CC BY
304
УДК 615.22.615.322 Кубанский научный медицинский вестник № 4 (133) 2012
Л. В. ЯКОВЛЕВА’, Ю. А. ТОМАШЕВСКАЯ2, Л. В. ГЛАДКОВА’
СРАВНИТЕЛЬНЫЙ АНАЛИЗ ФАРМАКОЛОГИЧЕСКОЙ АКТИВНОСТИ НОВОГО ВЕНОТОНИЗИРУЮЩЕГО СРЕДСТВА РАСТИТЕЛЬНОГО ПРОИСХОЖДЕНИЯ КАПСУЛ «ФИТОВЕНОЛ»
Центральная научно-исследовательская лаборатория Национального фармацевтического университета,
Украина, 61002, г. Харьков, ул. Мельникова, 12, тел. +380577062312. E-mail: cndlnfau@mail.ru;
2кафедра фармации Винницкого национального медицинского университета,
Украина, 21018, г. Винница, ул. Пирогова, 56, тел. +380962138608. E-mail: tomashevska@bk.ru
Проведено сравнительное исследование фармакологической активности нового венотонизирующего средства растительного происхождения капсул «фитовенол» и широко применяемых венопротекторных средств растительного происхождения с различным химическим составом - таблетками «эскувит», «аэсцин», «детралекс», капсулами «троксевазин» - на сосудисто-тканевую проницаемость кожи у крыс на фоне формирования и течения воспалительного процесса различного происхождения.
Ключевые слова: аэсцин, эскувит, детралекс, троксевазин, микроциркуляция.
L. V. YAKOVLEVA1, Yu. A. TOMASHEVSKAYA2, L. V. GLADKOVA1
COMPARATIVE ANALYSIS OF PHARMACOLOGICAL ACTIVITY OF A NEW VENOTONIC HERBAL MEDICINE «FITOVENOL» CAPSULES
1Central research laboratory of the National university of pharmacy,
Ukraine, 61002, Kharkov, 12 Melnikova str., tel. +380577062312. E-mail: cndlnfau@mail.ru;
2department of pharmacy of the National Pirogov memorial medical university,
Ukraine, 21018, Vinnitsa, 56 Pirogov str., tel. +380962138608. E-mail: tomashevska@bk.ru
The article presents a comparative study of the pharmacological activity of «fitovenol» capsules, a new venotonic herbal medicine, and the widely used venous protecting herbal medicines (the «eskuvit» pill, «aestsin» pills, «detraleks» pills and «troxevasin» capsules) on the vessel and tissue permeability of the rats' skin on the background of the development and course of the inflammatory process of various origin.
Key words: aestsin, eskuvit, detraleks, troxevazin, microcirculation.
Введение
Распространение болезней вен среди лиц трудоспособного возраста достигает 40-50% и увеличивается до 80-90% в старших возрастных группах. Однако подавляющее большинство лиц, имеющих венозные заболевания, в частности тромбофлебиты, не получают надлежащего лечения, особенно на начальных стадиях заболевания. У 95-97% больных тромбофлебитом поражения развиваются в бассейне поверхностных вен нижних конечностей. Высокая частота возникновения венозных заболеваний, тяжелое хроническое течение, развитие опасных осложнений свидетельствуют об актуальности и высокой социальной значимости фармакотерапии заболеваний вен нижних конечностей, в том числе тромбофлебитов [6, 14, 17].
Фармакологическая терапия ХВН основывается на применении флебопротекторов. Это различные лекарственные средства, получаемые в результате переработки растительного сырья или путем химического синтеза, которые объединяет общее свойство - стабилизация структурных компонентов венозной стенки и повышение ее тонуса. Одними из первых начали применяться производные эсцина и рутозиды. В настоящее время подавляющее большинство флебопротекторов относятся к флавоноидам [4, 10, 11, 17, 18, 24, 25, 26, 28].
На современном фармацевтическом рынке отсутствует лекарственный препарат, содержащий композицию нескольких лекарственных растений и применяемый для системной терапии. Значительный резерв препаратов, которые потенциально могут иметь ве-нотропное действие, можно найти среди лечебных средств, традиционно используемых в гомеопатии и фитотерапии. С учетом этого факта разработан состав нового препарата на основе фитокомпозиции из 7 лекарственных растений. Оригинальность подхода состоит в использовании нативного порошка растительного сырья вместо экстрактов. Нативный порошок содержит не только эсцин, но и такие биологически активные вещества (БАВ), как сапонины, кумарины, флавонои-ды, дубильные вещества, витамины, микроэлементы, эфирные масла, жирные масла и др. Известно, что другие БАВ, содержащиеся в суммарных вытяжках каштана, потенцируют специфическое действие эсцина. Так, в присутствии натурального флавоноидного комплекса каштана (1:10) активность эсцина усиливается в 5 раз [5, 11, 20]. Компоненты капсул «фитовенол» подобраны так, чтобы усиливать и дополнять специфическое действие каштана конского обыкновенного [1, 7, 8, 13, 17, 23, 24].
При выборе состава препарата использовали комбинацию лекарственных растений, используемых для ле-
чения заболеваний вен. Разработанный препарат «фи-товенол» представляет собой капсулы, содержащие измельченную смесь лекарственных растений, следующего состава (в расчете на одну капсулу): плоды каштана конского обыкновенного - 0,09 г; листья гамамелиса виргинского - 0,075 г; плоды овса посевного - 0,03 г; плоды софоры японской - 0,03 г; трава золотушника обыкновенного - 0,03 г; трава лабазника вязолистного -0,03 г; трава донника лекарственного - 0,015 г.
На этапе подтверждения оптимальности состава проведено исследование, целью которого стало сравнение фармакологической активности капсул «фи-товенол» и широко применяемых венопротекторных средств растительного происхождения с различным химическим составом.
Характерные для заболеваний вен клеточные и молекулярные изменения: активации лейкоцитов и синтеза медиаторов воспаления, нарушение микроциркуляции и перфузии тканей - могут быть устранены путем назначения венотонизирующих средств. К этой группе относятся препараты различных классов, часто растительного происхождения. Характеристика препаратов сравнения представлена в таблице 1 [10].
При выборе экспериментальной модели руководствовались тем, что выбранные препараты улучшают микроциркуляцию, уменьшают проницаемость капилляров и повышают их резистентность, имеют противовоспалительное и капилляропротекторное действие [10, 13, 17, 22].
Задача исследования - провести сравнительное изучение влияния капсул «фитовенол» и препаратов сравнения на сосудисто-тканевую проницаемость кожи у крыс на фоне формирования и течения воспалительного процесса различного происхождения методом П. П. Голикова [2].
Материалы и методы
В эксперименте использованы белые нелинейные крысы-самцы с массой тела 180-200 г.
Крысы выращены в виварии ЦНИЛ НФаУ (г. Харьков) и перед началом эксперимента проходили акклиматизацию в условиях комнаты для проведения экспериментов на протяжении 7 дней. Содержание животных соответствовало действующим правилам по устройству, оборудованию и содержанию вивариев. Животные получали стандартное питание согласно действующим нормам [3].
Согласно методике животных фиксировали на операционном столе животом вверх, шерсть на живо-
те выстригали. На правой задней лапе обнажали бедренную вену, в которую с помощью туберкулинового шприца вводили 1%-ный раствор трипанового синего на физиологическом растворе в дозе 2 мл/кг. Через 10 мин после инъекции красителя на обнаженной области живота внутрикожно вводили яичный белок в объеме 0,02 мл; 0,1%-ный раствор гистамина - 0,02 мл; 3%-ный раствор формалина - 0,02 мл.
Было сформировано 6 экспериментальных групп по 8 животных в каждой:
1) положительный контроль (контроль патологии);
2) животные, которые получали препарат «фитовенол» в дозе 150 мг/кг (получена в предварительных скрининговых исследованиях по мембраностабилизирующему действию) [27];
3) животные, которые получали препарат «эскувит» в дозе 50 мг/кг;
4) животные, которые получали препарат «аэсцин» в дозе 14 мг/кг;
5) животные, которые получали препарат «детра-лекс» в дозе 80 мг/кг;
6) животные, которые получали препарат «троксе-вазин» в дозе 60 мг/кг.
Дозы препаратов при проведении исследований рассчитывали с помощью коэффициента видовой устойчивости Ю. Р. Рыболовлева, исходя из суточной дозы для человека [16]. Препараты вводили животным внутрижелудочно в виде суспензии в воде очищенной (10 мл/кг) в течение 30 дней до изучения сосудистой проницаемости. Воздействие образцов на сосудистую проницаемость крыс оценивали по времени окрашивания папул в месте инъекций в секундах. Показатель уменьшения проницаемости сосудов (УПС) под действием препаратов рассчитывали по формуле:
(Тд - Тк) х 100%
УПС =----------------------------, где
Тк
Тк - время появления окрашивания папул у крыс группы положительного контроля, сек;
Тд - время появления окрашивания папул у крыс, получавших препараты, сек.
Полученные экспериментальные данные обрабатывали методами вариационной статистики, высчитывали среднеарифметическое и его стандартную погрешность. Для получения статистических выводов при сравнении статистических выборок относительных переменных, после того как однофакторный
Таблица 1
Характеристики препаратов сравнения
Название препарата Состав Химическое вещество
Таблетки «эскувит» производства «Киевмедпрепарат», Украина 1 таблетка содержит экстракт сухой плодов каштана конского обыкновенного - 0,04 Сапонины, флавоноиды
Таблетки «аэсцин» производства «Польфа», Польша 1 таблетка содержит эсцин - 0,02 Сапонины
Таблетки «детралекс» производства «Servier», Франция 1 таблетка содержит диосмин - 0,45, гесперидин - 0,05 Гамма-бензопироны (флавоноиды)
Капсулы «троксевазин» производства «Actavis Group», Швейцария 1 капсула содержит троксерутин - 0,3 Производные рутина (флавоноиды)
Кубанский научный медицинский вестник № 4 (133) 2012
Кубанский научный медицинский вестник № 4 (133) 2012
троксевазин детралекс аэсцин эскувит фитовенол контроль патологии
—|1/б -п/6
1/5
] 1/6
□ 1/5
“11/4 Г1/4
—11/3/4/5/6 Г173/4/5/6
□ 1/3/4/5/6
О 100 200 300 400 500 600 700 800
сек
□ формалин
■ белок
□ гистамин
Рис. 1. Время прокрашивания папулы в секундах при повышенной сосудистой проницаемости разными флогогенними агентами и под действием препаратов
Примечание: 1 - отклонение показателя достоверно относительно показателей животных группы контрольной патологии, р<0,05;
2 - отклонение показателя достоверно относительно показателей группы животных, получав-
ших фитовенол, р<0,05;
3 - отклонение показателя достоверно относительно показателей группы животных, получав-
ших эскувит, р<0,05;
4 - отклонение показателя достоверно относительно показателей группы животных, получав-
ших аэсцин, р<0,05;
5 - отклонение показателя достоверно относительно показателей группы животных, получав-
ших детралекс, р<0,05;
6 - отклонение показателя достоверно относительно показателей группы животных, получав-
ших троксевазин, р<0,05.
80 70 60 50 ^ 40 30 20 10 0
□ фитовенол
■ эскувит
□ аэсцин
□ детралекс
■ троксевазин
формалин белок гистамин
Рис. 2. Показатель УПС под воздействием препаратов в %
дисперсионный анализ АЫОУА (или критерий Круска-ла-Уоллиса для данных, которые не подлежат нормальному закону распределения) выявил отличия между экспериментальными группами, использовали параметрические критерии Ньюмана-Кейлса, критерий Стьюдента для множественных сравнений. Отличия между экспериментальными группами считали статистически значащими при р<0,05. Для проведения математических расчетов применяли стандартный пакет статистических программ «^айвйса 6,0» [12, 15].
Результаты и их обсуждение
Результаты эксперимента приведены на рисунке 1. Как видно из представленных данных, в результате вве-
дения флогогенных агентов реакция на введение белка и гистамина была практически на одном уровне. В то же время формалиновая папула окрашивалась позже. В отличие от формалина действие гистамина и белка развивается быстрее. Это обусловлено тем, что они действуют на клетки, высвобождая медиаторы воспаления (серотонин, гистамин и кинин), что приводит к гиперпроницаемости капилляров и вызывает нарушение микроциркуляции [9, 19, 21]. Флогогенное действие формалина обусловлено его непосредственным влиянием на эндотелий капилляров, в результате чего увеличивается его способность пропускать воду и белки плазмы. Кроме того, формалин относится к флогогенам, действие которых медленно развивается и долго сохраняется [21].
Таким образом, можно сделать вывод, что в группе животных положительного контроля в результате воздействия флогогенов разной природы наблюдаются различные проявления поражения: под действием формалина - поражение эндотелия капилляров; под действием гистамина и белка - проницаемость капилляров и нарушение микроциркуляции.
В результате профилактического введения в течение 30 дней всех исследуемых препаратов достоверно увеличивалось время прокрашивания папул на фоне повышенной сосудистой проницаемости разными фло-гогенными агентами по сравнению с этим показателем в группе контроля патологии (рис. 1 и 2).
Сравнительный анализ показал, что наиболее выраженную активность проявили капсулы «фитовенол». Причем показатель времени прокрашивания у животных, получавших фитовенол, имел статистически значимые отличия по сравнению как с группой животных положительного контроля, так и с группами животных, получавших аэсцин, детралекс и троксевазин (рис. 1). Результаты фармакологического воздействия исследуемых препаратов на показатель УПС, представленные на рисунке 2, демонстрируют снижение их активности в следующем порядке: капсулы «фитовенол» ^ таблетки «аэсцин»^- таблетки «детралекс»^- капсулы «троксевазин». Самый высокий показатель УПС отмечается у капсул «фитовенол». Наименьшую активность имеют капсулы «троксевазин». Однако следует отметить, что между показателем времени окрашивания у групп животных, получавших аэсцин и детралекс, не отмечается достоверной разницы.
Важной характерной особенностью препаратов из лекарственных растений и в целом многих препаратов природного происхождения, является сложное взаимодействие их химических компонентов - как между собой, так и в организме. Взаимодействие организма и лекарственных растений или их БАВ характеризуется тем, что в случае применения лекарственных растений полученный клинический эффект отличается от действия, наблюдаемого при назначении каждого из них отдельно. Итогом взаимодействия лечебных средств обычно является изменение выраженности конечного эффекта. Лечебный эффект комбинации лекарственных растений является результатом взаимного потенцирования.
По данным литературы, известны следующие фармакологические свойства выбранных растительных компонентов нового венотонического средства, дополняющие действие плодов каштана конского обыкновенного. Включение в состав нового лечебного средства «фитовенол» комплекса нижеперечисленных растений, содержащих действующие вещества с эффектами, присущими действующим веществам плодов каштана конского обыкновенного, даст возможность усилить выраженность фармакологической активности [1, 7, 8, 13, 23, 29].
Листья гамамелиса виргинского содержат танины -производные галовой кислоты, в том числе гамаме-литанин имеет сосудосуживающее, противовоспалительное, вяжущее и кровоостанавливающее действие. Препараты гамамелиса виргинского чаще всего используются в гомеопатии и применяются при варикозном расширении вен, тромбофлебите, геморрое, варикозных язвах.
Трава донника лекарственного содержит кумарин, кумаровую кислоту, дикумарол, мелилотин, мелило-
товую кислоту, гликозид мелилотозид, производные пурина, жироподобные вещества, белок, эфирное масло. Экстракт донника лекарственного содержит витамин Р. Активные компоненты донника - мели-лотин и кумарин (дикумарол) уменьшают проницаемость сосудистых стенок, предотвращают фильтрацию низкомолекулярных протеинов, электролитов и воды в межклеточное пространство, оказывают содействие уменьшению воспалительных процессов и улучшают обменные процессы в тканях. Дикумарол является антикоагулянтом косвенного действия, обладает антикоагулянтным и умеренным фибри-нолитическим действием. Экстракт донника лекарственного улучшает микроциркуляцию и венозный кровоток, проявляет противовоспалительную спазмолитическую, аналгетическую активность, ускоряет заживление ран и эффективен при флебитах (воспалении стенки вен).
Трава лабазника вязолистного содержит дубильные вещества, салициловую и аскорбиновую кислоты, гликозиды, гаультерин и спиреин, метилово-салициловое эфирное масло. Обладает выраженной противовоспалительной и аналгетической активностью.
Трава золотушника обыкновенного содержит сапонины, алкалоиды, флавоноиды (астрагалин, кверцитрин, рутин), слизи, горькие и дубильные вещества, смолу, органические кислоты, эфирное масло, каротин, никотиновую и аскорбиновую кислоты. Препараты золотушника обыкновенного имеют мочегонные, желчегонные, антибактериальные, противовоспалительные свойства, предотвращают чрезмерную ломкость капилляров.
Зерно овса содержит крахмал, белковые вещества, жирное масло, витамины группы В, витамин Е, холин, стерины (стигмастерин, ситостерин, холестерин и прочие), стероидные сапонины (авенакозид А), органические кислоты, кумарин скополетин, глюкозид ванилина, минеральные соли (фосфорные, кальциевые и прочие), эфирное масло. В клинических условиях отмечается седативное и общеукрепляющее действие на организм.
Плоды софоры японской содержат рутин, кемпфе-рол-3-софорозид, кверцетин-3-рутинозид, генистеин-4-софорабиозид и другие флавоноиды, жирное масло. Растение имеет способность укреплять стенки сосудов и уменьшать их ломкость.
Значительно выраженный эффект капсул «Фитовенол», вероятно, связан с комплексом веществ экстракта плодов каштана конского обыкновенного, таких как тритерпеновый гликозид эсцин, кумарин, эскулетин и его гликозид эскулин, флавона, гликозиды: кверцитрин, изокверцитрин, кверцетин и кемпферол. При применении отдельно активных веществ: сухого экстракта в таблетках «эскувит», очищенного эсцина в препарате «аэсцин» и флавоноидов в таблетках «детралекс» и «троксевазин», проявляется менее выраженная фармакологическая активность. Также для получения длительного эффекта таблеток «детралекс» срок применения должен быть не менее 2-2,5 месяца. Рутозиды отличает низкая биодоступность, поэтому при их применении надо увеличивать дозу и длительность использования [17, 26].
Результаты этого этапа исследования позволили выявить на примере капсул «Фитовенол», что эффективность эсцина дополняется суммарным действием БАВ каштана конского обыкновенного и суммой
Кубанский научный медицинский вестник № 4 (133) 2012
Кубанский научный медицинский вестник № 4 (133) 2012
веществ листьев гамамелиса виргинского; плодов овса посевного; плодов софоры японской; травы золотушника обыкновенного; травы лабазника вязолистного; травы донника лекарственного.
Таким образом, проведенное сравнительное исследование действия капсул «фитовенол» и широко применяемых венопротекторных средств растительного происхождения с различным химическим составом на сосудисто-тканевую проницаемость кожи у крыс на фоне формирования и течения воспалительного процесса показало:
капсулы «фитовенол» улучшают микроциркуляцию, уменьшают проницаемость капилляров и повышают их резистентность, имеют противовоспалительное и капилляропротекторное действие;
капсулы «фитовенол» превосходят по фармакологической активности таблетки «эскувит», «детралекс», «аэсцин» и капсулы «троксевазин» при сроке введения 30 суток;
необходимость создания нового поливалентного флебопротектора с применением плодов каштана конского обыкновенного, который позволяет проводить эффективное патогенетическое и симптоматическое лечение различных форм ХВН и ее осложнений;
компоненты капсул «фитовенол» потенцируют и дополняют фармакологическую активность БАВ каштана конского обыкновенного.
ЛИТЕРАТУРА
1. Георгиевский В. П., Комиссаренко Н. Ф., Дмитрук С. Е. Биологически активные вещества лекарственных растений. - Новосибирск: Наука, 1990. - 336 с.
2. Голиков П. П. К методике одновременного изучения противовоспалительного эффекта у белых крыс при разных видах воспаления // Фармакология и токсикология. - 1964. - № 6. -С.742-743.
3. Западнюк М. П., Западнюк В. И., Захария Е. А. Лабораторные животные: использование в эксперименте. - Киев: Высшая школа, 1983. - 382 с.
4. Золотухин И. С., Омельченко И. А., Шемякова М. А., Ми-тюков В. А. Применение эскузана для лечения и профилактики варикозной болезни и ее осложнений в акушерстве // Укр. мед. часопис. - 2000. - № 5. - С. 57-61.
5. Киселева Т. Л. Конский каштан обыкновенный // Медицинская помощь. - 1995. - № 1. - С. 54-57.
6. Кириенко A. И., Кошкин В. М. Консервативное лечение тромбофлебита поверхностных вен нижних конечностей // Тера-певтич. архив. - 1995. - Т. 67. № 4. - С. 53-55.
7. Кобзар А. Я. Фармакогнозія в медицині / Навч. посібн. - К.: Медицина, 2007. - 544 с.
8. Ковальов В. М., Павлій О. І., Ісакова Т. І. Фармакогнозія з основами біохімії рослин / За ред. проф. В. М. Ковальова. - Х.: Прапор, 2000. - 704 с.
9. Кожа (строение, общая патология и терапия) / Под ред. А. М. Чернуха, Е. И. Фролова. - М.: Медицина, 1982. - 336 с.
10. Компендиум. 2006 - лекарственные препараты: в 2-х. т. / Под ред. В. Н. Коваленко, А. П. Викторова. - К.: МОРИОН, 2006. - Т. І-ІІ. - 2270 с.
11. Куцик Р. В., Зузук Б. М., Дьячок В. В. Каштан конский // Провизор. - 2002. - № 4. - С. 28-33.
12. Лапач С. Н., Чубенко А. В., Бабич П. Н. Статистические методы в медико-биологических исследованиях с использованием Ехсєі. - К.: Морион, 2001. - 320 с.
13. Лікарські рослини: енцикл. довід. I Відп. ред. А. М. Грод-зінський. - К. : Головна редакція української радянської енциклопедії імені М. П. Бажана, 1991. - 543 с.
14. Мишалов В. Г., Осадий А. И., Селюк В. М. Тромбоз вен нижних конечностей: лечение и профилактика II Хірургія України. - 2002. - № 2. - С. 92-94.
15. Салимов Р. М. Основные методы статистической обработки результатов фармакологических экспериментов II Руководство по экспериментальному (доклиническому) изучению новых фармакологических веществ I Под ред. В. П. Фисенко. - М.: Ремедиум, 2000. - С. 349-354.
16. Рыболовлев Ю. Р., Рыболовлев Р. С. Дозирование веществ для млекопитающих по константам биологической активности II Доклады АН СССР. - 1979. - Т. 247. № б. -С. 1513-151б.
17. Савельев В. С. Флебология. - М.: Медицина, 2001. - бб2 с.
18. Сафранков Н. А., Шкуропат В. Н., Беженар Н. А. Аэсцин в лечении хронической венозной недостаточности II Здоров'я України. - 2002. - № 11 (б0). - С. 3.
19. Сигидин А. Я., Шварц Г. Я., Атаблеткиамасцев А. П., Ли-берман С. С. Лекарственная терапия воспалительного процесса. Экспериментальная и клиническая фармакология противовоспалительных препаратов. - М.: Медицина, 1988. - 240 с.
20. Тихонов А. И., Соболева В. А., Пухир Н. В. Каштан конский и его применение в медицине II Провизор. - 1999. - № 22. -С. 37-38.
21. Тринус Ф. П., Мохорт Н. А., Клебанов Б. М. Нестероидные противовоспалительные средства. - Киев: Здоров'я, 1975. - 240 с.
22. Чайка Л. А., Хаджай И. И. Мембраностабилизирующий эффект медицинских препаратов, использующихся при лечении хронической венозной недостаточности II Фармакол. токсикол. -1977. - Т. 40. № 3. - С. 30б-309.
23. ЧекманІ. С. Флаваноїди - клініко-фармакологічний аспект II Фітотерапія в Україні. - 2000. - № 2. - С. 3-15.
24. Чернов М. Ю., Башура А. Г., Хаджай Я. І., Спиридонов А. В. Застосування препаратів каштана кінського та інших лікарських рослин для лікування судинних захворювань II Фармац. журн. -198б. - № 5. - С. 33-37.
25. Харкевич Д. А. Венотропные (флеботропные) средства II Эксп. и клин. фармакология. - 2004. - Т. б7. № 1. - С. б9-77.
26. Шашков В. С., Модин А. Ю., Шашков А. В. Вопросы экспериментальной и клинической фармакологии венотропных лекарственных средств II Эксп. и клин. фармакология. - 1998. - Т. б1. № 3. - С. 3-9.
27. Яковлєва Л. В., Томашевська Ю. О., Гладкова Л. В. Дослідження мембраностабілізувальної дії капсул «Фітовенол» на моделі спонтанного гемолізу еритроцитів II 4-й Національний конгрес «Людина та ліки України». Тези дповідей 23-25 березня 2010 р.
28. Matsuda H., Murakami T., Li Y., Yamahara J., Yoshikawa M. Mode of action of escins la and lia and E, Z-senegin II on glucose absorption in gastrointestinal tract II Bioorg. med. chem. - 1998. -Vol. б-7. - P. 1019-1023.
29. Robak Jadwiga, Gryglewski Ryszara J. Bioactivity of flavo-noids II Pol. j. pharmacol. - 199б. - Vol. 48. № б. - P. 555-5б4.
Поступила 22.09.2012
1BB
