CC BY
322
В ПОМОЩЬ ПРАКТИКУЮЩЕМУ ВРАЧУ
Сравнительные клинико-фармакологические аспекты применения пероральных и трансдермальных форм эстрогенов
Е.В. Ших
ГБОУ ВПО «Первый Московский государственный медицинский университет им. И.М. Сеченова» Минздрава России
Заместительная гормональная терапия (ЗГТ) широко используется для лечения заболеваний, характеризуемых недостаточностью эстрогенов. Методы ЗГТ направлены на уменьшение симптомов эстроген-ной недостаточности, лечение урогенитальной атрофии, предупреждение остеопороза. В медицинской практике эстрогены можно вводить пероральным, вагинальным или трансдермальным способами. Наиболее оптимальным является трансдермальный метод, когда активный ингредиент попадает непосредственно в систему кровообращения.
Когда эстроген вводят перорально, он оказывает влияние на печень, в то время как при трансдер-мальном способе метаболизм в печени не происходит, что приводит к высокой биологической усвояемости лекарственного средства, поэтому в некоторых случаях трансдермальный метод является более безопасным. Концентрация эстрона (метаболит эстрогена) вызывает целый ряд побочных эффектов, практически отсутствующих при трансдермальном способе введения.
Несмотря на различия в процессах всасывания, распределении и экскреции между пероральным и трансдермальным способами, дозы 17р-эстрадиол 1 мг геля и 2 мг (1 драже) эстрадиола валерат могут считаться эквивалентными с точки зрения эффективности, подтвержденной в ряде сравнительных клинических исследований.
Риски заместительной гормональной терапии могут быть сведены к минимуму путем правильного выбора дозы и способа введения (лекарственные формы) при эстроген-дефицитных состояниях.
Ключевые слова:
эстрогены, способ введения, биологическая усвояемость, безопасность
Comparative clinical pharmacological aspects of oral and transdermal dosage forms of estrogens
E.V. Shikh
I.M. Sechenov First Moscow State Medical University
Hormone replacement therapy (HRT) is commonly used to treat a range of conditions characterised by estrogen deficiency. HRT can effectively reduce the symptoms of estrogen deficiency, treat urogenital atrophy successfully, prevent osteoporosis. In medical practice estrogens can be administered orally or via the vaginal or transdermal route. The most optimal is a transdermal route, in which the active ingredient goes directly into the systemic circulation.
When estrogen is administered orally, there is the first-pass effect through the liver, whereas transdermal administration avoids first-pass metabolism in the liver, which results in a higher bioavailability and, in some cases, higher safety. Concentration of estrone - estrogen metabolite - which causes a number of side effects, is lower with transdermal estrogen.
Despite the differences in the processes of absorption, distribution and excretion between oral and transdermal estrogen, dose of 17p-estradiol 1 mg gel and 2 mg (1 dragee) of estradiol valerate may be considered equivalent in terms of efficacy, as confirmed in a number of comparative clinical studies.
The risks of estrogen hormone replacement therapy can be minimized by proper choice of the dose and route of administration (dosage forms) in estrogen-deficient states.
Keywords:
estrogens, route of administration, bioavailability, safety
Заместительная гормональная терапия (ЗГТ) эстрогенами получила широкое применение при состояниях, обусловленных дефицитом эстрогенов: при климактерическом синдроме, инволюционных изменениях органов половой и мочевыделительной системы, овариэктомии, остео-порозе в постменопаузальном периоде, преждевременном истощении яичников, гипер- и гипогонадотропном гипого-надизме. Проведение ЗГТ позволяет эффективно уменьшать выраженность симптомов эстроген-дефицита, успешно проводить терапию урогенитальной атрофии, предупреждать развитие остеопороза. Потенциально применение эстрогенов может воздействовать практически на все органы и системы, поскольку а- и р-рецепторы к эстрогенам представлены повсеместно. Помимо основных органов-мишеней рецепторы обнаружены в урогенитальном тракте, центральной нервной системе, эндотелии сосудов, клетках костной ткани, в слизистых оболочках рта и толстого кишечника, в конъюнктиве, в макулярной области сетчатки и т.д. [16, 17] (табл. 1).
По своей химической природе женские половые гормоны эстрогены (от греч. о1зкоз - страстное влечение) являются С18-стероидами с ароматическим кольцом и гидрок-сильной группой у третьего углеродного атома. Существуют 3 физиологически важных эстрогена: эстрон (Е1), имеющий кетогруппу в положении С-17; эстрадиол (Е2), обладающий гидроксильными группами в положениях С-3 и С-17, и эстриол (ЕЗ) с гидроксильными группами в положениях С-3, С-16 и С-17 (обозначения Е1, Е2 и ЕЗ даны в соответствии с номерами гидроксильных групп, связанных со стероидным кольцом).
Яичник секретирует вдвое больше эстрадиола, чем эстро-на. При этом эстрон обладает лишь 10-процентной эстро-генной активностью по отношению к эстрадиолу. Эстриол -наименее активный из трех указанных эстрогенов (2-4% от активности эстрадиола).
Небольшая часть эстрадиола сразу подвергается реакции 16-гидроксилирования с образованием эстриола, который затем реагирует с глюкуроновой кислотой и экскретирует-ся. Основной же пул эндогенных эстрогенов утилизируется с помощью реакций гидроксилирования эстрона - продукта превращения эстрадиола, осуществляемых посредством изо-
ферментов, принадлежащих к монооксигеназной системе цитохромов Р-450. Метоксипроизводные и их конъюгаты выводятся с мочой и через желчевыводящие пути [10]. Время полужизни эстрадиола составляет около 3 ч [8].
Существуют несколько путей введения эстрогенов: трансдермальный, пероральный и вагинальный. Наиболее простым и часто используемым методом является прием лекарства через рот (перорально). Эффект препарата, принятого перорально, развивается через 20-40 мин, в зависимости от содержимого желудка, липофильности лекарства, характера растворителя. Однако оральное применение эстрогенов выявило ряд проблем. Как показывают исследования, значительная часть нежелательных реакций обусловлена эффектом первого прохождения эстрадиола через печень (первичный печеночный метаболизм).
Все лекарства, введенные через рот, прежде чем попасть в системный кровоток, проходят через печень, где их определенная часть метаболизируется и теряет свою активность (пресистемная элиминация, эффект первичного прохождения через печень). Величина пресистемной элиминации может достигать 90-95%, что делает пероральное введение такого лекарства бессмысленным. Концентрация 17в-эстрадиола в портальной вене в 3-4 раза выше, чем в циркулирующей крови после перорального приема эстрогенов.
Для того, чтобы получить желаемый эффект, можно увеличить дозу лекарственного препарата, что и выполняют на практике. Биодоступность оральных форм эстрогенов в среднем составляет 3%. Кроме того, печень отвечает на оральную гормонотерапию усилением белкового и липид-ного обменов, а это несет потенциальные риски. Примером может служить изменение концентраций ренина, секс-гормон-связывающего глобулина, холестерола и изменения липидного спектра.
Более физиологическим путем введения эстрогенов является трансдермальный путь, при котором активное вещество попадает непосредственно сразу в большой круг кровообращения. В данном случае особый интерес представляют механизмы абсорбции препарата, возможность количественного измерения всосавшегося активного вещества и биодоступность по отношению к таблетированным формам
Таблица 1. Локализация рецепторов к эстрогенам
Эстрогенные а-рецепторы
Вентромедиальные и аркуатные ядра гипоталамуса Надпочечники
Гипофиз Костный мозг
Печень Макрофаги
Почки СЭ8-Т-лимфоциты (супрессоры)
Надпочечники в-Лимфоциты
Супраоптические и паравентрикулярные ядра гипоталамуса Кишечник
Кора головного мозга Мочевой пузырь
Мозжечок Лимфоидная ткань
Легкие Жировая ткань
Эстрогенные а- и Р-рецепторы
Яичники Молочные железы (больше а)
Матка (больше а) Кости (больше р) - в остеобластах а, в трабекулярной кости
Тимус (больше р) больше р, в кортикальной - больше а
Е.В. Ших
СРАВНИТЕЛЬНЫЕ КЛИНИКО-ФАРМАКОЛОГИЧЕСКИЕ АСПЕКТЫ ПРИМЕНЕНИЯ ПЕРОРАЛЬНЫХ И ТРАНСДЕРМАЛЬНЫХ ФОРМ ЭСТРОГЕНОВ
для перорального применения. Абсорбция лекарственного средства при топическом нанесении на поверхность кожи зависит от концентрации активного вещества в применяемой лекарственной форме, физико-химических свойств лекарственной формы [коэффициента разделения (разведения) препарата, вязкости, коэффициента диффузии препарата], времени экспликации препарата на коже. Эстрадиол, как и другие стероидные компоненты, лучше абсорбируется из геля и крема, так как липофильные ингредиенты более предпочтительны для нижних слоев дермы, через которые эстрогены и поступают в микроциркуляторный кровоток.
Также существует ряд факторов, влияющих на всасывание лекарственного препарата с поверхности кожи, связанных с состоянием самой кожи. В первую очередь имеет значение кожная биотрансформация из-за присутствия на ней ферментов. Препарат может наноситься трансдермально только в том случае, если поверхность кожи не повреждена. Роговой слой кожи является основным барьером для проникновения внутрь организма лекарственного препарата, нанесенного на кожу. Только очень небольшое количество препарата проникает в более глубокие жизнеспособные слои кожи сразу. Большее количество вещества остается на поверхности и в роговом слое кожи и представляет собой как бы резервуар, из которого путем пассивной диффузии обеспечивается постоянный приток активного вещества. Пассивная диффузия вещества всегда направлена в сторону меньшей концентрации вещества - по градиенту концентрации из области с большей концентрацией в область с меньшей концентрацией.
Лекарственное средство задерживается на поверхности в морщинках и складках и через набухающие корнеоци-ты поступает в жизнеспособные слои кожи. Корнеоциты -микроскопические чешуйки на поверхности кожи, которые выполняют барьерную функцию. Когда активные вещества достигают дермы, они могут свободно диффундировать в капилляры подкожной области. Часть активного вещества поступает в подкожную жировую ткань, которая также исполняет функции депо препарата, а затем в капилляры подкожной области. В случае трансдермального применения удается избежать выраженного метаболизма в кишечнике и в печени при первом прохождении через нее. Таким образом, трансдермальное нанесение геля с эстрадиолом на кожу обеспечивает постепенное проградиентное поступление активного вещества в кровоток, способствуя поддержанию относительно постоянной концентрации, без сильно выраженных пиков [13].
Колебания относительных концентраций метаболитов и исходного стероидного соединения в кровотоке зависят от пути введения: гораздо большие концентрации эстрона в плазме определяются после перорального приема эстра-диола по сравнению с его трансдермальным применением. Более физиологичное соотношение эстрадиола и эстрона наблюдается при трансдермальном применении, так как при этом более точно воспроизводится ситуация, характерная для яичникового цикла.
Фармакокинетические и фармакодинамические параметры - важнейшие критерии, определяющие эффективность терапии эстрогенами; конечно, она сопоставима при перо-
ральном и трансдермальном путях введения, но для получения эквивалентного терапевтического эффекта требуются разные дозы. Основное же отличие заключается в фармако-кинетическом профиле.
В результате эффекта первого прохождения через печень пероральные эстрогены индуцируют чрезмерный подъем эстрона, значительно выше уровня, наблюдаемого у женщин. Трансдермальный путь введения обеспечивает уровень эстрадиола в плазме и уровни его конъюгатов в моче, характерные для ранней фолликулярной фазы у женщин. Соотношение эстрадиол/эстрон при трансдермальном пути введения также максимально приближено к физиологическому значению у женщин [15].
Изучение фармакокинетических параметров проводилось с разными препаратами эстрогенового ряда, доступными в форме пластыря, геля, таблеток, в том числе и с препаратами Дивигель (гелевая форма 17р-эстрадиола) и Прогинова (таблетированная форма эстрадиола вале-рата). Абсорбция 1 г Дивигеля (1 мг Е2) была сопоставима с одной таблеткой Прогиновы (2 мг Е2), как при однократном приеме, так и при курсовом применении. Сравнение фармакокинетических параметров при однократном разовом приеме показало, что при трансдермальном применении уровень максимальной концентрации эстрадиола в плазме крови статистически достоверно ниже, чем при пероральном (соответственно 129 и 220 пмоль/л), максимальная концентрация при трансдермальном применении достигалась более медленно (соответственно 7,9 и 6,1 ч). Однако, в исследовании было установлено, что пероральный прием привел к повышению уровня эстрона в плазме крови в несколько раз, в то время как при трансдермальном применении уровень эстрона практически не изменился [12, 15].
Известно, что высокий уровень эстрона является одним из факторов, повышающих риск заболевания раком груди и матки, к тому же действие эстрона обусловливает повышение веса у женщин, склонных к полноте, в результате замедления метаболических процессов.
Исследование фармакокинетических параметров в состоянии равновесной концентрации на фоне курсового использования трансдермальной и пероральной форм практически не выявило различий в фармакокинетических параметрах: время достижения максимальной концентрации эстрадиолом при трансдермальном применении было даже несколько короче, чем при пероральном приеме, и значения максимальных концентраций практически не отличались (339 и 364 пмоль/л) [12, 16].
Равновесная концентрация (концентрация перед применением следующей дозы) при трансдермальном применении более высокая, чем при пероральном приеме. Кроме того, несмотря на то, что максимальная концентрация эстрадиола при пероральном приеме превышала концентрацию при трансдермальном приеме, через 24 часа концентрации эстрадиола в плазме крови были сравнимы. Таким образом, при трансдермальном способе применения женщина меньше подвержена риску значимого колебания эстрадиола в плазме крови. Результаты исследования представлены в табл. 2.
После приема внутрь 2 мг 17р-эстрадиола в сутки его концентрация в плазме крови колеблется на уровне между
80 и 150 пг/мл в течение нескольких часов и снижается до 40-50 пг/мл через 24 ч. На фоне перорального применения эстрадиола соотношение эстрон/эстрадиол у женщин в постменопаузе увеличивается приблизительно с 2:1 до 4:1 [2].
Сравнивая две лекарственные формы эстрадиола, необходимо отметить, что эстрадиол является веществом не очень устойчивым и в системном кровотоке довольно быстро распадается на метаболиты. Поэтому в ряде случаев, когда используется пероральная форма приема эстрадиола, наблюдается фармакодинамический эффект не самого эстрадиола, а его метаболитов, при этом он значительно ниже. При пе-роральном приеме все активное вещество одномоментно поступает в организм, растворяется в желудочно-кишечном тракте, попадает в системный кровоток и распадается на эстрон, эстриол, катехолэстрогены и другие метаболиты, эффект которых мы и наблюдаем. При трансдермаль-ном применении только некоторая часть лекарственного средства сразу проходит через кожный барьер и поступает в кровоток. Часть лекарственного средства задерживается на коже, часть депонируется в подкожно-жировой клетчатке и поступает в кровоток через какой-то промежуток времени. Таким образом, создаются условия для постепенного програ-диентного поступления эстрадиола в системный кровоток, где уже определенная часть активного вещества распалась на метаболиты. Из вновь поступившей порции в системный кровоток попадает эстрадиол, что и обеспечивает фармакодинамический эффект самого эстрадиола. Как при оральном, так и при трансдермальном применении возможны значительные межиндивидуальные колебания (коэффициент отклонений до 40-45%).
Согласно инструкции по медицинскому применению, абсолютная биодоступность трансдермального эстрогена в виде геля составляет 82% (Дивигель), абсолютная биодоступность перорального эстрогена - 3% (Прогинова) [19]. Биодоступность лекарственного средства - это количество достигшего плазмы крови неизмененного лекарственного вещества по отношению к исходной дозе. При энтеральном введении (перорально) биодоступность всегда меньше, чем при парентеральном (трансдермально) в связи с потерями при всасывании. За биодоступность, равную 100%, принимают поступление вещества в системный кровоток при внутривенном введении. Различают абсолютную и относительную биодоступность. Абсолютная биодоступность - это количество вещества, поступившего в системный кровоток при внесосудистом введении, по отношению в количеству, поступившему при внутривенном введении (100%). Относительная биодоступность определяет относительную степень всасывания лекарственного вещества из исследуемого препарата и из препарата сравнения при одном и том же пути введения и/или выпуске в одинаковой лекарственной фор-
ме. Относительная биодоступность препаратов, имеющих разные формы выпуска и разные пути введения, не может быть определена, соответственно и доза лекарственного препарата при одном пути введения относительно другого рассчитана быть не может. В данной ситуации эквивалентность доз устанавливается путем сопоставления доз и полученных при их применении эффектов (изучения терапевтической эквивалентности). Результаты фармакокинетических исследований показывают, что при трансдермальном применении эстрогенов постепенное поступление активного вещества обеспечивает присутствие в крови и фармакоди-намические эффекты самого эстрадиола, а не его метаболитов (коэффициент эстрадиол/эстрон сохраняется на уровне физиологического). Кроме того, постепенное поступление активного вещества предохраняет от выраженных пиков активного вещества и гарантирует поддержание более равномерного уровня в крови в течение суток (отсутствие ярко выраженного эстрогенного пика).
Проведенные клинические сравнительные исследования трансдермальной формы 1 г 17р-эстрадиола в виде геля (Дивигель) и 2 мг (1 таблетка) эстрадиола валерата в сопоставимых группах пациенток продемонстрировали их фармакотерапевтическую эквивалентность у женщин с эстроген-дефицитыми состояниями [20]. В связи с этим при переходе с одной лекарственной формы на другую рекомендуется соотносить 1 г геля 17р-эстрадиола трансдермально с 1 таблеткой (2 мг) эстрадиола валерата [6, 9].
Оральный путь введения эстрогенов приводит к нефизиологическому повышению паттерна некоторых белков, например секс-гормон-связывающего глобулина. Трансдермальное введение не приводит к изменению белкового обмена. Повышение в плазме содержания ренина при пероральном приеме может привести к развитию артериальной гипертензии. В ряде работ продемонстрировано, что повышение ренина в плазме крови при оральном приеме эстрогенов носит до-зозависимый характер. Трансдермальный путь введения не влияет на уровень ренина плазмы и способствует поддержанию артериального давления на физиологическом уровне. Последние исследования демонстрируют, что применение оральных эстрогенов приводит к увеличению синтеза ангио-тензиногена (субстрата ренина) в печени в 1,5-3 раза [1, 7, 11].
Эстрогены могут оказывать как положительные, так и отрицательные эффекты на сердечно-сосудистую систему. С одной стороны, потенциально они положительно влияют на липиды: снижают уровень липопротеинов низкой плотности (ЛПНП), увеличивают уровень липопротеинов высокой плотности (ЛПВП), обладают вазодилатацией посредством оксида азота и предотвращают атеросклеротическое повреждение сосудов. С другой стороны, эстрогены повышают уровни триглицеридов и С-реактивного белка (СРБ).
Таблица 2. Сравнительный анализ фармакокинетических параметров на фоне курсового применения
Параметры С , пмоль/л таг ' t , ч тах' ЛиС0_24, нмоль/лхч Е/Е*
Дивигель 339 36 4,4 0,70
Прогинова 364 4,6 6,6 0,17
Стах - пиковая концентрация; 1тах -- время достижения пиковой концентрации в плазме; АиС024 - площадь под кривой «концентрация-время».
Е.В. Ших
СРАВНИТЕЛЬНЫЕ КЛИНИКО-ФАРМАКОЛОГИЧЕСКИЕ АСПЕКТЫ ПРИМЕНЕНИЯ ПЕРОРАЛЬНЫХ И ТРАНСДЕРМАЛЬНЫХ ФОРМ ЭСТРОГЕНОВ
Кроме этого, эстрогены обладают многими протромбо-тическими эффектами: увеличивают уровень протромбина и уменьшают уровень антитромбина III, способствуя повышению риска венозных тромбоэмболий [1, 5, 11].
Как правило, вышеперечисленные свойства эстрадиола обусловлены эффектом первого прохождения через печень при пероральном применении и отсутствуют при трансдер-мальном применении.
В сравнительном исследовании трансдермальной и пероральной заместительной гормональной терапии (27 018 женщин в каждой группе) при трансдермальном введении эстрогенов венозная тромбоэмболия была зарегистрирована у 115 пациенток, а при пероральном введении -у 164 пациенток. Таким образом, при трансдермальном применении эстрогенов риск венозной тромбоэмболии был снижен в среднем на 27% по сравнению с пероральной формой [3, 14, 18].
Взаимосвязи между дозировками, составом и формами применения ЗГТ и риском сердечно-сосудистых нежелательных явлений были проанализированы в крупномасштабном исследовании «Инициатива во имя здоровья женщины» (Women's Health Initiative): 93 676 женщин в возрасте от 50 до 79 лет наблюдали в течение 10 лет. Трансдермальный эстрадиол был связан с более низким риском возникновения ишемической болезни сердца по сравнению с пероральным приемом эстрогенов [1, 5].
Безопасность применения - не менее важный вопрос при выборе лекарственного препарата. Немногие лекарственные средства являются абсолютными тератогенами. На практике врач чаще сталкивается не с тератогенными, а с эмбриоток-сическими эффектами. Для того, чтобы эти эффекты реализовались, необходимо, чтобы совпало несколько факторов: свойства самого активного вещества (его повреждающая способность), соматический статус матери, по поводу которого применяется лекарственная терапия, чувствительность эмбриона (генетические особенности).
В ряде случаев противопоказания к применению лекарственного средства во время беременности определяются не наличием тератогенного эффекта, а отсутствием сведений о влиянии на плод во время беременности. Однако, наступление беременности на фоне приема эстрогенов возможно. В случае наступления беременности на фоне приема низко-дозируемых одно- и многофазных препаратов, применяемых для лечения эстрогендефицитных состояний, нет оснований ни для прерывания беременности, ни для проведения ин-вазивной диагностики. При наступлении беременности на фоне приема высокодозированных препаратов также нет
показаний к прерыванию беременности из-за риска тера-тогенности. В этой ситуации можно использовать дополнительные методы диагностики состояния плода и течения беременности [4].
На сегодняшний день настроженность по этому поводу обусловлена историей применения диэтилстильбестрол (ДЭС) - синтетического нестероидного препарата с эстро-генной активностью, в результате которого возникали уродства у потомства. ДЭС впервые был получен в 1938 г. Будучи в 3 раза активнее, чем природный эстроген эстрадиол, ДЭС растворялся в воде и оказывал действие при пероральном использовании, тогда как природный гормон надо было вводить внутримышечно. По результатам исследований ДЭС оказался и неэффективным, и небезопасным. ДЭС относится к аналогам эстрогенов нестероидной структуры, не имеющих ничего общего с биоидентичными эстрогенами, используемыми в настоящее время.
Заключение
Трансдермальное применение эстрогена обеспечивает постепенное проградиентное поступление в кровоток и его более постоянную концентрацию в крови, т.е. оно более физиологично, чем прием внутрь. При пероральном применении эстрогена имеет место эффект первичного прохождения через печень, при трансдермальном - эффект первого прохождения через печень отсутствует, что и обусловливает в ряде случаев его более высокую безопасность. Важно отметить, что концентрация метаболита-эстрона, который и обуславливает ряд побочных эффектов, ниже при использовании трансдермальной формы эстрогенов. Несмотря на отличия в процессах всасывания, распределения и выведения между пероральной и трансдермальной формой эстрогенов, дозы ^ß-эстрадиола 1 мг геля и 2 мг (1 драже) эстрадиола валерата можно считать эквивалентными с точки зрения эффективности, что и было доказано в ряде сравнительных клинических исследований. Несмотря на равную эффективность этих доз, нежелательные явления будут преобладать при использовании пероральной формы. Необходимо отметить, что тератогенные эффекты, возникшие после использования ДЭС, не должны экстраполироваться на используемые в настоящее время препараты эстрогенов.
В заключение хотелось бы отметить, что риски от проведения гормональной терапии эстрогенами могут быть сведены к минимуму при правильном выборе дозы и пути введения (лекарственной формы) при эстроген-дефицитных состояниях.
СВЕДЕНИЯ ОБ АВТОРЕ
Ших Евгения Валерьевна - доктор медицинских наук, профессор кафедры клинической фармакологии и пропедевтики внутренних болезней, директор Института профессионального образования ГБОУ ВПО «Первый Московский государственный медицинский университет им. И.М. Сеченова» Минздрава России E-mail: [email protected]
ЛИТЕРАТУРА
1. Громова О.А., Торшин И.Ю., Тетруашвили Н.К., Лиманова О.А. и др. Молекулярно-фармакологические механизмы стимуляции гиперкоагуляции препаратами пероральных и трансдермальных эстрогенов // Гинекология. 2014. Т. 16, № 2. С. 22-28.
2. Зайдиева Я.З. Заместительная гормонотерапия. Фармакология и клиническое применение. М., 2001. С. 48.
3. Шефер К., Шпильманн Х., Феттер К. Лекарственная терапия в период беременности и лактации. М., 2010. С. 768.
4. Сметник В.П. Сердечно-сосудистая система в климактерии // Медицина климактерия : руководство / под ред. В.П. Сметник. Ярославль, 2006. С. 438-569.
5. Юренева С.В. Оптимизация рисков МГТ: монотерапия транс-дермальными эстрогенами или в комбинации с микронизированным прогестероном. преимущества в отношении венозной тромбоэмболии и рака молочной железы // Акуш. и гин. 2015. № 5. С. 19-25.
6. Archer D.F., Pickar J.H., MacALLister D.C., Warren M.P. Transdermal estradiol geL for the treatment of symptomatic postmenopausal women // Menopause. 2012. VoL. 19, N 6. P. 622-629.
7. Baird D.T., GLasier A.F. Hormonal contraception // N. EngL. J. Med. 1993. VoL. 328. P. 1543-1549.
8. Ginsburg E.S., Gao X., Shea B.F., Barbieri R.L. HaLf-Life of estradioL in postmenopausaL women // GynecoL. Obstet. Invest. 1998. VoL. 45. P. 45-48.
9. Hedrick R.E., Ackerman R.T., KoLtun W.D., HaLvorsen M.B. et aL. TransdermaL estradioL geL 0.1% for the treatment of vasomotor symptoms in postmenopausaL women // Menopause. 2009. VoL. 16, N 1. P. 132-140.
10. Hirvonen E., Cacciatore B., WahLstrom T., Rita H., WiLen-Rosenqvist G. Effects of transdermaL oestrogen therapy in postmenopausaL women: a comparative study of an oestradioL geL and an oestradioL deLivering patch // Br. J. Obstet. GynaecoL. 1997. VoL. 104, suppL. P. 26-31.
11. HuLLey S., Grady D., Bush T. et aL. Heart and Estrogen/progestin RepLacement Study (HERS) Research Group Randomized triaL of estrogen pLus progestin for secondary prevention of coronary heart disease in postmenopausaL women // JAMA. 1998. VoL. 280. P. 605-613.
12. Jarvinen A., Nykanen S., Paasiniemi L. Absorption and bioavaiLabiLity of oestradioL from a geL, a patch and a tabLet // Maturitas. 1999. VoL. 32, N 2. P. 103-113.
13. Monika B., Amit R., Sanjib B., ALisha B. et aL. TransdermaL drug deLivery system with formuLation and evaLuation aspects: overview // Res. J. Pharm. TechnoL. 2012. VoL. 5, N 9. P. 1168-1176.
14. Ouyang P., Michos E.D., Karas R.H. Заместительная гормональная терапия и сердечно-сосудистая система: уроки и вопросы, требующие ответов // J. Am. CoLL. CardioL. 2006. VoL. 47, N 9. P. 1741-1753.
15. Powers M.S., SchenkeL L., DarLey P.E., Good W.R. et aL. Pharma-cokinetics and pharmacodynamics of transdermaL dosage forms of 17 beta-estradioL: comparison with conventionaL oraL estrogens used for hormone repLacement // Am. J. Obstet. GynecoL. 1985. VoL. 152, N 8. P. 1099-1106.
16. Summary of Product Characteristics Last updated on medicines. ie. DivigeL 0.1% GeL 13/06/2014. URL: http://www.medicines.ie/ medicine/4716/SPC/DivigeL+0.1++GeL/
17. Santen R.J., Kagan R., ALtomare C.J., Komm B. et aL. Current and evoLving approaches to individuaLizing estrogen receptor-based therapy for menopausaL women // J. CLin. EndocrinoL. Metab. 2014. VoL. 99, N 3. P. 733-747.
18. Writing Group for the PEPI TriaL. Effects of estrogen or estrogen/ progestin regimens on heart disease risk factors in postmenopausaL women: The PostmenopausaL Estrogen/Progestin Interventions (PEPI) TriaL // JAMA. 1995. VoL. 273. P. 199-208.
19. Регистр лекарственных средств РФ, 2015. URL: www.rLsnet.ru
