CC BY
7© И.В. Терещенко, А.А. Суслина, 2014
Сравнительный анализ изменения структуры патологии щитовидной железы у больных сахарным диабетом 2-го типа в Пермском регионе через 10 лет
И.В. ТЕРЕЩЕНКО, А.А. СУСЛИНА
ГБОУ ВПО «Пермская государственная медицинская академия им. акад. Е.И. Вагнера» Минздрава России
Comparative analysis of the changing pattern of thyroid disease in patients with type 2 diabetes mellitus in the Perm Region after 10 years
I.V. TERESHCHENKO, A.A. SUSLINA
Acad. E.A. Wagner Perm State Medical Academy, Ministry of Health of Russia
Резюме
Цель исследования. Сравнительный анализ патологии щитовидной железы (ЩЖ) у больных сахарным диабетом 2-го типа (СД-2) за последние 10 лет.
Материалы и методы. Оценили состояние ЩЖ 10 лет назад у 166 больных СД-2 и у 101 в настоящее время. Проводили углубленное общеклиническое обследование больных и оценку гормональной функции ЩЖ.
Результаты. За 10-летний период изменилась структура патологии ЩЖ у больных СД-2. В условиях проведения массовой и индивидуальной профилактики йоддефицита в последние годы йоддефицитный зоб при СД-2 стал встречаться существенно реже; нормализовался индекс Т3/Т4. Распространенность узлового зоба оказалась без изменений. Однако статистически значимо возросла частота развития аутоиммунного тиреоидита и гипотиреоза, особенно субклинического. При лечении сахароснижающими сульфаниламидными препаратами гипотиреоз возникал чаще, чем при лечении метформином или при комбинированной сахароснижающей терапии. Как правило, у наблюдаемых больных, особенно в пожилом возрасте, гипотиреоз распознавался несвоевременно: клинические признаки патологии ЩЖ расценивались как проявления СД-2. Наши предварительные данные подтверждают мнение других авторов, что тиреоидная недостаточность ускоряет темп развития и прогрессирования сосудистых осложнений СД-2. Не зарегистрировано контринсулярное действие L-тироксина при заместительной терапии тиреоидной недостаточности.
Заключение. Хотя во всем мире у больных СД-2 увеличивается частота патологии ЩЖ, причины этого пока неясны. Нередко диагностика гипотиреоза у больных СД-2 несвоевременна. При диспансерном наблюдении за больными СД-2 необходимо систематически контролировать функцию ЩЖ и своевременно начинать заместительную терапию L-тироксином.
Ключевые слова: сахарный диабет 2-го типа, дисфункция щитовидной железы, гипотиреоз, скрининговое обследование больных СД-2.
Aim. To comparatively analyze thyroid abnormalities in patients with type 2 diabetes mellitus (DM2) in the past 10 years. Subjects and methods. The thyroid state 10 years ago and presently was evaluated in 166 and 101 patient with DM2, respectively. The patients underwent in-depth physical examination and thyroid hormone functions were evaluated.
Results. The pattern of thyroid disease has changed in the patients with DM2 over a 10-year period. During recent mass and individual iodine deficiency prophylaxis, iodine-deficiency goiter had become substantially less frequent in DM2; the T3/T4 ratio has normalized. The prevalence of nodular goiter has remained unchanged. However, the incidence of autoimmune thyroiditis and hypothyroidism, the subclinical form of the latter in particular, has increased statistically significantly. Hypothyroidism has occurred more often during treatment with glucose-lowering sulfanilamides than during metformin treatment or combined glucose-lowering therapy. Hypothyroidism was generally recognized untimely in the examinees, in elderly patients in particular: the clinical signs of thyroid disease were regarded as manifestations of DM2. Our preliminary data support other authors' opinion that thyroid insufficiency accelerates the rate of development and progression of vascular complications of DM2. The contrinsular effect of Levothyroxine was not recorded during replacement therapy for thyroid insufficiency.
Conclusion. Although the incidence of thyroid abnormality is increasing in patients with DM2 in the world, its causes are yet to be explained. The diagnosis of hypothyroidism in patients with DM2 is commonly untimely. At a follow-up of patients with DM2, it is necessary to systematically monitor thyroid function and to initiate levothyroxine replacement therapy in proper time.
Key words: type 2 diabetes mellitus; thyroid dysfunction; hypothyroidism; screening of patients with DM2.
АГ — артериальная гипертония СД — сахарный диабет
АИТ — аутоиммунный тиреоидит СД-2 — СД 2-го типа
АТ-ТГ — антитела к тиреоглобулину ССП — сахароснижающие сульфаниламидные препараты
АТ-ТПО — антитела к тиреопероксидазе ТГ — тиреоглобулин
ЙЗ — йоддефицитный зоб ТПБ — тонкоигольная пункционная биопсия
св.Т3 — свободный трийодтиронин ТТГ — тиреотропный гормон
св.Т4 — свободный тироксин ЩЖ — щитовидная железа
За последнее время повсеместно увеличилась распространенность дисфункции щитовидной железы (ЩЖ) у больных сахарным диабетом (СД), особенно у больных СД-2-го типа (СД-2) [1—4], превышая популяционные показатели разных стран в 2—6 раз [5—7]. Пока объяснений этого не найдено, хотя установлено, что на фоне даже субклинической патологии ЩЖ сосудистые осложнения СД проявляются раньше и протекают тяжелее [8, 9]. Самым неблагоприятным, но и самым распространенным является сочетание СД-2 с гипотиреозом [10]. В нашей стране не проводились эпидемиологические исследования сочетанной патологии — СД и дисфункции ЩЖ.
Несомненный интерес представляет изучение динамики патологии ЩЖ при СД-2 за последнее десятилетие, поскольку изменилась тактика сахароснижающей терапии при СД-2, появились новые препараты для этой цели, а также больным СД-2 стали пожизненно проводить медикаментозную кардиальную терапию, так что эти пациенты постоянно находятся в условиях вынужденной по-липрагмазии. Важно проверить наличие ятрогенного поражения ЩЖ. Недостаточно изучено влияние патологии ЩЖ на формирование потребности в инсулине у больных СД-2. Ранее большое значение в возникновении патологии ЩЖ у больных СД-2 придавали природному дефициту йода и экологическим загрязнителям, вызывающим относительную йодную недостаточность. За последнее десятилетие стала регулярно проводиться массовая и индивидуальная йодная профилактика, изменилась экологическая обстановка в Пермском регионе. До настоящего времени не разработаны рекомендации по лечению соче-танной патологии. Отсутствуют меры профилактики заболеваний ЩЖ у больных СД-2. Решение перечисленных вопросов является важной задачей.
Цель работы — провести сравнительный анализ патологии ЩЖ у больных СД-2 в условиях полипрагмазии за последние 10 лет.
Материалы и методы
Проверено состояние ЩЖ 10 лет назад у 166 больных СД-2 (1-я группа) и у 101 больного СД-2 в настоящее время (2-я группа). Изучали медицинские документы больных. С помощью анкетирования выявляли отягощенность наследственности по СД, а также по патологии ЩЖ, анамнестические данные по СД и его лечению, заболеваниям ЩЖ и их лечению. Выясняли, какие лекарственные препараты длительно использовались больными ранее. Изучали, был ли у пациентов производственный контакт с химическими веществами, а также особенности экологической ситуации в местах проживания больных, учитывали миграцию пациентов. Всем пациентам проводили углубленное общеклиническое обследование, в том числе пальпаторно оценивали размеры ЩЖ, смещаемость, наличие болезненности, спаянности с окружающими тканями, наличие узлов, их размеры, количество, консистенцию. Проводили ультразвуковое исследование ЩЖ ультразвуковым аппаратом РЪШрз Еп\ког С. За норму принимали объем ЩЖ 4,5—18 см3 у женщин и 7,5—25 см3 у мужчин. Эхо-графически оценивали форму ЩЖ, наличие диффузного или узлового зоба, количество, диаметр узлов в ЩЖ. Учитывали эхо-графические признаки аутоиммунного тиреоидита (АИТ). Им-муноферментным методом определяли содержание в крови тире-отропного гормона — ТТГ (суперчувствительным методом), сво-
Сведения об авторах:
Суслина Анна Анатольевна — аспирант каф. эндокринологии и клинической фармакологии
бодного трийодтиронина (св.ТЗ) и тироксина (св.Т4), антител к тиреопероксидазе (АТ-ТПО), выборочно — антител к тиреогло-булину (АТ-ТГ) и тиреоглобулина (ТГ). За норму принимали уровни ТТГ 0,4—4,0 мМЕ/мл, св.ТЗ 2,5—5,8 нг/мл, св.Т4 0,8—1,9 нг/мл; АТ ТПО <30,0 МЕ/мл, АТ-ТГ <100,0 МЕ/мл, ТГ <55 нг/мл. При уровне ТТГ 4,0—10,0 мМЕ/мл в сочетании с нормальным уровнем св.ТЗ и св.Т4 констатировали субклинический гипотиреоз, при ТТГ >10,0 мМЕ/мл — клинический гипотиреоз. По отношению св.Т3/св.Т4 судили о йоддефиците. По показаниям выборочно проводили тонкоигольную пункционную биопсию (ТПБ) ЩЖ.
Полученные результаты подвергали статистической обработке с использованием программы Statistica 6.1. Вычисляли средние величины М, ошибку из репрезентативности (m). Относительные значения выражали в процентах, рассчитывали 95% доверительный интервал. Для выявления связи между исследуемыми параметрами проводили расчеты коэффициента парной корреляции (р). Достоверность различий оценивали по критерию t Стьюдента.
Результаты и обсуждение
По клиническим характеристикам обе группы были сопоставимы. Средний возраст больных 1-й группы составил 60±1,0 года, 2-й группы — 61±1,0 года. Давность СД-2 в обеих группах колебалась от 1 года до 35 лет. В обеих группах преобладали женщины: соотношение мужчин и женщин составляло 1:4. У большинства наблюдаемых больных зарегистрирован метаболический синдром: в 1-й группе — у 124, во 2-й — у 84. СД-2 у них сочетался с абдоминальным ожирением и артериальной гипертонией (АГ). Больные без ожирения (12 пациентов в 1-й группе и 8 — во 2-й) тоже страдали АГ. У всех пациентов давность АГ была от 10 до 20 лет. Больные постоянно принимали 1—3 сахароснижающих препарата. Пациентам 1-й группы периодически назначались гипотензивные препараты, главным образом клофелин и производные раувольфии, а позднее ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента. Больные 2-й группы постоянно принимали 5 лекарственных препаратов и более: кроме сахароснижаю-щих, антигипертензивные разных фармакологических групп (кроме раувольфии и клофелина), статины, в-адреноблокаторы, нитраты и др.
Лечение СД-2 у больных 1-й группы осуществлялось главным образом сахароснижающими сульфаниламидным препаратами (ССП) второго поколения; при большой давности СД-2 многие из них длительно лечились ССП первого поколения (букарбаном). Потребность в инсулине имелась у 44 (26,5%) человек 1-й группы. Бигуа-нидами лечились 15 пациентов. Все больные 2-й группы получали метформин, из них у 76 была комбинированная терапия (метформин + инсулин или ССП + метформин + инсулин у 31 (30,69%), метформин + ССП второго поколения у 45). Различий по распространенности потребности в инсулине у больных 1-й и 2-й групп нет. Хотя у пациентов 2-й группы инсулинотерапия применялась несколько чаще, но за 10 лет изменились подходы к инсулиноте-рапии — теперь ее начинают раньше.
У большинства пациентов обеих групп патология ЩЖ являлась случайной находкой: в клинической карти-
Контактная информация:
Терещенко Ирина Владимировна — проф. каф. эндокринологии и клинической фармакологии; тел. +7(342)242-3415; +7(964)192-1120; e-mail: i_v_t@bk.ru
Патология ЩЖ у наблюдаемых больных
СД-2 ЙЗ I степени ЙЗ II степени АИТ Узловой зоб Гипотиреоз
абс. % абс. % абс. % абс. % абс. %
Больные 1- -й группы (n= 166) 22 13,2 32 19,3 41 24,7 41 24,7 36 21,7
Больные 2- -й группы (n= 401) 3 2,97 00 35 34,7 32 31,7 46 46,5
Р <0,001 <0,001 >0,1 >0,1 <0,001
Примечание. р — для различий частоты заболеваний ЩЖ у больных 1-й и 2-й групп. ЙЗ — йоддефицитный зоб.
не преобладала симптоматика СД и его осложнений. Все жалобы таких больных даже типичные для гипофункции ЩЖ (сухость кожи, запоры, постоянная сонливость, вялость, заторможенность, апатия, зябкость, выпадение волос, отечность лица, языка, снижение памяти и интеллектуальной работоспособности и др.) трактовались и пациентами, и лечащими врачами как проявление СД. Так, у больной Ф. уровень ТТГ достигал 47,5 мМЕ/мл, св.Т4 0,5 нг/мл и имелась клиническая картина микседемы, тем не менее ей несколько лет выставлялся диагноз «СД-2. Диабетическая энцефалопатия». Как правило, патология ЩЖ (диффузный или узловой зоб, АИТ, гипотиреоз) регистрировалась спустя несколько лет после заболевания СД, за исключением 25 человек из 1-й группы и 6 — из 2-й с отягощенной по патологии ЩЖ наследственностью, у которых заболевания ЩЖ предшествовали СД. В таблице представлены данные о характере поражения ЩЖ у обследованных больных.
У некоторых больных имелась сочетанная патология ЩЖ. У 54 (32,5%) больных 1-й группы был ЙЗ, причем преобладала II степень. В настоящее время в условиях проведения массовой и индивидуальной йодной профилактики в Пермском регионе ЙЗ у больных СД-2 выявлен в единичных случаях. Характерная для йоддефицита диспропорция — 1хв.Т3 и !св.Т4 — найдена у больных 1-й группы: коэффициент Т3/Т4 составил у них 0,020+0,001 (норма 0,013+0,001; р<0,001); при современных методиках исследования уровня в крови св.Т3 и св.Т4 в норме он колеблется в пределах от 2,0 до 2,21. У пациентов 2-й группы этот показатель составил 2,17+0,001, т.е. был в норме. Число больных гипотиреозом, в том числе субклиническим, за 10 лет увеличилось. Так, в 1-й группе субклинический гипотиреоз выявлен у 12 (33,3%) больных, во 2-й группе их стало 24 (52,2%). Если среди больных 1-й группы гипотиреоз обусловлен в равной степени АИТ, дефицитом йода, хирургическими вмешательствами на ЩЖ, то через 10 лет основной причиной гипотиреоза явился АИТ. Диагноз АИТ установлен больным согласно критериям Консенсуса, принятого в 2002 г. [11]. Уровень АТ-ТПО превышал 1300 МЕ/мл при норме <30,0 МЕ/мл. Преобладал атрофический вариант АИТ. Частота гипотиреоза в обеих группах четко коррелировала с давностью СД-2 (р=+0,67). Так, у больных 1-й группы распространенность патологии ЩЖ при давности СД-2 менее 5 лет и более 5 лет составила соответственно у 21,92+4,84 и 47,17+6,86% (р<0,001), у больных 2-й группы — 20,2+2,0 и 47,9+4,65% (р<0,001). У больных, получающих ССП, АИТ и гипотиреоз встречались достоверно чаще, чем при лече-
нии бигуанидами или при комбинированной терапии би-гуанидами и инсулином (см. рисунок). Однако у больных, получающих пероральную сахароснижающую терапию и инсулин, давность СД-2 была наибольшая, и это тоже отразилось на частоте развития гипотиреоза.
Струмогенный эффект ССП описан давно [12], тем не менее нельзя только этим объяснить возросшую частоту патологии ЩЖ в настоящее время. Очевидно, патология ЩЖ у больных СД-2 является многофакторной. Важно отметить, что в последние годы выявлено антиструмоген-ное действие метформина [13] (им лечили 100% больных 2-й группы). Длительный прием антигипертензивных препаратов антитиреоидного действия, безусловно, мог способствовать возникновению патологии ЩЖ, или эти препараты ее усугубляли: у больных 1-й группы — это ра-увольфия, симпатолитики, неселективные в-адреноблока-торы и др., у больных 2-й группы — в-адреноблокаторы, амиодарон и статины. Хотя влияние амиодарона на тире-оидную систему достаточно хорошо изучено, в доступной литературе мы не нашли работ, посвященных особенностям его действия на ЩЖ у больных СД-2. Из 12 пациентов, получавших амиодарон в связи с пароксизмами фибрилляции предсердий, у всех проявился АИТ и клинический гипотиреоз, тиреотоксикоза не было ни у одного пациента.
Недавно обнаружено свойство статинов вызывать гипотиреоз [14]. Поскольку атерогенная дислипидемия (преимущественно II тип) обнаружена у всех без исключения больных обеих групп, им рекомендованы статины. Лечение статинами разных фармакологических групп получали 68 больных 1-й группы и 63 2-й группы. Однако гиполипидемическая терапия была эпизодической у большинства наблюдаемых больных. Поэтому наши данные не могут подтвердить высказанное предположение А. Moura Neto и соавт. [14] о статинах как причине гипотиреоза. Из 117 больных 1-й группы, получавших длительное время гипотензивные препараты, ЙЗ выявлен у 42 (35,9%), узловой зоб — у 31 (26,5%), АИТ — у 37 (31,6%), гипотиреоз — у 30 (25,6%); соответственно из 49 пациентов, не лечившихся антигипертензивными средствами, — у 14 (28,57%), 10 (20,4%), 4 (8,16%) и 6 (12,2%). Следовательно, АИТ и гипотиреоз встретились достоверно чаще (р<0,001) при указании в анамнезе на гипотензивную терапию. Подобный расчет у больных 2-й группы произвести не удалось из-за полипрагмазии у всех пациентов. Несмотря на то что антитиреоидный эффект современных антигипер-тензивных препаратов менее выражен, полностью исключить ятрогенный генез АИТ и гипотиреоза у этих больных
Патология ЩЖ у наблюдаемых пациентов с СД-2 1-й и 2-й групп (а) и частота развития гипотиреоза в зависимости от получаемой сахароснижающей терапии (б).
не представляется возможным. Независимо от лекарственной терапии у больных СД-2, страдающих ожирением, гипотиреоз возникал раньше и протекал тяжелее.
Узловой зоб выявлялся главным образом эхографиче-ски, особенно у больных 2-й группы, у которых в основном имелись непальпируемые узловые образования в ЩЖ. ТПБ, проведенная у 50% больных обеих групп с узловым зобом, показала, что ткань узлов представлена фолликулярными клетками, у ряда больных обнаружены коллоидные кисты. Малигнизация отсутствовала даже при большой давности узлового зоба (>5 лет). Нельзя исключить онкозащитное действие метформина [13], которым лечились большинство больных с узловым зобом, но при этом у больных чаще наблюдался гипотиреоз, преимущественно субклинический.
Многие авторы считают, что тиреоидная недостаточность ускоряет темп прогрессирования микроангиопатий [15—17]. Наши предварительные данные подтверждают такое мнение, но требуется продолжить наблюдения. По предварительным данным, у обследованных 28 больных СД-2 в сочетании с гипотиреозом микроангиопатии выявлены во всех случаях без исключения, причем поражались одновременно все органы-мишени (почки, глаза и т.д.). У 28 больных СД-2 без гипотиреоза (обследованы сплошным методом) только у 10 выявлена непролифера-тивная ретинопатия.
L-тироксин относят к контринсулярным препаратам [18]. Однако адекватная терапия тиреоидной недостаточности улучшала компенсацию углеводного обмена у всех без исключения больных гипотиреозом. Известно, что контринсулярные свойства L-тироксина проявляются только при избыточном его синтезе ЩЖ или введении в превышающей дозировке. В случае адекватной замести-
тельной терапии левотироксин такими свойствами не обладает.
Хотя во всем мире патология ЩЖ у больных СД встречается чаще, чем в популяции разных стран, нет ответа на вопрос, почему это происходит, а значит не разработаны меры профилактики. В 2011 г. на конгрессе Американской ассоциации клинических эндокринологов (представлено N. Melville) обсуждался вопрос о введении скрининга по выявлению патологии ЩЖ у больных СД, поскольку присоединение к СД гипотиреоза существенно увеличивает риск развития сердечно-сосудистых заболеваний и их осложнений. Несвоевременность распознавания патологии ЩЖ, особенно у пожилых, диктует необходимость введения ежегодной проверки функции ЩЖ и уровня антитиреоидных антител в крови у больных СД, скрининга для всех больных СД [19]. Предложение о скрининге функции ЩЖ получило одобрение всех участников конгресса. В нашей стране эта проблема пока не обсуждалась.
Заключение
За истекшие 10 лет у больных СД-2 стал существенно реже встречаться ЙЗ, но возросла частота гипотиреоза. Нередко диагностика гипотиреоза у больных СД-2 несвоевременна, поскольку СД-2 маскирует клинические признаки патологии ЩЖ. При диспансерном наблюдении за больными СД-2 необходимо систематически контролировать у них функцию ЩЖ и своевременно начинать заместительную терапию L-тироксином. Требуется дальнейшее изучение проблемы влияния тиреоидной недостаточности на атерогенез и сосудистые осложнения СД-2.
ЛИТЕРАТУРА
1. Chubb S.A., Davis W.A., Inman Z, Davis T.M. Prevalence and progression of subclinical hypothyroidism in women with type 2 diabetes: the Fremantle Diabetes Study. Clin Endocrinol (Oxf) 2005; 62 (4): 480—486.
2. Smithson M.J. Screening for thyroid dysfunction in a community population of diabetic patients. Diabet Med 1998; 15 (2): 148— 150.
3. Papazafiropoulou A., Sotiropoulos A., Kokolaki A. et al. Prevalence of thyroid dysfunction among greek type 2 diabetic patients attending an outpatient clinic. J Clin Med Res 2010; 2 (2): 75—78.
4. Diez J.J., Iglesias P. Subclinical hyperthyroidism in patients with type 2 diabetes. Endocrine 2012; 42 (1): 157—163.
5. Yang G.R., Yang J.K., ZhangL. et al. Association between subclin-ical hypothyroidism and proliferative diabetic retinopathy in type 2 diabetic patients: a case-control study. Tohoku J Exp Med 2010; 222 (4): 303—310.
6. Johnson J.L. Diabetes Control in Thyroid Disease. Diabetes Spectrum 2006; 19 (3): 148—153.
7. Perros P., McCrimmon R.J., Shaw G., Frier B.M. Frequency of thyroid dysfunction in diabetic patients: value of annual screening. Diabet Med 1995; 12 (7): 622—627.
8. Hage M, Zantout M.S., Azar S.T. Thyroid disorders and diabetes mellitus. J Thyroid Res 2011; 2011: 439—463.
9. Wu P. Thyroid disorders and diabetes. It is common for a person to be affected by both thyroid disease and diabetes. Diabetes Self Manag 2007; 24 (5): 80—2, 85—87.
10. Demitrost L, Ranabir S. Thyroid dysfunction in type 2 diabetes mellitus: A retrospective study. Indian J Endocrinol Metab 2012; 16 (Suppl 2): 334—335.
11. Дедов И.И., Мельниченко Г.А., Герасимов Г.А. и др. Клинические рекомендации Российской ассоциации эндокриноло-
гов по диагностике и лечению аутоиммунного тиреоидита у взрослых. Тиронет 2002; 5—6.
12. Баранов В.Г., Оркодашвили Л.Ш. Болезни островкового аппарата поджелудочной железы. В кн: Руководство по клинической эндокринологии. Под ред. В.Г. Баранова. Л: Медицина; 1977: 31 — 136.
13. Ittermann T, Markus M.R., Schipf S. et al. Metformin inhibits goi-trogenous effects of type 2 diabetes. Eur J Endocrinol 2013; 169 (1): 9—15.
14. Moura Neto A., Parisi M.C., Tambascia M.A. et al. Relationship of thyroid hormone levels and cardiovascular events in patients with type 2 diabetes. Endocrine 2014; 45 (1): 84—91.
15. Chen H.S., Wu T.E.J., Jap T.S. et al. Subclinical hypothyroidism is a risk factor for nephropathy and cardiovascular diseases in Type 2 diabetic patients. Diabetic Med 2007; 24 (12): 1336—1344.
16. Yang J.K., Liu W., Shi J., Li Y.B. An association between subclini-cal hypothyroidism and sight-threatening diabetic retinopathy in type 2 diabetic patients. Diabetes Care 2010; 33 (5): 1018—1020.
17. Melville N.A. Hypothyroidism Shows Strong Association With Type 2 Diabetes, Screening Recommended. American Association of Clinical Endocrinologists (AACE) // www.docguide.com/ hypothyroidism-shows-strong-association-type-2-diabetes-screening-recommended
18. Алгоритмы специализированной медицинской помощи больным сахарным диабетом. Под ред. И.И. Дедова, М.В. Шестаковой. М: 2011; 5-й вып.
19. Kadiyala R, Peter R., Okosieme O.E. Thyroid dysfunction in patients with diabetes: clinical implications and screening strategies. Int J Clin Pract 2010; 64 (8): 1130—1139.
Поступила 20.11.2013
