CC BY
49__ОРИГИНАЛЬНЫЕ СТАТЬИ
2018, том 21, № 2, вып. 2
УДК 618.177-089.888.11
СРАВНИТЕЛЬНЫЙ АНАЛИЗ ЭФФЕКТИВНОСТИ ПРИМЕНЕНИЯ ПРОГРАММ ВСПОМОГАТЕЛЬНЫХ РЕПРОДУКТИВНЫХ ТЕХНОЛОГИЙ У ЖЕНЩИН СТАРШЕГО РЕПРОДУКТИВНОГО ВОЗРАСТА С НИЗКИМ ОВАРИАЛЬНЫМ РЕЗЕРВОМ
Колесникова И. О.1, Сулима А. Н.1,2, Рыбалка А. Н.1, Литвинов В. В.3, Латышев О. С.1
Кафедра акушерства, гинекологии и перинатологии факультета подготовки медицинских кадров высшей квалификации и дополнительного профессионального образования, Медицинская академия имени С. И. Георгиевского ФГАОУ ВО «Крымский федеральный университет имени В. И. Вернадского», 295051, бульвар Ленина, 5/7, Симферополь, Россия; 2ООО «Медицинская клиника «Ваш Доктор», 295034, ул. Зои Жильцовой, 4А, Симферополь, Россия; 3ООО «ЭКО-центр», клиника «АльтраВита», 117186, ул. Нагорная, 4А, Москва, Россия;
Для корреспонденции: Колесникова Инна Олеговна, студентка 5 курса II медицинского факультета, Медицинская академия им. С. И. Георгиевского ФГАОУ ВО «КФУ им. В. И. Вернадского», e-mail: 010296@mail.ru For correspondence: Inna О. Kolesnikova, the 5th year Student of the II Faculty of Medicine, Medical Academy named after S. I. Georgievsky of Vernadsky CFU, e-mail: 010296@mail.ru
Information about authors: Sulima A. N., http://orcid.org/0000-0002-2671-6985 Kolesnikova I. O., http://orcid.org/0000-0002-5226-9090 Rybalka A. N., http://orcid.org/0000-0003-2786-5218 Litvinov V. V., http://orcid.org/0000-0003-2850-799X Latyshev O. S., http://orcid.org/0000-0003-1934-9635
РЕЗЮМЕ
Ритм современной жизни, смещение приоритетов с материнства на карьеру, приобретение с возрастом различных заболеваний увеличивает проблемы с решением репродуктивных планов в супружестве у женщин в старшем репродуктивном возрасте. Пациентки поздно обращаются в клиники вспомогательных репродуктивных технологий (ВРТ), когда лечение бесплодия не всегда заканчивается желанной беременностью. Проанализировано 60 амбулаторных карт женщин старшего репродуктивного возраста (старше 38 лет) с низким овариальным резервом (антимюллеров гормон - менее 0,5 нг/мл), которые ранее прошли две и более неудачных попыток экстракорпорального оплодотворения (ЭКО) с собственными ооцитами: ЭКО с индукцией суперовуляции (ИСО) в протоколе с антагонистами, минимальная стимуляция («японский протокол»), естественный цикл (ЕЦ) и программа с донорскими верифицированными ооцитами (ДО). Анализ показал, что использование в программах ВРТ ДО увеличивает частоту наступления беременности у пациенток старшего репродуктивного возраста с низким овариальным резервом в 2,3 раза в сравнении с программами ЭКО ИСО и в ЕЦ, у которых были использованы собственные ооциты. Необходимо своевременно информировать пациенток о перспективах решения репродуктивных планов с собственными ооцитами и принятия решения об использовании программ с ДО.
Ключевые слова: женщины позднего репродуктивного возраста; ультразвуковое исследование; вспомогательные репродуктивные технологии; экстракорпоральное оплодотворение; донорские ооциты; низкий овариальный резерв; антимюллеров гормон.
THE COMPARATIVE ANALYSIS OF THE EFFICIENCY OF IVF PROGRAMS AT ELDERLY WOMEN WITH POOR OVARIAN RESERVE
Kolesnikova I. O.1, Sulima A. N.12, Rybalka A. N.1, Litvinov V. V.3, Latyshev O. S.1
'Medical Academy named after S. I. Georgievsky of Vernadsky CFU, Simferopol, Russia 2Medical Clinic «Your Doctor», Simferopol, Russia 3IVF Center, Clinic «AltraVita», Simferopol, Russia
SUMMARY
The rhythm of modern life, the shifting of priorities from motherhood to careers, the acquisition of various diseases with age, increases the problems with the solution of reproductive plans in matrimony at women of the older reproductive age. Patients late turn to assisted reproductive technologies (ART) clinics, when infertility treatment does not always end with the desired pregnancy. 60 outpatient cards of the older reproductive age women (older 38 years old) with a poor ovarian reserve (antimullerian hormone less 0,5 ng/ml), who had previously undergone 2 or more unsuccessful attempts of in vitro fertilization (IVF) with their own oocytes were analyzed: IVF with induction of superovulation (ISO) in the protocol with antagonists, minimal stimulation (the «japanese protocol»), a natural cycle and a program with donor oocytes. The analysis showed that the using of donor oocytes in ART programs increases the incidence of pregnancy in patients of older reproductive age with a poor ovarian reserve in 2,3 times in comparison with the IVF programs where used their own oocytes. It is necessary to inform the patients about the prospects of reproductive plans with their own oocytes and the decision to use programs with donor oocytes in time.
Key words: women of the older reproductive age; ultrasound; assisted reproductive technologies; in vitro fertilization; donor oocytes; poor ovarian reserve; antimullerian hormone.
По данным разных авторов, бесплодие в супружестве составляет 15-18 % [1; 2]. Эффективность лечения бесплодия варьирует в зависимости от возраста: в 25-30 лет эффективность лечения 55-80 %; в 35-40 лет - 20-25 %; старше 40 лет -10-15%.
Ритм современной жизни, состояние здоровья женщин, социальные проблемы и стрессы, смещение приоритетов с материнства на карьеру приводят к резкому снижению наступления беременности в позднем репродуктивном возрасте, что не теряет актуальности, а, наоборот, становится одной из обсуждаемых проблем как в медицине, так и в обществе [2; 3]. Обращение женщин старше 38 лет со сниженным овариальным резервом в клиники вспомогательных репродуктивных технологий (ВРТ) с целью лечения бесплодия возросло за последние годы до 35-40 % [4; 5]. Экстракорпоральное оплодотворение (ЭКО) с индукцией суперовуляции (ИСО) в разных модификациях не всегда дает получение достаточного количества зрелых ооцитов, качественных эмбрионов для переноса и нередко приводит к отсутствию реакции яичников на ИСО, что требует перехода на программы с использованием донорских верифицированных оо-цитов (ДО) [6-8]. Это связано, в первую очередь, не только с физиологическим снижением овари-ального резерва, а нередко с его отсутствием в виду ряда гинекологических заболеваний [3; 5; 9; 10].
МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ
Проведен ретроспективный анализ 60 амбулаторных карт пациенток в возрасте 38-43 лет с низким овариальным резервом (антимюллеров гормон (АМГ) - менее 0,5 нг/мл), проходивших лечение бесплодия по транспортной схеме (01.2015-12.2017 гг.): медицинская клиника «Ваш Доктор» (г. Сим-
ферополь) - клиника репродукции человека «Аль-траВита» (г. Москва) методами ВРТ. Оценивались следующие показатели: время от момента начала обследования и лечения бесплодия в женской консультации до момента обращения в клинику ВРТ, ранее проведенные программы ВРТ, возраст женщины (при первичном обращении пациентки в клинику ВРТ), особенности акушерско-гинеко-логического анамнеза, варианты программ ВРТ и ее исходы. Статистическая обработка данных произведена при помощи программы SPSS Statistics 6,0.
Мужской фактор бесплодия был исключен (сперма была фертильная или субфертильная).
Основными программами выбора ВРТ у данной группы пациенток были: ЭКО с индукцией суперовуляци в протоколе с антагонистами, минимальная стимуляция («японский протокол»); ЭКО в естественном цикле (ЕЦ) и ВРТ с донорскими верифицированными ооцитами (ДО). Все пациентки были разделены на 2 группы: в первой группе проводили ЭКО с собственными ооцитами, во второй - программу ВРТ с ДО.
РЕЗУЛЬТАТЫ
Средний возраст обследуемых пациенток в обеих группах был сопоставим и составил 39±3,06 лет. У 26 пациенток бесплодие было первичным (43,3 %), у 34 - вторичным (56,7 %). Средняя продолжительность лечения бесплодия до обращения в клинику ВРТ у женщин 38-43 лет в амбулаторно-поликлинических учреждениях Республики Крым составила 7,5±0,5 лет.
В ходе анализа амбулаторных карт выявлены гинекологические заболевания. Нами не отмечено статистически достоверной разницы в структуре гинекологической патологии (р>0,005) между двумя группами пациенток (табл. 1).
Таблица 1
Структура гинекологической патологии у исследуемых пациенток
Гинекологическая патология 1 группа (n=30) 2 группа (n=30)
Лейомиома матки 10 (33,3 %) 12 (40 %)
Эндометриоидная болезнь 6 (20 %) 8 (26,7 %)
Доброкачественные опухолевидные заболевания яичников 14 (46,7 %) 17 (56,7 %)
Хронический эндометрит 10 (33,3 %) 11 (36,7 %)
Гиперпластические процессы эндометрия 12 (40 %) 14 (46,7 %)
Хронический сальпингоофорит 16 (53,3 %) 18 (60 %)
Нарушения овариально-менструального цикла 8 (26,7 %) 11 (36,7 %)
ОРИГИНАЛЬНЫЕ СТАТЬИ
2018, том 21, № 2, вып. 2
Несоответствие числа гинекологических заболеваний общему количеству пациенток связано с диагностикой одновременно нескольких патологий у одной пациентки.
Отмечено повышение частоты патологии щитовидной железы в 53,3 % случаев (32 из 60) у пациенток исследуемых групп. Доброкачественные заболевания молочных желез диагностированы в 46,7 % случаев (28 из 60), что свидетельствует об исходно нарушенном гормональном статусе у пациенток.
В 72 % случаев (42/60) причиной отсутствия или снижения овариального резерва явились ранее проведенные операции на органах малого таза, а именно: операции на яичниках - 31,4 %, сальпингоовариолизис и сальпингонеостомия -40,7 %, тубэктомия при сактосальпинксах - 19,4 %, операции по поводу эндометриоза - 25,2 %, внематочных беременностей (тубэктомии) - 19,3 %. Из 42 оперированных пациенток повторные операции были проведены у 23 (54,7 %), а третья и четвертая операции - у 6 (14,3 %). Несоответствие числа операций общему количеству пациенток связано с проведением одновременно нескольких видов оперативного лечения у одной пациентки. Это привело к потере овариального резерва в обеих группах пациентов, неэффективности ранее проведенных циклов ЭКО с собственными ооци-
Примечание: * - р<0,05.
Всем супружеским парам было проведено кариотипирование, по результатам которого хромосомных аномалий не выявлено.
У 30 пациенток 1-ой группы была проведена программа ВРТ с собственными ооцитами. Во 2-ой группе (30 пациенток) была проведена программа с использованием витрифицированных ДО вследствие отсутствия овариального резерва и/или многократных неудач с собственными оо-цитами в программах ВРТ в предыдущих циклах. У 14 пациенток 2 группы (46,7 %) наступила клиническая беременность, в 1 группе забеременели 5 пациенток, что составило 16,7 %. При этом достоверно отмечено (р<0,005) увеличение частоты наступления беременности у пациенток 2 группы в 2,3 раза.
тами и явилось одним из показаний к донорству ооцитов.
В обеих группах на экспертном ультразвуковом исследовании (4-6 день овариально-менструаль-ного цикла (ОМЦ)) диагностирован низкий овари-альный резерв (3 и менее антральных фолликулов в обоих яичниках) в 63,3 % (38 из 60), сниженный овариальный резерв (4-6 антральных фолликулов в обоих яичниках) в 25 % (16 из 60), у 11,7 % (6 из 60) пациенток овариальный резерв был достаточный. Ультразвуковые признаки патологии эндометрия (несоответствие толщины эндометрия фазе ОМЦ, очаговые изменения эндометрия) диагностированы в 30 % случаев (18 из 60), что потребовало проведения у этих пациенток гистероскопии с последующим гистологическим исследованием эндометрия.
При определении содержания в крови гормонального профиля нами были получены следующие средние показатели, представленные в таблице 2. Обращает на себя внимание статистически достоверное увеличение уровня фолликулостиму-лирующего гормона и снижение АМГ у пациенток второй группы, которым была проведена программа ЭКО с использованием ДО.
Данные маркеры изолированно не могут определять выбор программы ВРТ с использованием только ДО у этих пациенток.
ОБСУЖДЕНИЕ
У пациенток старшего репродуктивного возраста с низким овариальным резервом отмечено значительное снижение эффективности программ ЭКО с собственными ооцитами. Основными причинами неудач решения репродуктивных планов следует считать: ранее необоснованно длительное обследование и неэффективное лечение бесплодия методом ЭКО (7,5±0,5 лет), несвоевременное принятие решения об изменении тактики лечения. Использование в программах ВРТ ДО увеличивает частоту успешной программы ЭКО в данной группе пациенток в 2,3 раза.
ЗАКЛЮЧЕНИЕ
Эффективность программ ВРТ с собственными ооцитами в этой группе пациентов остает-
Таблица 2
Отдельные показатели гормонального профиля у исследуемых пациенток
Показатели гормонального профиля 1 группа 2 группа
(П=30) (П=30)
Фолликулостимулирующий гормон (мЕД/л) 9,5±2,3 12,9±2,1*
Лютеинизирующий гормон (мЕД/л) 8,7±1,8 8,9±1,6
Антимюллеров гормон (нг/мл) 0,32±0,17 0,15±0,12*
Тиреотропный гормон (мЕд/мл) 2,6±0,9 2,5±0,7
ся крайне низкой и приводит к необоснованному применению повторных неудачных протоколов ЭКО в разных модификациях, необоснованной медикаментозной нагрузке, неоднократным инвазив-ным процедурам и значительным материальным расходам супругов. Перед пациентами позднего репродуктивного возраста с низким овариальным резервом необходимо вовремя ставить вопрос об использовании ДО по показаниям в программе ВРТ. Критериями перехода на программы с ДО следует считать: снижение овариального резерва при проведении экспертного ультразвукового исследования (количество антральных фолликулов в обоих яичниках менее 3), снижение АМГ менее 0,5 нг/мл, неудачи 2 и более в протоколах ЭКО ИСО с собственными ооцитами (низкое качество получаемых ооцитов во время пункции или их отсутствие, низкое качество эмбрионов или их отсутствие).
Конфликт интересов. Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.
The authors have no conflict of interest to declare.
Финансирование отсутствует.
ЛИТЕРАТУРА
1. Корсак В. С., Исакова Э. В. Бесплодие: вопросы и ответы: справочник. 5-е изд., перераб. и доп. М.: Медицинская книга; 2011.
2. Назаренко Т. А., Мишиева Н. Г. Бесплодие и возраст: пути решения проблемы. 2-е изд. М.: МЕДпресс-информ; 2014.
3. Назаренко Т. А., Краснопольская К. В. «Бедный ответ». Тактика ведения пациенток со сниженной реакцией на стимуляцию гонадотропи-нами в программах ЭКО. - М.: Медпресс-Информ; 2012.
4. Кузьмичев Л. Н., Назаренко Т. А., Ми-каелян В. Г., Мишиева Н. Г. Вспомогательные репродуктивные технологии в лечении бесплодия у женщин позднего репродуктивного возраста. АГ-Инфо. 2009;4:25-28.
5. Амирова А. А., Назаренко Т. А., Мишиева Н. Г. Факторы, влияющие на исход ЭКО (обзор литературы). Проблемы репродукции. 2010;1:68-74.
6. Tamura H., Takasaki A., Taketani T., Tanabe M., Kizuka F., Lee L., Tamura I., Maekawa R., Aasada H., Yamagata Y., Sugino N. The role of melatonin as an antioxidant in the follicle. J. Ovarian Res. 2012;5:5. doi: 10.1186/1757-2215-5-5.
7. Ходжамуродова Д. А. Алгоритм диагностики и лечения бесплодных супружеских пар. Вестник Авиценны. 2012;2(51):92-97.
8. Сулима А. Н., Литвинов В. В., Яковенко С. А. Проведение программ вспомогательных репродуктивных технологий по транспортной схеме с донорскими ви-трифицированными ооцитами. Таврический
медико-биологический вестник. 2015; 18( 1) (69):123-126.
9. Тюмина О. В. Особенности структуры общей заболеваемости женщин позднего репродуктивного возраста с бесплодием. Современные проблемы науки и образования. 2016;2:161.
10. Тюмина О. В., Моисеева И. В., Чертухина О. Б. Медико-организационные мероприятия для улучшения здоровья женщин позднего репродуктивного возраста с бесплодием. Вестник медицинского института «РЕАВИЗ»: реабилитация, врач и здоровье. 2016;2(22):132-141.
REFERENCES
1. Korsak V. S., Isakova E. V Besplodie: voprosy i otvety: spravochnik 5-e izd., pererab. i dop. M.: Meditsinskaya kniga; 2011. (In Russ).
2. Nazarenko T. A., Mishieva N. G. Besplodie i vozrast: puti resheniya problemy. 2-e izd. M.: MEDpress-inform; 2014. (In Russ).
3. Nazarenko T. A., Krasnopol'skaya K. V «Bednyi otvet». Taktika vedeniya patsientok so snizhennoi reaktsiei na stimulyatsiyu gonadotropinami v programmakh EKO. - M.: Medpress-Inform; 2012. (In Russ).
4. Kuz'michev L. N., Nazarenko T. A., Mikaelyan V. G., Mishieva N. G. Vspomogatel'nye reproduktivnye tekhnologii v lechenii besplodiya u zhenshchin pozdnego reproduktivnogo vozrasta. AG-Info. 2009;4:25-28. (In Russ).
5. Amirova, A. A., Nazarenko T. A., Mishieva N. G. Factors influencing the IVF outcome (а review). Problemy reproduktsii. 2010;1:68-74. (In Russ).
6. Tamura H., Takasaki A., Taketani T., Tanabe M., Kizuka F., Lee L., Tamura I., Maekawa R., Aasada H., Yamagata Y., Sugino N. The role of melatonin as an antioxidant in the follicle. J. Ovarian Res. 2012;5:5. doi: 10.1186/1757-2215-5-5.
7. Khodjamurodova D. А. Algorhythm diagnostic and treatment of infertile married couples. Vestnik Avitsenny. 2012;2(51):92-97. (In Russ).
8. Sulima A. N., Litvinov V. V., Yakovenko S. A. Carrying out of the assisted reproductive technologies programs for transport schemes with vitrified donor oocytes. Tavricheskii mediko-biologicheskii vestnik. 2015;18(1)(69):123-126. (In Russ).
9. Tyumina O. V. Structural features of general morbidity of late reproductive age woman with infertility. Sovremennyye problemy nauki i obrazovaniya. 2016;2:161. (In Russ).
10. Tyumina O. V, Moiseeva I. V., Chertukhina O. B. Mediko-organizatsionnye meropriyatiya dlya uluchsheniya zdorov'ya zhenshchin pozdnego reproduktivnogo vozrasta s besplodiem. Vestnik meditsinskogo instituta «REAVIZ»: reabilitatsiya, vrach i zdorov'e. 2016;2(22):132-141. (In Russ).
