадия - это реакция алкилирования полупродукта 10 в водно-ацетоновой смеси ди-метилсульфатом с избытком гидроксида натрия. Реакция протекает при комнатной температуре в течение 1 ч с образованием Ондансетрона с выходом 83 % [3].

Недостатком данного метода как и предыдущего, является низкий общий выход целевого продукта, а также использование дорогостоящих палладиевых катализаторов.

На схеме 3 представлен третий метод синтеза Ондансетрона, состоящий из пяти стадий. Общий выход метода составляет 49 %.

На первой стадии при взаимодействии 1,3-циклогександиона 11 с фенилгидразином 12 в

воде получают гидразон 22.13 с выходом 91 % [3, 4].

Вторая стадия представляет собой реакцию получения индолов по Фишеру. Соединение 13 кипятят в трифторуксусной кислоте в течение 15 ч. Получают соединение 14 с выходом 70 % [4, 5].

Третья стадия - это реакция алкилирования полупродукта 14 в водно-ацетоновой смеси ди-метилсульфатом с избытком гидроксида натрия. Реакция протекает при комнатной температуре в течение 1 ч с образованием ^-алкилированного соединения 15 с выходом 83 % [3].

Четвертая и пятая стадии в данной схеме были объединены. Промежуточные соединения 16 и 17, полученные в результате реакции аминоал-килирования полупродукта 15 в уксусной кислоте, без выделения подвергают взаимодействию с избытком 2-метилимидазола 4 в водном ДМФА при 90°С в течение 9 ч. Получают Ондансетрон с выходом 92 % [6].

Отметим, что Схема 3 обладает рядом существенных преимуществ. Во-первых, это хорошее обеспечение общего выхода Ондансетрона -49 %. Во вторых, легкость выделения полупродуктов, а также альтернативные методы получения ряда промежуточных соединений и использование различных аминоалкилирующих реагентов [7]. Отсюда прогнозируется низкая себестоимость продукта.

H

Схема 3 Библиографический список

1. Патент EP0219929. Process for the preparation of 3-imidazolylmethyltetrahydrocarbazolones [Текст] / El-dred C.D., Bell J.A., Coates I.H. et al; GLAXO GROUP LIMITED. - Publication date: 29-04-1987. - 10 P.

2. Патент EP0221629. Process for the preparation of

3-imidazolylmethyltetrahydrocarbazolones [Текст] / Godfrey N., Coates I.H., Bell J.A. et al; GLAXO GROUP LIMITED. - Publication date: 13-05-1987. - 12 P.

3. Kukushkin S.Y. Comparison of reactivities of 1 and

4-oxotetrahydrocarbazoles in reactions with nucleophilic and electrophilic reagents [Текст] / Kukushkin S.Y., Ivanov P.Y., Alekseeva L.M. et al // Russian Chemical Bulletin, International Edition. - 2005. - 54. - p. 18871891.

4. Li X. Conformationally restrained carbazolone-containing a,y-diketo acids as inhibitors of HIV integrase [Текст] / Li X.// Bioorganic and Medicinal Chemistry. -2006. - 14. - p. 2942-2955.

5. Steffan R.J. Novel Substituted 4-Aminomethylpiperidines as Potent and Selective Human _3-Agonists. Part 1: Aryloxypropanolaminomethylpiperidines [Текст] / Steffan R.J., Ashwell M.A., Solvibile W.R. et al // Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters. - 2002. - p. 29572962.

6. Патент WO 2006046253. A one-pot process for the preparation of antiemetic agent, 1,2,3,9-tetrahydro-9-methyl-3 -[(2-methyl)- 1H- imidazole-1 -yl)methyl]-4H-carbazol-4-on [Текст] / Kumar A., Singh D., Jadhav A. et al; IPCA LABORATORIES LIMITED. - Publication date: 04-05-2006. - 25 P.

7. Патент WO2005037823. Process for preparing 1,2,3,9-tetrahydro-9-methyl-3-[(2-methyl)-1H- imidazole-1-yl)methyl]-4H-carbazol-4-one or its salt [Текст] / Lee T.A., Park S.S., Lee D.B. et al; YUHAN CORPORATION. - Publication date: 28-04-2005. - 20 P.

Сравнительный анализ известных методов синтеза ондансетрона - фармацевтической субстанции, используемой в производстве противорвотных препаратов