Сравнительный анализ гормональной терапии больных с миомой матки Текст научной статьи по специальности «Клиническая медицина»

ОНКОПАТОЛОГИЯ В ГИНЕКОЛОГИИ

Сравнительный анализ гормональной терапии больных с миомой матки

С. А. Леваков, Э. В. Жукова

Институт профессионального образования

ГБОУ ВПО «Первый Московский государственный медицинский

университет им. И.М. Сеченова» Минздрава России

Несмотря на длительную историю изучения, проблема лечения больных репродуктивного возраста с миомой матки остается в центре внимания отечественных и зарубежных ученых. Миома матки - одна из наиболее распространенных доброкачественных опухолей женских половых органов. В данной статье описаны этиопатогенез, основные методы лечения, а также даны результаты влияния

комбинированного лечения больных с миомой матки на восстановление репродуктивной функции. В частности, представлены результаты I и II этапов лечения пациенток с миомой матки в возрасте от 30 до 37 лет. Сравнивается эффективность предоперационной терапии миомы матки с помощью агонистов гонадотропин-рилизинг-гормона и селективных модуляторов рецепторов прогестерона.

Ключевые слова:

миома матки, агонисты

гонадотропин-

рилизинг-гормона,

агонисты селективных

модуляторов

рецепторов

прогестерона, терапия

Comparison analysis of hormone therapy in patients with uterine fibroid S.A. Levakov, E. V. Zhukova I.M. Sechenov First Moscow State Medical University, Professional Development

Institute

Despite a long history of investigation, the of influence of combination therapy on reproductive problem of uterine fibroid treatments among function restore of patient with uterine fibroid are reproductive-age women is still one of the most actual given. In particular, results of treatment stages I and for Russian and foreign scientists. Uterine fibroid is II for patients with uterine fibroid aged from 30 till one of the most widespread benign tumors of female 37 years are presented. Efficiency of uterine fibroid reproductive system. In this article aetiopathogenesis preoperative therapy by means of a-GnRH and selective and main treatment modes are described, plus results progesterone receptor modulators is compared. Key words: uterine fibroid, a-GnRH, selective progesterone receptor modulators, therapy

Несмотря на длительную историю изучения, проблема лечения больных репродуктивного возраста с миомой матки остается в центре внимания отечественных и зарубежных исследователей, так как это заболевание относится к числу наиболее распространенных среди доброкачественных опухолей женских половых органов, встречаясь в среднем у каждой третьей женщины данного возраста. Особенности клинического течения миомы матки и прогноз заболевания определяются прежде всего вариантом ее развития, локализацией миоматозных узлов и возрастом больной [1].

Высокая частота сочетания миомы матки с гиперпластическими процессами эндометрия, эндометриозом и функциональными кистозными изменениями в яичниках позволяет предположить выраженную гормональную зависимость данной патологии и необходимость активной

гормонокоррекции для оптимальной терапии таких пациенток. На современном этапе изучения гиперпластических процессов миометрия и эндометрия выявлены факторы роста, особенности ауто- и паракринных влияний, механизмы процессов пролиферации и апоптоза клеток, которые регулируются клеточными и внеклеточными компонентами на молекулярном уровне [2]. В основе развития данных заболеваний лежат нарушения, вызванные половыми стероидами и реализованные за счет клеточной пролиферации с нарушением процессов апоптоза [3]. Доказано, что в опухолевой ткани количество рецепторов эстрогенов и прогестерона гораздо больше, чем в нормальной мышечной ткани матки, поэтому половые гормоны оказывают стимулирующий эффект на развитие миомы [16, 24, 28]. В связи с этим факт дисгормональных нарушений, способствующих повышению клеточной про-

лиферации, следует рассматривать как фактор риска развития патологических процессов в матке.

Во многих случаях гиперплазия эндометрия и миоме-трия на начальных этапах остается подконтрольным процессом и после адекватного лечения может регрессировать или стабилизироваться. Правильно подобранная гормональная терапия может снизить пролиферацию и выраженность клинических симптомов заболевания, так как это взаимозависимые и взаимообусловленные процессы.

Важный вопрос, волнующий гинекологов, касается тактики ведения молодых пациенток, имеющих патологию миометрия и желающих сохранить фертильность. На сегодняшний день основным методом лечения миомы является оперативный. В основном применяют удаление миомы матки или экстирпацию матки в зависимости от возраста и репродуктивного статуса пациентки. Как известно, миома матки - это самая частая причина для выполнения гистерэктомии (исследование PEARL II). В связи с этим принципиальным моментом для женщин фертильного возраста является сохранение возможности забеременеть, что может быть достигнуто путем органосохраняющей операции и использованием гормональной терапии.

В качестве гормонального лечения традиционно применяют прогестины, агонисты гонадолиберина и другие группы фармакологических средств. В последние годы, учитывая инициирующее действие прогестерона на развитие гиперпластических процессов миометрия, все большую нишу в лечении данной патологии занимают такие средства, как антипрогестины и селективные модуляторы рецепторов прогестерона (СМРП). Однако часто монотерапия или использование только хирургического метода лечения (миомэктомия) вызывает кратковременный и не всегда выраженный эффект. Это дает основания для пересмотра лечебной стратегии и выбора новой комбинированной тактики ведения больных в зависимости от выраженности клинической картины и степени патологических изменений в миометрии [4, 5].

Возможность применения органосохраняющего лечения у молодых пациенток с миомой матки обусловливает правомочность комплексных лечебных мероприятий, включающих активную предоперационную гормонотерапию, органосохраняющую операцию и продолженную поддерживающую гормональную коррекцию. При этом такое лечение можно подразделить на 4 этапа.

На I этапе, в течение 3 мес, применяют препараты с мощным антипролиферативным потенциалом для уменьшения размеров узлов за счет уменьшения кровоснабжения, снижения пролиферации и купирования основных симптомов заболевания. В эту группу можно включить агонисты гонадотропин-рилизинг-гормона (ГнРГ), в основе терапевтического действия которых лежит их связывание с рецепторами ГнРГ в гипофизе, что сдерживает секрецию гонадотропинов и половых стероидов, являющихся основными факторами пролиферации. Это состояние сохраняется в течение всего периода лечения, что приводит к торможению роста и обратному развитию гормонозави-симых пролиферативных заболеваний, таких как миома матки, гиперплазия эндометрия, эндометриоз [6]. Одним

из таких препаратов, широко применяемых в нашей стране вследствие не только высокой клинической эффективности, но и финансовой доступности и приемлемости для большинства жителей Российской Федерации, является Бусерелин-депо - синтетический пептидный аналог ГнРГ. Он обладает более выраженной активностью, чем естественный гормон, и, взаимодействуя с рецепторами гонадолиберина гипофиза, вызывает их кратковременную стимуляцию с последующим длительным угнетением их активности [7, 8].

Помимо агонистов ГнРг с целью предоперационной подготовки можно назначать пациенткам недавно появившийся на фармацевтическом рынке России улипристала ацетат (Эсмия). Улипристала ацетат является избирательным модулятором рецептора прогестерона, ингибирует пролиферацию и индуцирует апоптоз клеток фибромиомы [15, 21, 30]. Препарат также снижает экспрессию сосудисто-эндотелиальных факторов роста [13, 31]. Важный эффект улипристала ацетата - модулирование распада экстрацеллюлярного матрикса не в клетках неизмененного миометрия, а только в гладкомышечных клетках лейомиомы (Drugs). Показанием к применению данного препарата является предоперационное лечение умеренных и тяжелых симптомов миомы матки у женщин репродуктивного возраста, продолжительность использования ограничена 3 мес.

После прекращения терапии физиологическая секреция гормонов восстанавливается, менструации возобновляются в среднем через 30 дней после отмены улипристала ацетата и через 43 дня после окончания лечения агонистами ГнРГ. Поэтому необходимы следующие этапы лечения миомы матки [8].

II этап комплексных лечебных мероприятий у пациенток фертильного возраста с миомой матки - оперативное лечение, рассчитанное на максимальное удаление доброкачественных образований миометрия. Актуальным остается вопрос о хирургическом доступе.

Мнение ведущих современных специалистов о методе доступа у женщин, планирующих в дальнейшем забеременеть: «Надо стать адвокатом дьявола при защите хирурга, удалившего лапароскопически интерстициальные узлы миомы».

Цель III этапа, рассчитанного на 3-4 мес, совпадает с лечебной концепцией I этапа: купировать мощный про-лиферативный потенциал стероидных гормонов после удаления всех видимых невооруженным глазом миоматоз-ных узлов, рост которых может возобновиться и активизироваться вследствие операционной травмы. Учитывая, что эффективность агонистов ГнРГ тем выше, чем меньше размер оставшихся зачатковых узлов, важнейшим моментом в лечении миомы является адекватное выполнение II этапа (удаление максимально возможного количества узлов) с последующим обязательным, по возможности наиболее рано начатым III этапом. Данный этап рассчитан на противорецидивное действие с целью подавления роста интраоперационно невидимых образований. Продолжительность послеоперационного курса лечения аналогами ГнРГ должна составлять не менее 3-4 мес [9].

IV шаг к успеху может быть достигнут путем применения препаратов, направленных на нормализацию гормонального баланса [10], - монофазных микродозирован-ных комбинированных оральных контрацептивов (КОК), длительность использования которых можно варьировать в зависимости от планов пациентки: либо до планируемой беременности, либо для профилактики рецидива миомы матки вплоть до менопаузы. Общая продолжительность послеоперационной противорецидивной терапии должна составлять не менее 1 года для формирования полноценного рубца на матке. После окончания курса комбинированного лечения и проведения прегравидар-ной подготовки женщина может приступать к реализации репродуктивных планов [11].

ЦЕЛЬ ИССЛЕДОВАНИЯ

Изучить влияние комбинированного лечения пациенток с миомой матки на восстановление репродуктивной функции и сравнить эффективность предоперационной терапии миомы матки с помощью агонистов ГнРГ и СМРП. В данной статье представлены результаты I и II этапов лечения женщин с миомой матки. В последующих публикациях будут доложены результаты III и IV этапов (о восстановлении репродуктивной функции и наступивших беременностях).

МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ

Обследовано 30 пациенток с миомой матки репродуктивного возраста, от 30 до 37 лет, средний возраст составил 32±1,8 года. Длительность заболевания колебалась от 2 до 6 лет, в среднем около 3 лет. Изучение анамнеза показало, что все женщины не могли самостоятельно забеременеть в течение 1,5-4 лет. При обследовании пациенток были исключены такие факторы бесплодия, как мужской, трубно-перитонеальный, эндокринный, иммунологический. Основной причиной бесплодия, по-видимому, являлось наличие доброкачественной опухоли - миомы матки.

Главными клиническими симптомами миомы были маточные кровотечения с развитием анемии различной степени тяжести, вследствие чего пациентки обращались к гинекологу.

Средний уровень гемоглобина составлял 93 г/л при нормальных показателях 110-160 г/л, средняя концентрация железа в сыворотке крови была равна 6 мкмоль/л (в норме 9,0-30,0 мкмоль/л).

Состояние эндо- и миометрия оценивали при ультразвуковом исследовании (УЗИ) с применением конвексного датчика частотой 3,5 МГц (трансабдоминальное исследование) и частотой 5-8 МГц (трансвагинальное исследование). УЗИ области малого таза проводили в продольной, поперечной и косонаправленной проекциях. При осмотре в режиме «серой шкалы» анализировали размеры матки, величину, структуру, локализацию визуализируемых узлов, состояние полости матки, шейки и придатков матки. Особенности васкуляризации оценивали с помощью цветового допплеровского картирования.

Клиническая картина и результаты проведенных обследований, состоявших из указанных выше клинического и биохимического анализов крови, ультразвукового сканирования органов малого таза, цветового допплеровского картирования узлов миомы, а также расширенной кольпоскопии, морфологического исследования эндо-цервикса и эндометрия, показали, что в 15 (50%) случаях у наблюдаемых нами пациенток миома матки сочеталась с аденомиозом, в 7 (23,3%) - с простой гиперплазией эндометрия и в 3 (10%) имелись признаки наружного ге-нитального эндометриоза. Размеры миоматозных узлов составляли от 40 до 80 мм в диаметре, были единичными (размер единичных узлов превышал 50 мм) у 20 (66,7%) и множественными у 10 (33,3%) женщин. У 6 (20%) пациенток узлы миомы располагались в области трубных углов, ребер матки и в области перешейка.

После проведенного обследования все пациентки были разделены на 2 сопоставимые по клинико-лабораторным данным группы.

Женщинам 1-й группы (п=20) предложено комбинированное лечение. I этап - гормонотерапия препаратом Бусерелин-депо 3,75 мг внутримышечно 1 раз в 28 дней. II этап - операция: минилапаротомия, миомэктомия в различных модификациях с обязательным гистологическим исследованием удаленной ткани.

2-ю группу составили 10 пациенток. В качестве предоперационной терапии этим женщинам давали улиприста-ла ацетат 5 мг перорально 1 раз в день 3 мес.

Эффективность лечения оценивали по контролю интенсивности маточных кровотечений, нормализации клинического и биохимического анализов крови, а также по изменению размеров миоматозных узлов.

РЕЗУЛЬТАТЫ

После первых 3 мес лечения аменорея наблюдалась у 17 (85%) пациенток 1-й группы и у 8 (80%) женщин 2-й группы. Остановка маточных кровотечений произошла в среднем через 18 дней после применения Бусерелина-депо 3,75 мг и через 9 дней после назначения улиприста-ла ацетата 5 мг.

Оценка показателей клинического анализа крови к концу I этапа лечения выявила повышение уровня гемоглобина в среднем на 11 единиц (11,8%) в 1-й группе и на 15 единиц (16,1%) в группе женщин, получавших улипристала ацетат, что составило соответственно 104 и 109 г/л.

Значения железа плазмы крови после проведения 3-месячной предоперационной подготовки увеличились в среднем в 2 раза (на 6 единиц) в 1-й группе пациенток и на 9 единиц во 2-й группе исследования. Средние показатели железа были равны 12 мкмоль/л у пациенток, получавших Бусерелин-депо 3,75 мг, и 15 мкмоль/л у женщин 2-й группы.

При анализе среднего диаметра миоматозных узлов, выполненного с помощью УЗИ по окончании I этапа лечения, было выявлено уменьшение данного показателя на 47% в 1-й группе пациенток и на 27% во 2-й группе исследования. Представляет интерес состояние полости

матки после 3-месячного цикла гормонального лечения. У 18 (90%) женщин, применявших Бусерелин-депо, было обнаружено снижение срединного М-эха до 4-5 мм, у 2 (10%) женщин данный показатель составлял 5-6 мм. В группе пациенток, лечившихся улипристала ацетатом, получены следующие данные - уменьшение размеров эндометрия (<8 мм) отмечено у 8 (80%) больных. Лишь в 2 (20%) случаях зафиксировано увеличение изучаемого показателя до 12 и 14 мм. При выполнении УЗИ этим женщинам перед гормональным лечением было установлено, что размеры М-эха составляли 7 и 8 мм соответственно.

Оценивая побочные эффекты при использовании аго-ниста ГнРГ и СМРП в качестве предоперационной подготовки, следует подчеркнуть, что ни одна женщина не прекратила участие в исследовании вследствие возникновения каких-либо серьезных нежелательных явлений. Основной жалобой пациенток 1-й группы являлись такие вазомоторные нарушения, как «приливы» средней и тяжелой степени, наблюдаемые у 11 (55%) женщин, тогда как во 2-й группе исследования частота возникновения данного побочного эффекта была низкой - всего 1 (10%) случай.

II, хирургический, этап выполняли через 1 мес после 3-й инъекции Бусерелина-депо или после 3-месячного применения улипристала ацетата. Существенных различий при проведении мини-лапаротомии, миомэктомии в обеих исследуемых группах не выявлено. При этом операцию без вскрытия полости матки удалось выполнить у 11 (55%) женщин 1-й группы и у 6 (60%) пациенток 2-й группы, у остальных женщин миомэктомия сопровождалась вхождением в полость матки. Величина кровопотери была приблизительно одинаковой в обеих группах пациенток, составляя в среднем 150,0 мл. Послеоперационных осложнений не наблюдали в обеих изучаемых группах.

Во всех случаях было выполнено стандартное гистологическое исследование удаленной миомы, подтвердившее установленный до начала лечения диагноз. Принципиальных различий при анализе результатов гистологического исследования между группами не выявлено.

По данным обследования, в результате проведения I и II этапов комплексного лечения молодых женщин с миомой матки в целом данный подход признан эффективным у всех пациенток, участвовавших в исследовании.

ОБСУЖДЕНИЕ

В настоящее время главным методом лечения миомы матки, независимо от возраста пациентки, является хирургический. На современном этапе развития медицины не существует другого способа терапии миомы, который мог бы достойно противостоять оперативному подходу, обладать высокой эффективностью при длительном применении и отсутствием выраженных побочных явлений. Однако по-прежнему продолжается активный поиск альтернативных подходов к лечению данного заболевания, учитывая инвазивный характер операции, возможные осложнения и, самое главное, отсутствие воздействия на патофизиологические причины возникновения доброкачественной опухоли матки при использовании хирургического метода лечения.

Возможности медикаментозного подхода к лечению миомы матки существенно ограничены тем, что наиболее эффективные для терапии данного заболевания препараты, к которым в первую очередь относятся агонисты ГнРГ, не могут применяться достаточно длительно в связи с возникновением побочных эффектов. К тому же, отменяя данные препараты, врач ожидает рецидивирования опухолевых процессов матки через довольно небольшой промежуток времени. Поэтому в представленном исследовании мы попытались провести комплексное лечение молодых женщин с миомой матки, страдающих бесплодием и имеющих один из основных симптомов миомы - выраженные менометроррагии.

Наибольший интерес вызывает сравнение эффективности используемого многие годы препарата, относящегося к группе агонистов ГнРГ, - Бусерелина-депо 3,75 мг и совсем недавно появившегося лекарственного средства для предоперационной подготовки миомы матки, относящегося к группе СМРП - улипристала ацетата. В связи с небольшим количеством пациенток в обеих группах статистический анализ полученных данных не проводили, однако можно проследить определенные тенденции и проанализировать полученные результаты.

При применении гормональной предоперационной подготовки у женщин с миомой и маточными кровотечениями выявлено, что женщинам, использовавшим Бусерелин-депо, требуется практически в 2 раза больше времени для прекращения кровянистых выделений, чем пациенткам, применявшим улипристала ацетат. Данный факт может быть обусловлен тем, что улипристала ацетат способствует апоптозу гораздо большего количества клеток лейомио-мы, чем аналоги ГнРГ (Ре^ Ногак). Следовательно, при выборе препарата с целью максимально быстрой остановки кровотечения, возможно, наиболее предпочтительным вариантом будет улипристала ацетат. Это предположение подтверждают и результаты проведенных лабораторных методов исследования. Так, в группе женщин, получавших СМРП, уровни гемоглобина и сывороточного железа был несколько выше, чем в 1-й группе.

Сравнивая эффективность действия 2 препаратов на размеры миоматозных узлов, можно утверждать, что Бусерелин-депо оказывает более выраженное воздействие на структуру миомы, чем Улипристала ацетат, так как при использовании агониста ГнРГ средний диаметр узлов уменьшается почти в 2 раза. Эти данные могут быть неоднозначно интерпретированы, потому что сильное изменение размеров патологических образований матки перед планируемым оперативным вмешательством может не только улучшать исходы операции, приводя к возможности выбора наиболее щадящего для женщины хирургического доступа, интраоперационному снижению кровопотери и т.д., но и может способствовать затруднению визуализации хирургом мелких узлов, что в дальнейшем спровоцирует рецидив заболевания.

Особое внимание в современной научной литературе уделено влиянию на эндометрий препаратов, действующих на рецепторы прогестерона. Известно, что антагонисты прогестерона приводят к гиперплазии эндометрия,

тогда как новый класс лекарственных средств СМРП обладает смешанными агонистическими-антагонистическими свойствами в отношении прогестероновых рецепторов и не оказывает такого нежелательного действия на эндометрий, что является неоспоримым преимуществом. В нашем исследовании у 20% пациенток на фоне использования улипристала ацетата при УЗИ определялось увеличение эндометрия, которое принято называть эн-дометриальными изменениями. В работах, проведенных зарубежными авторами, предполагается, что данные изменения слабо связаны с пролиферацией, определяемой гистологически. Это может быть обусловлено отеком мио-метрия и подлежащей соединительной ткани, образованием кист, скоплением жидкости в просвете расширенных желез или наличием доброкачественного утолщения стромы за счет увеличения образования коллагена в ее клетках (Fleischer et al., 1999; Liedman et al., 2000; Baird et al., 2003; N. Chabbert-Buffet, 2005). В недавно проведенном рандомизированном плацебо-контролируемом исследовании было установлено, что улипристала ацетат индуцировал доброкачественные гистологические изменения в эндометрии, которые исчезали в течение 6 мес после окончания терапии (Jacques Donnez)

Анализируя частоту наиболее часто встречающегося на I этапе комбинированного лечения больных миомой матки побочного действия препаратов (приливы жара), было выявлено, что при использовании Бусерелина-депо

данные ощущения встречались гораздо чаще, чем при применении улипристала ацетата. Данное наблюдение связано с тем, что агонисты ГнРГ значительно снижают уровень эстрогенов, что сопровождается риском уменьшения минеральной плотности костной ткани и приливами. В то же время лечение улипристала ацетатом способствует уменьшению объема миомы без оказания воздействия на уровень эстрадиола, который соответствует концентрации гормона в середине фолликулярной фазы менструального цикла, тогда как у пациенток, использующих аналоги ГнРГ, отмечается значительное уменьшение содержания эстрадиола до постменопаузального уровня (Jacques Donnez, Janusz Tomaszewski).

Таким образом, подводя итоги первых 2 этапов лечения миомы матки у молодых женщин, можно сделать следующий вывод. На сегодняшний день аналоги ГнРГ являются наиболее изученными и широко применяемыми гормональными препаратами для терапии указанного заболевания. Однако эти препараты вызывают значительную гипоэстрогению, поэтому их использование при лечении пациенток с миомой матки ограничено. Однако эта терапия показана при наличии сочетанной патологии матки. Наиболее многообещающими в настоящее время являются СМРП, которые в последние годы стали объектом активных исследований, но только недавно были введены в предоперационную подготовку больных с миомой матки.

СВЕДЕНИЯ О ВЕДУШЕМ АВТОРЕ

Леваков Сергей Александрович - доктор медицинских наук, профессор, заведующий кафедрой акушерства и гинекологии Института профессионального образования ГБОУ ВПО «Первый Московский государственный медицинский университет им. И.М. Сеченова» Минздрава России E-mail: kа[email protected]

ЛИТЕРАТУРА_

1. Урманчеева А.Ф. Пути улучшения диагностики, лечения и постановки прогноза саркомы тела матки: Автореф. дис. ... д-ра мед. наук. - СПб., 1994. - С. 42-44.

2. Леваков С.А. Варианты развития миомы матки (простая и пролиферирующая): Автореф. дис. ... д-ра мед. наук. - М., 2001.

3. Wang Y., Matsuo H., Kurachi O. Down - regulation of proliferation and up - regulation of apoptosis by gonadotropin -releasing hormone agonis in cultured uterine leiomyoma cells // Eur. J. Endocrinol. - 2002. - Vol. 146. - P. 447-456.

4. АдамянЛ.В., Ткаченко Э.Р. Современные аспекты лечения миомы матки // Мед. кафедра. - 2003. - № 4(8). - С. 110-118.

5. Миома матки (современные проблемы этиологии, патогенеза, диагностики и лечения) / Под ред. И.С. Сидоровой. - М: Медицинское информационное агентство, 2002. - 256 с.

6. Вихляева Е.М. Руководство по диагностике и лечению лейомиомы матки. - М.: МедПресс, 2004. - 400 с.

7. Бурлев В.А., Павлович С.В., Волков Н.И. Влияние агониста гонадотропин-рилизинг-гормона на пролиферативную активность и апоптоз у больных миомой матки // Пробл. репродукции. - 2003. - № 3. - С. 27-31.

8. Краснопольский В.И., Буянова С.Н., Щукина Н.А. и др. Хирургическая коррекция репродуктивной функции при миоме матки. Пособие для врачей. - М., 2004. - 12 с.

9. Ищенко А.И. Новые технологии и малоинвазивная хирургия в гинекологии. - М.: ГЭОТАР-МЕД, 2004. - 136 с.

10. Ландеховский Ю.Д., Фадеев И.Е. Отраслевой стандарт (протокол) ведения больных миомой матки // Акуш. и гин. -2002. - № 5. - С. 39-42.

11. Пальцев М.А., Аничков Н.М. Атлас патологии опухолей человека. - М.: Медицина, 2005. - С. 298-300.

12. ЧекаловаМ.А., Кузнецов В.В., Чекалова М.А., Захарова Т.И. Ультразвуковая диагностика лейомиосарком матки // Опухоли женской репродуктивной системы. - 2008. - № 3. - C. 62-66.

13. Киселев В.И., Ляшенко А.А. Молекулярные механизмы регуляции гиперпластических процессов. - М., 2005.

14. Marshall L.M., Spiegelman D., Goldman M.B. et al. A prospective study of reproductive factors and oral contraceptive use in relation to the risk of uterine leiomyomata // Fertil Steril. -1998. - Vol. 70, N 3. - P. 432-439.

15. Сметник В.П., Тумилович Л.Г. Неоперативная гинекология. - 3-е изд., перераб. и доп. - М.: МИА, 2003. - 560 с.