CC BY
36
Е. В. Блынская, Д. В. Юдина, К. В. Алексеев, В. К. Алексеев, С. В. Минаев
ФГБНУ «НИИ фармакологии имени В. В. Закусова», Москва
СРАВНИТЕЛЬНОЕ ИЗУЧЕНИЕ ПРЕССУЕМОСТИ ТАБЛЕТОЧНЫХ СМЕСЕЙ ГМЛ-1, ПОЛУЧЕННЫХ ТЕХНОЛОГИЕЙ ВЛАЖНОГО ГРАНУЛИРОВАНИЯ
УДК 615.014.21
В статье приведены результаты изучения влияния природы увлажняющего агента на гранулометрический состав и профиль прессуемости таблеточных смесей, содержащих в качестве фармацевтической субстанции (ФС) производное пирролопиразина - ГМЛ-1, проявляющее анксиолитическую активность [2]. Гранулометрический состав таблеточных смесей исследовали методом лазерной дифракции. Изучение профиля прессуемости и оптимизацию давления прессования для таблеток ГМЛ-1 проводили с применением математических моделей Ка-вакита и Хеккеля. Результаты эксперимента позволяют сделать вывод о том, что применение спирта этилового в качестве растворителя для приготовления раствора для увлажнения позволяет получить гранулят с лучшей прессуемостью и снизить давление прессования для получения таблеток ГМЛ-1, отвечающих требованиям ГФ XIV, до минимального значения.
Ключевые слова: влажная грануляция, прессуемость, ГМЛ-1, модель Кавакита,
модель Хеккеля, гранулометрический состав.
E. V. Blynskaya, D. V. Yudina, K. V. Alekseyev, V. K. Alekseyev, S. V. Minaev
COMPARATIVE COMPRESSIBILITY STUDY OF TABLET GML-1 MIXTURES OBTAINED BY WET GRANULATION TECHNOLOGY
The study investigates the effect of solvent nature on the compression characteristics of wet-granulated tableting mixtures of a new anxiolytic active pharmaceutical ingredient GML-1. Laser diffraction method was used to determine mesh-size distribution of granulated tablet mixtures. Compressibility was determined using the «out-of-die» Heckel (equation 1) and Kawakita models (equation 3).
Key words: wet granulation, compressibility, GML-1, Kawakita equation, Heckel equation, mesh-size distribution.
Технология влажного гранулирования позволяет добиться получения таблеточной смеси (ТС), соответствующей нормам установленных аналитических (однородность дозирования) и технологических (сыпучесть, прессуемость) параметров. Сыпучесть и прессуемость ТС обеспечивается разноразмерными фракциями сфе-роподобных гранул, поэтому в ходе фармацевтической разработки важно выявить влияние типа и состава увлажнителя на промежуточные и конечные качественные характеристики таблеток. Кроме того, метод позволяет свести содержание пылевой фракции к минимуму, что снизит процент потерь [6].
ЦЕЛЬ РАБОТЫ
Провести сравнительное исследование ТС ГМЛ-1, полученных технологией влажного гранулирования и различающихся природой растворителя, используемого для приготовления раствора для увлажнения.
МЕТОДИКА ИССЛЕДОВАНИЯ
Объект исследования: технологию влажного гранулирования применяли для получения ТС
состава: микрокристаллическая целлюлоза (МКЦ 101) (Microcel МСС 101, Blanver, Бразилия), кро-сповидон (Polyplasdone XL, ISP), поливинилпир-ролидон (ПВП) (Kollidon 25, BASF, Германия), магния стеарат (Nitika Pharm. Specialities PVT.LTD. Для увлажнения использовали растворы двух составов, отличающихся типом растворителя (табл. 1). Гранулированные ТС и таблетки исследовали по параметрам, необходимым для построения графических интерпретаций математических моделей Хауснера и Кавакита.
СЭ выбран в качестве растворителя, поскольку является хорошо летучей жидкостью и обладает не высокой токсичностью при перо-ральном введении в низких дозах [10]; проявляет свойства солюбилизатора и находит применение в качестве гранулирующего агента в технологии влажного гранулирования при получении таблетированных лекарственных форм, в состав которых входят практически не растворимые в воде ФС [3, 5, 7]. Существуют исследования, подтверждающие тот факт, что использование спирта этилового в качестве увлажняющего агента позволяет добиться желаемых технологических характеристик [8].
*Примечание: интервал установлен в ходе экспериментального исследования зависимости технологических свойств ТС и модельных таблеток ГМЛ-1 от количества содержащейся влаги.
Таблица 1
Описание технологии получения ТС
Технология получения ТС ГМЛ-1
I. Приготовление ТС для увлажнения
Готовят тритурацию (1:100) из МКЦ и ГМЛ-1 Готовят смесь из МКЦ и кросповидона
и смешивают ее с кросповидоном
II. Приготовление раствора для увлажнения
Состав р-ра для увлажнения № 1, 8 % масс Состав р-ра для увлажнения № 2, 8 % масс
Растворитель
ВО СЭ 96%
Связующее
ПВП (Kollidon 25) ПВП (Kollidon 25)
Методика приготовления раствора связующего
Отмеривали необходимое количество ВО и переме- Отмеривали необходимое количество СЭ, ФС
шивали ПВП до образования прозрачного раствора ГМЛ-1 и ПВП; добавляли ПВП при перемешивании
до полного растворения, затем Фс ГМЛ-1 до обра-
зования раствора равномерного желтого цвета
III. Увлажнение и гранулирование
Полученные на стадии I ТС увлажняют приготовленными на стадии II растворами. ТС гранулируют
(диаметр отверстия сита 0 1 мм)
IV. Сушка
Полученные ТС сушили при температуре (45,0 + 0,5) оС до значения показателя "Потеря в массе при высу-
шивании" (1,5 + 0,5) %*
V. Калибровка и опудривание
Высушенную таблеточную смесь калибруют [диаметр отверстия сита 0 (1,0+0.05) мм] и опудривают магния
стеаратом
VI. Таблетирование
Таблетирование осуществляют в указанном интервале значений давления прессования,
dпуансона = 6,0 + 0,01 мм
Оборудование: вибрирующая воронка Erweka GDT (Erweka, Германия), тестер на раздавливание таблеток TBF 1000 (Copley Scientific, Великобритания), тестер насыпной плотности порошков Erweka (Erweka, Германия); ручной гидравлический пресс (ПРГ-1-50, ВНИР, Россия) с матрицей диметром 0 (6,0 + 0,3) мм, прибор для определения размера частиц методом лазерной дифракции SYMPATEC модуль Helos (H3526)& RODOS, R5: 0,5/4,5...875цт (Sympatec), модуль HELOS (H3526) & RODOS, R3: 0,5/0,9...175|jm, высокоскоростной анализатор изображений QICPIC/R для исследования распределения частиц по форме; анализатор влажности Sartorius MA-35 (Sartorius AG, Германия), микрометр (Mitutoyo, Japan).
Методы: Измерение технологических и физико-химических параметров ФС ГМЛ-1 и модельных ТС проводилось согласно методикам Государственной Фармакопеи (ГФ) XIV издания, том 2.
Математическая модель Хеккеля (1) позволяет построить график зависимости пористости таблетки от давления прессования, с помощью линейной части которого можно отследить процессы взаимодействия частиц, происходящих в брикете при наложении давления. Условно можно выделить три отрезка на
полученном графике: стадия I - преобладание перераспределения частиц в объеме; стадия II -преобладание процессов пластической деформации частиц; стадия III - процессы фрагментации при наложении высоких давлений прессования.
ln(гЬ) = кхР + А , (1)
где: k - коэффициент, отражающий угол наклона прямолинейного участка графика; обратная величина k является оптимальным давлением прессования (Р) таблетки, при котором уравновешены все процессы, происходящие в брикете при наложении давления; D - относительная плотность брикета при налагаемом давлении P; A - постоянная величина, характеризующая заполнение матрицы и перераспределение частиц в период до деформации и связывания частиц; высокие значения А свидетельствуют об активных процессах фрагментации; Р - оптимальное значение давления прессования, отражающее способность порошка к пластической деформации при наложении давления. Так, низкое значение Р указывает на начало пластической деформации при низких значениях давления. Показатели Da и Db являются расчетными значениями. Da, относительная плотность, рассчитывается уравнением 2:
Оа = 1 - е~а, (2)
Db - относительная плотность в процессе фазы перераспределения при малых давлениях прессования, представляет разницу между DA и D0 (относительная плотность порошка при отсутствии давления) [2, 9].
С помощью математической модели Кава-кита можно оценить свойства сыпучести и прессуемости порошковых смесей используя коэффициенты, полученные из уравнения Ка-вакита (3):
- = - + -, (3)
С а аЪ 4 '
где: а - константа уплотняемости, описывающая степень уменьшения объема при максимальной уплотняемости порошковой массы; 1/Ь - константа, отражающая когезионные свойства порошковой массы; определяет давление Рк, необходимое для уменьшения объема порошка на 50 %. С - степень уменьшения насыпного объема порошковой массы, рассчитываемая из следующего отношения (4):
С = 0Ы2 , (4)
Ун
где: У0 - насыпная плотность до уплотнения; Ум -насыпная плотность после уплотнения [4, 9].
Методика. Для построения кривой Хекке-ля и Кавакита таблетки прессовали на ручном гидравлическом таблетпрессе. Наложение давления производили с одинаковой скоростью от 35,36 до 707,36 МПа, выдерживая его в течение 15 секунд.
Перед проверкой прочности таблеток на раздавливание их оставляли на 15 минут для осуществления процесса релаксации. Затем проводили измерения технологических характеристик: высота таблетки (см), масса таблетки (г), прочность на сжатие (Н/мм2), плотность брикета (г/см3), пористость (е), степень уменьшения объема (С).
Графики кривых Хеккеля и Кавакита строили с использованием программного обеспечения Microsoft Office Excel 2010.
РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ
Пикнометрически установлены значения истинной плотности двух гранулятов и ФС ГМЛ-1 (табл. 2). Результаты исследования гранулометрического состава ТС, приготовленных по методам № 1 и № 2, представлен в табл. 3.
Таблица 2
Значения характеристик сыпучести и уплотняемости ТС, приготовленных по способу № 1 и № 2 и ФС ГМЛ-1
Характеристика № 1 № 2 ФС ™л-1
Рист, г/см3 1,384 + 0,003 0,974 + 0,003 1,225 + 0,002
рд, г/см3 0,241 + 0,002 0,217 + 0,002 0,311 + 0,002
рт, г/см3 0,294 + 0,002 0,270 + 0,002 0,575 + 0,002
Ic, % 18,21 + 0,01*1 19,б8 + 0,01*1 45,90 + 0,01*1
H 1,222 + 0,001*2 1,245 + 0,001*2 1,851 + 0,001*2
Примечение: рА - насыпная плотность до уплотнения; рт - насыпная плотность после уплотнения; 1с - индекс Карра, %; Н - коэффициент Хауснера;
*1 - характеризует степень сыпучести ТС; считается удовлетворительным при значении менее 20 %; *2 - характеризует степень сыпучести ТС; значение индекса менее 1,25 характеризует удовлетворительную сыпучесть и прессуемость ТС.
Таблица3
Результаты изучения распределения частиц ТС по размеру методом лазерной дифракции
Образец Анализатор x10 / мкм x50 / мкм x90 / мкм
N1 HELOS I FREE 19б, 11 б58,43 1124,23
QICPIC I EQPC 1б8,85 530,28 1083,15
N2 HELOS I FREE 3б,53 110,93 334,87
QICPIC I EQPC 54,35 99,24 244,12
Примечание: xq: размер Q% от общего количества частиц
Сравнительное исследование интегрального распределения частиц по размеру показывает, что кривая для ТС № 2 заметно сдвинута влево относительно кривой для ТС № 1, что говорит о том, что ТС № 2 состоит из фракций меньшего размера (рис. 1).
В ходе установления взаимосвязи между показателем сферичности и размером частиц, сделано заключение о том, что с увеличением размера гранул снижается их сферичность (рис. 2).
На основании данных графиков можно утверждать, что для гранул ТС № 2 соотноше-
ние сторон в некоторой степени увеличено, следовательно, мелкие гранулы более вытянуты, чем крупные (рис. 2б).
Из графиков, построенных согласно модели Хеккеля (табл. 4), видно, что в ТС № 2 (рис. 3б) преобладает пластическая деформация частиц при наложении давления, в то время как в ТС № 1 - явление фрагментация (к2 > к1 в 4 раза), что позволяет предположить о том, что СЭ придает структурированным гранулам пластические свойства. Этот факт также подтверждается более высоким значением А для состава № 1.
100 ад
,г 80
£ 70
Г
ш
1™ а_
5 50
£
ё 40
5
| 30 ё 20
№ СОСТАВА 0 Я) / -;нв ■ ВИР
№1 №2 / / / 1
■
1 /
■
/
/ 1 ■
/ /
/
/ /
I /
/
/ ш
Г
■ л „1 -
20 50 100 200 РАЗМЕР ЧАСТИЦ, Х/МКМ
500 1000 2000
Рис. 1. Сравнение интегрального распределения частиц для ТС № 1 и № 2
0,90 0,85 0,80 0,75 0,70 0,65 0,60 0,55 0,50 0,45 0,40
1*1 т
I* Т 1 ■4 т
1 1 1 1 1 IV щ т
1 Т>Н Т.: 1
1 1
------ №1
■1- +г Шч^А.!/
т '1 N1 ■и- ] 11 ^ 1 11
'Г» ^<1
РАЗМЕР ЧАСТИЦ Х/МКМ
РАЗМЕР ЧАСТИЦ ХУ МКМ
а б
Рис. 2. Взаимосвязь между показателем сферичности и размером частиц: а - зависимость показателя сферичности от размера гранул; б -зависимость коэффициента формы от размера гранул
1,5 1
111 ................№
1 ......... У = 0,0023х + 1,6929
^ = 0,88558
200 300 400
ДАВЛЕНИЕ ПРЕССОВАНИЯ, МПА
у = 0,0102х +0,7865
ЧР И = 0,95971
200 300 400
ДАВЛЕНИЕ ПРЕССОВАНИЯ, МПа
а б
Рис. 3. Графическая интерпретация свойств прессуемости таблеточных смесей, приготовленных по способам
№1 (а) и № 2 (б)
Таблица 4
Значение коэффициентов уравнения Хеккеля
№ А(а) k(b) Da Db 5, 1/k, МПА
1 1,6929 0,0023 0,8160 0,3960 430,9
2 0,7865 0,0102 0,5446 0,2736 98,03
Сравнивая значения давлений прессований б (1/к), полученные из уравнения графика, можно сделать вывод о том, что стадия пластической деформации частиц, во время которой таблетка обладает оптимальными значениями прочности на раздавливание, наступает в ТС № 2 быстрее, чем в № 1 (рис. 4), что делает СЭ наиболее предпочтительным растворителем для приготовления раствора связующего.
1400 1200 1000 0 800 ^ 600 400 200 0
Сравнение графиков уменьшения объема, построенных согласно модели Кавакита, позволяет сделать вывод о том, что для уменьшения объема наполовину навески ТС № 2 требуется давление (1/Ь, МПа) в 5 раз меньшее, чем для ТС № 1 (табл. 5), соответственно, смесь № 2 можно характеризовать, как обладающую лучшей прессуемостью за счет большей когезион-ной способности частиц, в формировании которой принимает участие СЭ.
у = l,5863x +40,097
R2= 0,9985
1 V ' = 0 5712x + 2 5107
j R2 = 0,9947
100 200 300 400 500 600 Давление прессования, МПа
700
800
900
-ВО
-СЭ
Рис. 4. Графическая интерпретация математической модели Кавакита для таблеточных смесей
Таблица 5
Значения коэффициентов уравнения Кавакита
№ 1/ab (a), Мпа 1/a (b) a b 1/b, МПа
1 15,209 0,687 1,456 0,471 2,12
2 40,097 1,586 0,630 2,516 0,40
ЗАКЛЮЧЕНИЕ
Природа растворителя для приготовления раствора для увлажнения оказывает существенное влияние на технологические свойства ТС и процесс таблетирования. Не смотря на то, что частицы ТС № 2 обладают меньшей сферичностью, ТС, увлажнение которой проводили раствором на основе этанола, требует значительно меньшего усилия прессования в процессе табле-тирования, что снижает возможность неблаготворного влияния на стабильность ФС ГМЛ-1 нежелательного температурного фактора.
Таким образом, применение этанола в качестве растворителя позволяет получить гра-нулят с лучшей прессуемостью и снизить давление прессования для получения таблеток ГМЛ-1, отвечающих требованиям ГФ XIV, до минимального значения.
ЛИТЕРАТУРА
1. Михеева, A. C. Применение математической модели Хеккеля для подбора оптимального диапазона давления прессования / A. C. Михеева, К. В. Алексеев, Е. В. Блынская // Фармация. - 2015. - № 8. -С. 18-20.
2. Середенин С. Б. [и др.] 1-Арил-пиролло[1,2-а]пиразин-3-карбоксамиды с нейротропной активностью. Патент 2572076 РФ (2014 г.). - Дата приоритета: 26.03.2014.
3. A simple method to improve the dissolution of repaglinide and exploration of its mechanism / Zhaolu Zhu [et al.] // Asian Journal of Pharmaceutical Sciences. - 2014. - № 4 (9). - P. 218-225.
4. Ann-Sofie Persson. A hybrid approach to predict the relationship between tablet tensile strength and compaction pressure using analytical powder compression / Ann-Sofie Persson, Goran Alderborn // European Journal of Pharmaceutics and Biopharmaceutics. 2018. - Vol. 125. - P. 28-37.
5. Durig, T. Binders in Wet Granulation / T. Durig, K. Karan // Handbook of Pharmaceutical Wet Granulation. Chapter 9. Binders in wet granulation. - 2019. - P. 317-349.
6. Granulation techniques and teqnologies: recent progresses. Srinivasan Shanmugam. Biolpacts. - 2015. -Vol. 5 (1). - P. 55-63.
7. Grodowska, K. Organic solvents in the pharmaceutical industry / K. Grodowska, R. Parczewski // Acta Poloniae Pharmaceutica - Drug Research. - 2010. -№ 1 (67). - P. 3-12.
8. Millili, G. P. The Strength of Microcrystalline Cellulose Pellets: The Effect of Granulating with Water /
G. P. Millili, J. B. Schwartz // Ethanol Mixtures, Drug Development and Industrial Pharmacy. - 2008. - № 16 (8). -P. 1411-1426, DOI: 10.3109/03639049009115970
9. Stephen Olaribigbe Majekodunmi, Uwaoma Lucky Aligat. A systematic study on flowability and compressibility of symphonia globulifera stem bark powder for tablet dosage form. American Journal of Biomedical Engineering, 2017. - № 7 (1). - P. 1-8.
10. Shayne, C. Gad. Nonclinical vehicle use in studies by multiple routes in multiple species / Shayne C. Gad, Crystal D. Cassidy, Nicolas Aubert // International Journal of Toxicology. - 2006. - № 25. - P. 499-521.
