CC BY
26
УДК 616.018-006.3.04-08
СРАВНИТЕЛЬНЫЙ АНАЛИЗ ЭФФЕКТИВНОСТИ КОМБИНИРОВАННОГО И КОМПЛЕКСНОГО МЕТОДОВ ЛЕЧЕНИЯ БОЛЬНЫХ САРКОМАМИ МЯГКИХ ТКАНЕЙ
© 2014 г. Л.Н. Ващенко, Е.М. Непомнящая, Т.В. Аушева, Е.Л. Ибрагимова, О.В. Тарнопольская
Ващенко Лариса Николаевна - профессор, заведующая отделением опухолей мягких тканей и костей, Ростовский научно-исследовательский онкологический институт, ул. 14 линия, 63, г. Ростов н/Д, 344037, e-mail: rnioi@list.ru.
Непомнящая Евгения Марковна - профессор, руководитель патологоанатомического отделения, Ростовский научно-исследовательский онкологический институт, ул. 14 линия, 63, г. Ростов н/Д, 344037, e-mail: rnioi-patology@yandex.ru.
Аушева Татьяна Валерьевна - кандидат медицинских наук, врач-онколог, отделение опухолей мягких тканей и костей, Ростовский научно-исследовательский онкологический институт, ул. 14 линия, 63, г. Ростов н/Д, 344037, e-mail: 2913225@aaanet.ru.
Ибрагимова Екатерина Леонидовна - аспирант, Ростовский научно-исследовательский онкологический институт, ул. 14 линия, 63, г. Ростов н/Д, 344037, e-mail: rnioi@list.ru.
Тарнопольская Ольга Владимировна - кандидат физико-математических наук, ведущий научный сотрудник, биохимическая лаборатория, Ростовский научно-исследовательский онкологический институт, ул. 14 линия, 63, г. Ростов н/Д, 344037, e-mail: rnioi-biochem@gmail.com.
Vaschenko Larisa Nikolaevna - Professor, Head of the Department of Tumors of Soft Tissue and Bone, Rostov Research Oncological Institute, 14 Linia, 63, Rostov-on-Don, Russia, 344037, e-mail: rnioi@list.ru.
Nepomnyaschaya Evgeniya Markovna - Professor, Head of the Pathology Department, Rostov Research Oncological Institute, 14 Linia, 63, Rostov-on-Don, Russia, 344037, e-mail: rnioi-patology@yandex. ru.
Ausheva Tatjana Valerievna - Candidate of Medical Science, Doctor, Oncologist, Department of Tumors of Soft Tissue and Bone, Rostov Research Oncological Institute, 14 Linia, 63, Rostov-on-Don, Russia, 344037, e-mail: 2913225@aaanet.ru.
Ibragimova Ekaterina Leonidovna - Post-Graduate Student, Rostov Research Oncological Institute, 14 Linia, 63, Rostov-on-Don, Russia, 344037, e-mail: rnioi@list.ru.
Tarnopolskaya Olga Vladimirovna - Candidate of Physical and Mathematical Sciences, Leading Researcher, Biochemical Laboratory, Rostov Research Oncological Institute, 14 Linia, 63, Rostov-on-Don, Russia, 344037, e-mail: rnioi-biochem@gmail.com.
Проанализированы результаты эффективности лечения 60 больных саркомой мягких тканей по показателям общей и бессобытийной выживаемсти в двух группах, отличающихся методами лечения. Первый метод, названный комплексным, в отличие от второго - комбинированного метода включал дополнительно разные режимы послеоперационной химиотерапии. Комплексный метод лечения статистически значимо увеличивает бессобытийную выживаемость и медиану выживаемости с 7 до 38 месяцев.
Ключевые слова: саркомы мягких тканей, общая выживаемость, бессобытийная выживаемость.
The results of the effectiveness of treatment of 60 patients of soft tissue sarcoma in terms of overall survival and event-free survival with different treatments have been analyzed. The first method, called the complex, unlike the latter, - the combined method includes additional different modes postoperative chemotherapy. The complex treatment significantly increases event-free survival and median overall survival time from 7 to 38 months.
Keywords: soft tissue sarcoma, overall survival, event-free survival.
Саркомы мягких тканей (СМТ) являются относительно редкими злокачественными новообразованиями и по особенностям роста, клиническому течению и прогнозу относятся к числу особо тяжелых заболеваний человека. Показатели заболеваемости и смертности на 100 000 населения составляют 1,7 и 1,5 соответственно [1]. По данным мировой статистики удельный вес сарком в разных странах составляет 1-3 % от всех злокачественных новообразований у взрослых [2]. СМТ развиваются как у мужчин, так и у женщин различных возрастных групп; средний возраст больных на момент постановки клинического диагноза составлял около 50 лет.
СМТ - гетерогенная группа злокачественных новообразований, различных по своим анатомическим, гистологическим характеристикам, клиническому течению [3]. Примерно 60 % СМТ поражают конечности, но также могут локализоваться в брюшной полости, в области головы и шеи. Выделяют свыше 50 гистологических подтипов СМТ: наиболее часто встречаются липосаркомы, злокачественные фиброзные гистиоцитомы, лейомиосаркомы.
Основным методом лечения СМТ до настоящего времени является хирургический [4]. Объем операции зависит от степени распространения и локализации опухоли. К хирургическому лечению предъявляют
требования зональности и футлярности. Хирургическое лечение дополняют лучевая и химиотерапия. Лучевая терапия используется для улучшения местного контроля над заболеванием. Для химиотерапевти-ческого воздействия используют различные препараты. Чаще применяют доксорубицин, ифосфамид, ме-тотрексат [5]. Несмотря на то что терапия первичной опухоли бывает успешной более чем у 80 % пациентов, почти в 50 % случаев отмечают развитие рецидивов и метастазов. На частоту и сроки рецидивирова-ния влияют размеры и локализация опухоли. По литературным данным [4], рецидивирование у больных с размерами опухоли до 5 см составляет до 37 %, при больших размерах рецидивы наблюдаются в 63 % случаев. Чаще всего СМТ метастазируют в лёгкие.
Актуальной проблемой современной онкологии является как ранняя диагностика и своевременное выявление рецидивов и метастазов СМТ, так и методы лечения. На сегодняшний день нет общепринятого мнения относительно схем лечения СМТ [4]. Прогноз у больных СМТ зависит от возраста, размера опухоли, гистотипа и степени дифференцировки опухоли, стадии заболевания.
С целью изучения факторов прогноза СМТ и оценки эффективности применяемых методов лечения были проанализированы истории болезни 60 пациентов, госпитализированных в отделение опухолей мягких тканей и костей с 2005 по 2009 г. 30 из них были пролечены комбинированным методом, 30 -комплексным. Комбинированный метод включал хирургический метод и дистанционную гамма-терапию (ДГТ), которую применяли у половины больных до операции, у другой половины - после операции. Комплексный метод отличался в дополнительной послеоперационной химиотерапии.
Характеристика клинического материала и методы
Клинические группы были сопоставимы по полу, возрасту, локализации опухоли, гистотипу, степени дифференцировки, объему оперативного вмешательства. Наибольшее количество заболевших (16 человек, 26,6 %) были в возрастной группе от 51 до 60 лет. Средний возраст больных - 57±7,6 года.
У большинства больных СМТ были поражены нижние конечности. Локализация опухолей на туловище и верхних конечностях в нашей выборке была примерно одинаковой (18,3 и 16,6 % соответственно). При этом отмечено существенное преобладание проксимальных отделов опухоли, включая туловище (49 из 60 больных). Преобладала левосторонняя локализация опухолей.
Из анамнеза было установлено, что 23 больных из изучаемых 60 (38,3 %) ранее подвергались нерадикальному и неадекватному лечению по месту жительства: многократному иссечению новообразований, при этом без планового гистологического исследования.
По гистологическому строению опухоли распределялись следующим образом: наибольшее количество составили злокачественные фиброзные гистиоци-томы (25 %), ангиосаркомы (20), рабдомиосаркомы (11,6), число липосарком, лейомиосарком, синовиаль-
ных сарком было примерно одинаковым (14,5 %). Дооперационная морфологическая верификация процесса была проведена в 24 случаях, в 36 наблюдениях осуществляли гистологическое исследование операционного материала. В исследовании превалировали больные с опухолями низкой степени дифференцировки (G3, G4), что составило 37 случаев (61,6 %), высокая и умеренная степень дифференцировки (G1,G2) была у 23 больных (38,4 %). Оперативные вмешательства включали радикальные, условно-радикальные и паллиативные операции. Самой многочисленной была группа пациентов, которым выполнено удаление опухоли: 37 человек (61,6 %), удаление опухоли с резекцией подлежащих мышц: 6 человек (10 %), широкое иссечение опухоли составило 10 % (6 человек), ампутации конечностей выполнены у 4 человек (6,6 %), одна экзартикуляция и одна электро-эксцизия опухоли (1,6 %).
Большинство пациентов (81,6 %) подвергались ДГТ в качестве компонента лечения. При этом в предоперационном периоде ДГТ проведена 6 пациентам (10 %), в послеоперационном режиме - 36 (60 %). Химиотерапия практически у всех пациентов (93,3 %) применялась. В послеоперационном периоде назначали препараты: карбоплатин/цисплатин, доксорубицин, винкри-стин, циклофосфан, ифосфамид, этопозид. Неоадъю-вантную ПХТ получили 8 (13,4 %) пациентов, адъю-вантную ПХТ - 33 (55 %) пациента, интраоперацион-ная аутоплазмохимиотерапия была проведена 7 пациентам (18,4 %), комбинированная аутобиохимиотера-пия на аутоплазме паратуморально была выполнена 5 пациентам (8,3 %) препаратами метотрексат - 40 мг, циклофосфан - 600 мг, доксорубицин - 40 мг [6, 7]. Интраоперационная химиотерапия на аутосредах проводилась циклофосфаном - 40 мл и метотрексатом -600 мл. Данные нетрадиционные методики введения препаратов на аутосредах были разработаны в клинике РНИОИ [8].
В данной работе мы оценивали показатели общей и бессобытийной выживаемости (событие - появление рецидива, метастаза и смерть) после проведенного лечения, так же как и в работе [9]. Оценивали различия по беспрогрессивному периоду жизни пациентов двух групп. Статистический анализ выживаемости проводили по методу Каплана-Мейера с помощью программы Statistica 6.0. Для оценки статистической значимости различий в выживаемости больных в сравниваемых группах применяли Log-rank-тест. Использовали критерий Вилкоксона для оценки различий (^-уровень).
Результаты и обсуждение
Полученные нами данные свидетельствуют о значительной эффективности именно комплексного метода. На рис. 1 представлена функция выживания для всех больных из двух групп (n = 60). Одногодичная выживаемость составила 90±3,9 %, трехлетняя выживаемость - 66±6,4, пятилетняя общая выживаемость -53±8 %. Полное событие (Complete) - смерть, цензу-рированное - больной жив или выбыл из-под наблюдения в соответствующее время, отраженное на оси абсцисс.
0 12 24 36 48 60 72 84 96 108
Время от начала лечения, мес.
Рис. 1. Показатели общей выживаемости всех больных СМТ (n = 60). Медиана выживаемости - 62 мес.: • - Complete, ▲Censored
На рис. 2 представлены два графика общей выживаемости больных СМТ в двух группах с различным видом лечения (комбинированным и комплексным):
1
Рис. 2. Сравнение двух графиков функций общей выживаемости больных СМТ из двух групп лечения: • - Complete, ▲- Censored
Различия статистически незначимы, р = 0,3808 (Log-Rank test). Медиана в группе 1 - 62 мес. Медиана в группе 2 - 50 мес. Одногодичная выживаемость: в группе 1 - 94±4,2 %, в группе 2 - 86±3,7.
Трехлетняя выживаемость: в группе 1 - 76±5,2, в группе 2 -55,5±4 %.
Пятилетняя выживаемость в группе 1 - 51±8, в группе 2 - 48±6 %.
На рис. 3 представлены два графика бессобытийной выживаемости больных СМТ в двух группах с различным видом лечения (комбинированным и комплексным). Здесь под полным событием (Complete) понимаем появление любого отрицательного события: рецидива после лечения, метастаза или смерти больного.
Время от начала лечения. мес.
Рис. 3. Сравнение двух графиков функций бессобытийной выживаемости больных СМТ в двух группах лечения: о - Complete, ▲- Censored
Медиана в группе 1 - 38±4 мес. Медиана в группе 2 - 7±3 мес. Различия статистически значимы, р = 0,0214 (Log-Rank test).
Одногодичная бессобытийная выживаемость: в группе 1 - 83±4,0, в группе 2 - 40±3,9 %. Трехлетняя бессобытийная выживаемость: в группе 1 - 60±5,2, в группе 2 - 33±4 %. Пятилетняя бессобытийная выживаемость в группе 1 - 47±8, в группе 2 - 33±5 %.
На рис. 4 представлены диаграммы распределения больных двух сравниваемых групп лечения по эффективности результатов. Различия статистически значимы во временном периоде прогрессирования до 6 мес.: 40 против 7 %, р = 0,004 (критерий Вилкоксона).
группа 2 (n = 30) - комбинированное лечение; группа (n = 30) - комплексное лечение.
Время от начала лечения, мес.
а б
Рис. 4. Диаграммы распределения больных СМТ двух групп лечения по времени до прогрессирования : а - комплексное, б - комбинированное лечение : - прогрессирование до 6 мес.; □ - прогрессирование после 6 мес.; Ц - выжило
Таким образом, проведенное исследование убедительно показало, что лечение больных СМТ требует комплексного подхода, который включает операцию, лучевое лечение и химиотерапию.
Литература
1. Чебнер Б.Э., Линг Т.Дж., Лонго Д.Л. Руководство по
онкологии. Саркомы мягких тканей и костей: пер. с англ. М., 2011. С. 585-604.
2. Буров Д.А., Бохян Б.Ю. Ошибки и осложнения при лече-
нии сарком мягких тканей // Саркомы костей, мягких тканей и опухоли кожи. 2011. № 3. С. 56-72.
3. Тепляков В.В., Бухаров А.В., Урлова А.Н., Карпенко В.Ю., Державин В.А., Мыслевцев И.В., Яковлева Е.С. Ошибки в диагностике и лечении сарком мягких тканей // Саркомы костей, мягких тканей и опухоли кожи. 2012. № 1. С. 29-35.
4. Алиев М.Д. Введение в онкоортопедию // Саркомы кос-
тей, мягких тканей и опухоли кожи. 2009. № 1. С. 14-17.
5. Переводчикова Н.И. Руководство по химиотерапии опу-
холевых заболеваний. 3-е изд. М., 2011. С. 512.
6. Андрейко Е.А. Неоадьювантная комбинированная ауто-
биохимиотерапия в комплексном лечении сарком мягких тканей: автореф. дис. ... канд. мед. наук. Ростов н/Д, 2013. С. 23.
7. Лысенко И.П. Местная интраоперационная аутоплазмо-
химиотерапия в комплексном лечении сарком мягких тканей: автореф. дис. ... канд. мед. наук. Ростов н/Д, 2008. С. 24.
8. Сидоренко Ю.С. Аутогемохимиотерапия. Ростов н/Д,
2002. С. 8-19.
9. Непомнящая Е.М., Тарнопольская О.В., Круглова Т.С.
Анализ выживаемости больных раком желудка различных гистотипов, получавших хирургическое и комбинированное лечение // Изв. вузов. Сев.-Кавк. регион. Естеств. науки. 2011. № 2. С. 114-116.
Поступила в редакцию_25 декабря 2013 г.
