CC BY
12ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНЫЕ ИССДЕДОВАНИЯ
Н.В.Каверина, В.В.Лысковцев, Е.П.Попова, Е.Г.Брусова
СРАВНИТЕЛЬНОЕ ИЗУЧЕНИЕ АНТИАРИТМИЧЕСКИХ СВОЙСТВ ПРЕПАРАТА III КЛАССА КАРДИОЦИКЛИДА И ЕГО ХИМИЧЕСКОГО АНАЛОГА АЛ-298
ГУ НИИ фармакологии РАМН, Москва
В опытах на наркотизированных собаках проведено сравнительное изучение антиаритмических свойств и электрофизиологических механизмов действия двух химических аналогов из ряда дициклогексиламидов аминокарбоновых кислот - кардиоциклида и АЛ-298.
Ключевые слова: аритмия, антиаритмические препараты, электрофизиологическое действие, рецепторное связывание
In the experiments on anesthetized dogs, the comparative study was carried out of antiarrhythmic properties and electrophysiological mechanisms of action of two chemical compounds from the family of dicyclohexylamides of aminocarbonic acids, namely: cardiocyclide and AL-298.
Key words: arrhythmia, antiarrhythmic drugs, electrophysiological effect, receptor binding
Несмотря на то, что клиника располагает большим количеством антиаритмических препаратов, поиск новых высокоэффективных средств остается актуальной задачей. Многим современным антиаритми-кам свойственны недостатки, основными из которых являются небольшая широта терапевтического действия и аритмогенность. После исследований CAST I и II (1989-1992) [24, 25], показавших, что длительное применение антиаритмиков I класса у пациентов, перенесших инфаркт миокарда, приводит к возрастанию смертности, внимание исследователей привлекали препараты III класса - блокаторы калиевых каналов [22]. Их эффективность при нарушениях ритма сердца связана с удлинением реполяризации и, как следствие, возрастанием рефрактерности. Механизм действия большинства известных в настоящее время антиаритмических препаратов III класса, таких как сематилид, d-соталол, дофетилид, связан с блокадой быстрого компонента калиевого тока задержанного выпрямления (IKr). Этим объясняется их частотно-зависимый эффект, а также способность проявлять аритмогенное действие [11].
В ГУ НИИ фармакологии РАМН в течение нескольких лет проводился поиск новых высокоэффективных соединений в ряду дициклогексиламидов ами-нокарбоновых кислот, проявляющих антиаритмическое действие [21]. В результате изучения зависимости «структура-действие» было отобрано два наиболее активных соединения под шифрами АЛ-275 и АЛ-298, представляющие интерес для дальнейших исследований [6]. АЛ-275 в последствии получил название кар-диоциклид [2].
Целью настоящей работы явилось сравнительное изучение антиаритмических свойств и электрофизиологических механизмов действия двух химических аналогов из ряда дициклогексиламидов аминокарбоно-вых кислот - кардиоциклида и АЛ-298.
МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ
Для сравнительной оценки антиаритмической активности изучаемых соединений использовали мето-
© Н.В.Каверина, В.В.Лысковцев, Е.П.Попова, Е.Г.Брусова
ВЕСТНИК АРИТМОЛОГИИ, № 30, 2002
ды определения максимально воспроизводимой частоты сокращений сердца и порога фибрилляции желудочков в опытах на наркотизированных кошках (n=5 для каждой серии) [3]. Вещества вводили в эквимо-лярных дозах (0,004мМ/кг).
Изучение рецепторного связывания оцениваемых соединений проводили на мембранах сердца и мозга крыс, выделенных по методу P.B.Timmermans [26]. Влияние препаратов на связывание [3Н]-дигидро-алпренолола ([3Н]-ДГА) с Pj-адренергичесскими рецепторами сердца крыс изучали по методу R.J.Lefkowitz [18], [3Н]-хинуклидинилбензилата ([3Н]-ХНБ) с Mj-мускариновыми рецепторами мозга крыс по методу R.J.Lefkowitz с модификациями [18]. Взаимодействие препаратов с местами специфического связывания имипрамина в тромбоцитах человека изучали по методу А.М.Фоменко и др. [7]. Влияние препаратов на обратный нейрональный захват серотони-на (5-ОТ) в тромбоцитах человека исследовали по методу О.С.Брусова и др. [1]. Вытеснение радиолиган-дов проводили при концентрациях, близких к величинам их констант диссоциации (Kd). Специфическое связывание было равно 70% для [3Н]-ХДБ, 42% для [3Н]-ДГА, 90% для [3Н]-5-ОТ. Определение величины IC50 (концентрации препарата, вызывающей 50% ингиби-рование специфического связывания радиолиганда с рецепторами) проводили по методу наименьших квадратов с помощью компьютерной программы «Statistica, version 6». Использовали реактивы фирмы «Sigma» (США), а также отечественные реактивы квалификации «х.ч.» или «ч.д.а.».
Электрофизиологические механизмы действия соединений изучали в опытах на наркотизированных собаках весом 8-15 кг, используя модель позднего инфаркта миокарда. Собак брали в опыт через 3-5 дней после двухстепенной перевязки коронарной артерии [12]. Животных наркотизировали и вскрывали грудную клетку в 4-м межреберье слева. Через бедренную артерию вводили зонд-электрод, который устанавливали в луковице аорты для регистрации электрограммы пучка Гиса. Другой электрод-зажим устанавливали на
ушке левого предсердия для регистрации электрограммы левого предсердия и стимуляции. Третий биполярный электрод с расстоянием между электродами 5 мм погружали в толщу левого желудочка в области нормального (неинфарцированного) миокарда для регистрации электрограммы левого желудочка и стимуляции. Для регистрации ЭКГ в II и III отведениях и электрограмм пучка Гиса, предсердий и желудочков и стимуляции использовали компьютерный комплекс А81госаМв (Россия).
Программа стимуляции включала: 1) частую стимуляцию предсердий прерывающимися сериями из 10 импульсов нарастающей по 10 имп/мин частотой (метод 8181); 2) стимуляцию предсердий одиночными преждевременными импульсами с постоянной частотой базового ритма (метод 8182). Использовались частоты, соответствующие длительности интервалов между стимулами 350, 300 и 250 мс; 3) стимуляцию желудочков одиночными преждевременными стимулами (метод 8182) на фоне навязанного базового ритма. Более подробно программа стимуляции описана ранее [4].
После завершения контрольного исследования вводили один из изучаемых препаратов: кардиоцик-лид (5 мг/кг) или АЛ-298 (2,6 мг/кг), (п=5). Для обоих соединений использовалась максимально эффективная доза, которая была определена в ранее проведенных исследованиях. Дальнейшее повышение дозы считали нецелесообразным, так как наблюдалось выраженное снижение артериального давления и развитие брадикардии. Начиная с 10-ой минуты после введения, повторяли программную электростимуляцию.
Таблица 1.
Связывание кардиоциклида и АЛ-298 с мембранными рецепторами и влияние на обратный захват 5-ОТ (1С50, мкМ).
М^мускариновые [3И]-ХДБ р 1- адрен орецепторы [3И]-ДГА МСС имипрамина (20нМ[3^-имипрамин) Обратный захват 5- ОТ (400 нМ [3^-5-ОТ)
Кардиоциклид 2,8 >100 >100 >100
АЛ-298 27 38 18 23
где, [3И]-ХДБ -хинуклидинилбензилат; [3Н]-ДГА - дигидроалпренолол, МСС - места специфического связывания
Таблица 2.
Влияние кардиоциклида и АЛ-298 на интервалы ЭКГ и электрограммы пучка Гиса в опытах на собаках с экспериментальным инфарктом миокарда.
SNRT PP PQ QRS QT QTc PA AH HV CL1:1 ERPA ERPV
Контроль 431±19 369±43 113±16 75±8 223±20 367±16 23±2 61±11 29±3 182±17 125±21 161±15
Кардиоциклид 5мг/кг 597±42 491±32 120±17 77±7 319±33 472±59 25±2 65±18 37±3 283±19 170±14 199±13
А, мс 146±23* 122±54* 7±23* 2±11 96±39* 105±61* 3±2.8 4±21 8±4.2 101±26* 45±7* 38±20*
Контроль 636±105 469±104 115±14 60±5,9 256±61 372±51 25±1,7 69±13 26±2,9 225±29 146±27 158±15
АЛ-298 2,6мг/кг 803±99 554±90 168±43 75±12 294±60 393±50 30±3,1 95±14 29±3,4 289±48 198±36 165±13
А, мс 167±28* 85±22* 53±42* 15± 11* 38± 10* 21 ±11* 5.2±3* 26±8.3* 3± 1.2* 64±24* 52±8.7* 13±3*
где 8МЯТ - время восстановления функции синусового узла, мс; РР, Рр, и рт - интервалы ЭКГ, мс; РА, АН и НУ - интервалы гисограммы, мс; СЬ1: 1 значение точки Венкебаха, имп/мин; БРРА и БРРУ - эффективные рефрактерные периоды предсердий и желудочков, соотвественно, определяемые на частоте базового ритма 200 имп/мин, мс, *- Р<0.05, п=5 для каждого препарата.
Для статистической обработки результатов, полученных под влиянием препарата у одного животного, использовали парный 1-тест. Для сравнения результатов, полученных у разных животных, использовали парный 1-тест для двух выборок, предполагая дисперсии неравными. Результаты представляли в виде М±8. Статистически значимым считали различие при Р<0,05.
ПОЛУЧЕННЫЕ РЕЗУЛЬТАТЫ
В опытах на наркотизированных кошках кардио-циклид уменьшает максимально воспроизводимую частоту на 24,5%±4,3 (Р<0.05). Порог фибрилляции под влиянием кардиоциклида возрастает в 9,17±1,7 раз (Р<0.05). АЛ-298 снижает максимально воспроизводимую частоту сердечных сокращений на 48,3%±13,6 (Р<0.05) и повышает порог фибрилляции более чем в 10 раз.
Результаты исследования взаимодействия изучаемых соединений с М1-мускариновыми холинэргичес-кими рецепторами коры мозга крыс и с Р1-адренерги-ческими рецепторами сердца крыс представлены в табл. 1.
У кардиоциклида обнаружена достаточно высокая способность связываться с М1-мускариновыми рецепторами (ГС50=2.8мкМ). У АЛ-298 способность вытеснять радиолиганд из мускариновых рецепторов была примерно на порядок ниже (ГС50=27мкМ). Кардиоциклид не связывался с Р1-адренорецепторами в используемом диапазоне концентраций (ГС50>100мкМ). АЛ-298 обладает относительно низким сродством в Р1-адренорецепторам (ГС50=38мкМ). Таким образом, полученные данные свидетельствуют о том, что антимускариновая активность
кардиоциклида может иметь значение в его антиаритмической и антифибрилляторной активности. Величина 1С50 связывания соединения АЛ-298, как с мус-кариновыми рецепторами, так и с Р-адренорецепто-рами невысока (соответственно 27 и 38 мкМ). Поэтому эти свойства могут иметь значение в реализации его кардиотропных свойств лишь при использовании высоких доз. У кардиоциклида отсутствует способность влиять на активность серотонинергической системы (СС) путем взаимодействия с местами связывания имипрамина и изменения скорости обратного захвата серотонина (5-ОТ).
АЛ-298 взаимодействует с этими серотонинер-гическими мишенями при высоких концентрациях препарата (табл. 1) Поэтому кардиоциклид не должен вызывать эффекты, связанные с влиянием на СС (бра-дикардия, постуральная гипотензия, обмороки, удлинение интервала и др.), наблюдаемые у некоторых трициклических антидепрессантов, 400 1_
мишенью которых является СС. Такое влияние опосредуется путем ингибирования №+ и Са2+-токов в соответствующих каналах сердца [20]. Значительная брадикардия и снижение артериального давления наблю- * 300 - • дается при использовании АЛ-298 в высо- ц ких дозах, что вероятно связано с влиянием 1250 - " на СС. Подобные эффекты, возможно, могут наблюдаться у АЛ-298 при применении высоких доз препарата.
Далее мы исследовали электрофизиологические механизмы действия изучаемых веществ в опытах на собаках с экспериментальным инфарктом миокарда. Кардиоциклид увеличивает интервалы ЭКГ: РР, РР; не вызывает изменений величины комплекса РЯ^ и интервала АН гисограммы. Статистически значимого увеличения интервалов гисограммы РА и НУ также не наблюдается (табл. 2). Наиболее значимым в действии кардиоциклида является удлинение интервалов РТ и рТс (корригированного по частоте сердечных сокращений) на 43 и 28% соответственно. Препарат вызывает увеличение эффективных рефрактерных периодов (ЭРП) предсердий на 37% и желудочков на 24%. На фоне кардиоциклида возрастает интервал СЬ1:1, характеризующий точку Венкебаха, а также время восстановления функции синусового узла (ВВФСУ) и его корригированное значение (по частоте сердечных сокращений) ВВФСУкор.
Таким образом, кардиоциклид снижает частоту сердечных сокращений, удлиняет реполяризацию миокардиальных клеток и вызывает увеличение ЭРП предсердий и желудочков. Он угнетает функцию синусового узла и замедляет проведение по предсердиям и АУ-узлу. При анализе зависимости удлинения интервала РТ от частоты навязанного ритма было установлено, что увеличение РТ происходит независимо от
частоты навязанного ритма. При этом, если в контроле существует зависимость интервала РТ от ЧСС, то есть с возрастанием частоты интервал РТ достоверно уменьшается, то на фоне кардиоциклида эта зависимость не проявляется (рис. 1). Увеличение ЭРП предсердий и желудочков также не зависит от частоты базового ритма. Таким образом, кардиоциклид проявляет частотно-независимое действие. ВВФСУ под влиянием кардиоциклида возрастает при всех частотах навязанного ритма (рис. 2). В контроле установлена зависимость между ВВФСУ и ЧСС: с увеличением частоты ВВФСУ достоверно возрастает. На фоне кардио-циклида эта зависимость сохраняется.
Электрофизиологические эффекты АЛ-298 отличаются от эффектов кардиоциклида. АЛ-298 вызывает увеличение интервалов ЭКГ: РР, РР, РТ и РТс. Комплекс расширяется на 25%, что, значительно превосходит действие кардиоциклида. Интервалы гисог-
> -
АЛ-298
кардиоциклид
фон
фон
кардиоциклид
— - кардиоциклид
250 300 350
длина сердечного цикла, мс
Рис. 1. Влияние кардиоциклида и АЛ-298 на интервал ЦТ на различных частотах навязанного ритма в опытах на собаках с экспериментальным инфарктом миокарда (п=5 для каждого препарата). Здесь и далее для каждой серии приведены уравнение регрессии у=Ьх+а и коэффициент корреляции (Я2). Фон у = 0,2444х +166,22 Я2 = 0,5151 Кардиоциклид у = 0,2808х + 209,22 Я2 = 0,0432 АЛ-298 у = 0,1181х + 276,17 Я2 = 0,0099
оциклид
фон
кардиоциклид
■ кардиоциклид
250 300
длина сердечного цикла, мс
Рис. 2. Влияние кардиоциклида и АЛ-298 на ВВФСУ на различных частотах навязанного ритма в опытах на собаках с экспериментальным инфарктом миокарда (п=5 для каждого препарата).
Фон у = -0,3219х + 563,17 Я2 = 0,2328 Кардиоциклид у = -0,7313х + 804,14 Я2 = 0,2814 АЛ-298 у = -1,4312х + 1225,2 Я2 = 0,5887
АЛ-298
АЛ-298
200
400
450
АЛ-298
А АЛ-298
АЛ-298
400
раммы PA, AH и HV также возрастают. Он также вызывает увеличение интервала CL1:1, ВВФСУ и ВВФСУ
J 17 корр
(табл. 2). АЛ-298 увеличивает ЭРП предсердий и желудочков, при этом оказывает более выраженное действие на предсердия. ЭРП предсердий возрастает на 36%. Следует отметить, что влияние АЛ-298 на ЭРП более выражено при низких частотах базового ритма, чем при высоких. Так при частоте стимуляции 170 имп/мин (длина сердечного цикла 350 мс) ЭРП предсердий возрастает на 50,5±9,5, а при 240 имп/мин (длина сердечного цикла 250 мс) на 27% (p<0.05). АЛ-298 аналогично кардиоциклиду вызывает увеличение интервала QT на всех частотах навязанного ритма, при этом на фоне АЛ-298 также не наблюдается зависимости интервала QT от длины сердечного цикла (рис. 1). АЛ-298 в большей степени по сравнению с кардио-циклидом увеличивает ВВФСУ (рис. 2).
Так как АЛ-298 вызывает расширение комплекса QRS, был проведен анализ зависимости величины комплекса QRS от частоты навязанного ритма. В контроле не было обнаружено зависимости комплекса QRS от ЧСС. Изучаемое соединение вызывает достоверное увеличение QRS на всех частотах сердечного ритма, а также проявляется отрицательный частотно-зависимый эффект АЛ-298, то есть увеличение QRS на высоких частотах навязанного ритма было слабее, чем на низких (рис. 3). Этацизин, взятый в качестве препарата сравнения, проявляет положительное частотно-зависимое действие, то есть с увеличением частоты стимуляции его влияние на величину комплекса QRS возрастает. Такой характер действия свойственен препаратам I класса.
По результатам экспериментов можно сделать следующий вывод: кардиоциклид проявляет свойства препаратов III класса, увеличивает интервалы QT и QTc, а также ЭРП предсердий и желудочков. Эффекты кардиоциклида не уменьшаются с увеличением ЧСС, то есть он проявляет частотно-независимое действие. Такие свойства препарата несомненно обусловлены механизмом его электрофизиологического действия, который заключается в блокаде быстро активируемого (IKr) и медленно активируемого (IKs) компонентов
калиевого тока задержанного выпрямления [17]. Возможно, эффект препарата связан с его способностью взаимодействовать с мускариновыми рецепторами, которые регулируют работу К+-каналов. Такой эффект на К+-каналы некоторых других антиаритмических средств класса III, обладающих антимускариновой активностью, описан в литературе [19, 28]. Можно полагать, что в реализации антиаритмического действия кардиоциклида несомненно вносит вклад его антихолинергическая активность, что может быть важно при фибрилляции предсердий.
АЛ-298 также проявляет свойства препаратов III класса: увеличивает интервал QT и ЭРП предсердий и желудочков. Однако, в отличие от кардиоциклида он оказывает более выраженное угнетающее влияние на функцию синусового узла, что возможно, связано с наличием у него ß-блокирующих свойств. Аналогичный эффект проявляет соталол, который также является ß-блокатором [4]. Способность АЛ-298 расширять комплекс QRS и увеличивать интервалы РА и HV возможно обусловлена наличием свойств I класса. Здесь важно заметить, что кардиоциклид в высоких дозах также может угнетать внутрижелудочковое проведение и вызывать увеличение интервала HV [5]. АЛ-298 аналогично соталолу проявляет частотно-зависимое действие, что, возможно, обусловлено механизмом его электрофизиологического действия, то есть АЛ-298 подобно соталолу угнетает только быстро активируемый компонент (IKr) калиевого тока задержанного выпрямления, в отличие от кардиоциклида, который блокирует оба компонента [17].
ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ
Из литературы известно, что вегетативная нервная система играет важную роль в развитии аритмии [8, 9, 10]. Повышение тонуса парасимпатической нервной системы имеет значение в возникновении и поддержании фибрилляции предсердий [15]. Препараты III класса могут быть эффективны при фибрилляции предсердий за счет увеличения рефрактернос-ти и длины волны возбуждения, что приводит к прерыванию re-entry [14, 27]. Также в последние годы
установлено, что препараты, которые могут проявлять антихолинергическую активность, ингибируют активируемый ацетил-
фон
холином калиевый ток I
, что вносит до-
фон
---этацизин
300 350 400
длина сердечного цикла, мс
Рис. 3. Влияние этацизина и АЛ-298 на зависимость интервала ОЯБ от ЧСС при экспериментальном инфаркте миокарда. Фон у = -0,0152х + 70,855 Я2 = 0,0143 Этацизин у = -0,0801х +111,04Я2 = 0,1619 АЛ-298 у = 0,0366х + 70,639 Я2 = 0,2722
полнительный вклад в реализацию антиаритмического действия подобных препаратов при предсердный аритмиях [14].
Активация симпатических влияний на сердце приводит к облегчению внутрижелу-дочкового проведения, увеличению автоматизма. Как известно, катехоламины могут значительно изменять работу различных ионных каналов: натриевых, калиевых, кальциевых, хлорных, что является причиной развития различных аритмий [13, 16, 23]. Поэтому средства, которые наряду с прямым влиянием на ионные каналы кардиомиоцитов, способны связываться с мускариновыми или адрено-рецепторами сердца и таким образом осу-
90
АЛ-298
В0
70
60
50
40
АЛ-298
30
150
200
250
450
550
ществлять влияние на вегетативную регуляцию его деятельности, могут оказаться высокоэффективными при различных аритмиях.
Кардиоциклид удлиняет реполяризацию, уменьшает автоматизм синусового узла, увеличивает ЭРП предсердий и желудочков. Особенностью действия кар-диоциклида в отличие от большинства известных к настоящему времени препаратов III класса служит его способность проявлять антиаритмическое действие независимо от частоты стимуляции. Это связано с вызываемой им блокадой IKr быстрого и IKs медленного компонентов калиевого тока задержанного выпрямления.
АЛ-298 в отличие от кардиоциклида и подобно соталолу проявляет частотно-зависимое действие, что возможно, обусловлено тем, что АЛ-298 блокирует только быстрый компонент калиевого тока задержанного выпрямления. АЛ-298 подобно соталолу проявляет выраженное угнетающее влияние на функцию синусового узла и проведение по предсердиям. Возможно этот эффект обусловлен наличием ß-блокиру-ющих свойств.
ВЫВОДЫ
1. Кардиоциклид - новый антиаритмический препарат III класса удлиняет интервалы QT и QTc, увеличивает ЭРП предсердий и желудочков, оказывает угнетающее действие на функцию синусового узла и замедляет проведение по АВ-узлу. Электрофизиологическое действие кардиоциклида связано с блокадой медленно (I ) и быстро (I ) активируемого компонентов калиевого тока задержанного выпрямления, что, по-видимому, обеспечивает его частотно-независимое действие.
2. Новое производное дициклогексиламидов аминокар-боновых кислот АЛ-298 проявляет свойства III класса -увеличивает время реполяризации и ЭРП, а также I класса - замедляет желудочковое проведение, расширяет комплекс QRS и вызывает увеличение интервала HV. Наличие ß-блокирующих свойство обусловливает его выраженное угнетающее влияние на функцию синусового узла. Препарат обладает частотно-зависимым действием.
ЛИТЕРАТУРА
1. Брусов О.С., Беляев Б.С., Катасонов А.Б. и др. Развитие субчувствительности к имипрамину системы обратного захвата серотонина на тромбоцитах больных эндогенными депрессиями // Журнал неврологии и психиатрии, 1988, т. 88, вып. 9, с. 96-100.
2. Заявка на тов. знак №2000707458 от 04.04.2000.
3. Каверина Н.В., Бердяев С.Б., Кищук Е.П., Пасхина О.Е. Методические указания по изучению антиаритмической активности фармакологических веществ // Руководство по экспериментальному (доклиническому) изучению новых фармакологических веществ, Москва, 2000, с. 209-216.
4. Каверина Н.В., Лысковцев В.В., Попова Е.П. Электрофизиологические эффекты нового антиаритмического препарата III класса кардиоциклида в сравнении с сота-лолом при b-адренергической стимуляции // Вестник Аритмологии, 2002, 26, 71-76.
5. Каверина Н.В., Лысковцев В.В., Соколов С.Ф., Кищук Е.П. Новый антиаритмический препарат III класса. Фармакологические свойства и электрофизиологические механизмы // Вестник Аритмологии, 1998, №9, с. 39-42.
6. Кищук Е.П. Поиск и изучение соединение с антиаритмической активностью среди некоторых производных амидов аминокарбоновых кислот. Дис.на соиск.уч.сте-пени к.б.н., Москва, 1996.
7. Фоменко А.М., Пляшкевич Ю.Г., Шурин М.Р. и др. Влияние химической модификации серотонинсодержащих аминокислотных остатков на высоко- и низкоаффинное связывание 3Н-имипрамина // Вест. Акад. Мед. Наук, 1998, №10, с. 48-53.
8. Aupett GF., Frasti D, Bui-Xuan et al. Efficacy of a beta-adrenergic receptor antagonist, propranolol, in preventing ischaemic ventricular fibrillation: dependence on heart rate and ischaemia duration // Cardiovasc Res., 1998, v. 37, N 3, p. 646-655.
9. Eschenhagen Т., Mende V., Diederoch M. Chronic treatment with carbachol sensitive the myocardium to cAMP-induced arrhythmia // Circul., 1996, N4, p.763-771.
10. Furushima Н., Niwano S., Chinush M. et al. Effect of
atropine on QT prolongation and torsade de pointes induced by intracoronary acetylcholine in the long QT syndrome // Amer. J. Cardiol, 1999, N4, p.714-718.
11. Gintant G.A. Two components delayed rectifier current in canine atrium and ventricle: does IKs play a role in the reverse rate-dependence of class III agents // Circ. Res., 1996, v.78, pp.26-37.
12. Harris AS. Delayed development of ventricular ectopic rhythms following experimental coronary occlusion // Circ. Res. 1950, 1, 1318-1328.
13. Harvey RD., Hume YR. Autonomic regulation of a chloride current in heart // Science, 1989, 244, 983-988.
14. Hayashi H., Fujiki A., Tani M. et al. Different effects of class IC and III antiarrhythmic drugs on vagotonic atrial fibrillation in the canine heart // J. Cradiovasc. Pharmacol., 1998, 31, 101-107.
15. Hohnlos'er SH., van de Loo A., Klingenheben T. Atrial fibrillation and the autonomic nervous system // Z. Kardiol., 1994, 84, Suppl. 5: 21-27.
16. Kasselbaum DJ., Van YR. Autonomic regulation of a chloride current in heart // Science. 1989, 244, 983-988.
17. Klapperstbk M., Markward F. The new antiarrhythmic substance AWD 23111 inhibits the delayed rectifier potassium current (IK) in guinea pig ventricular myocites // Pharmacie, 1999, 54, 61-69.
18. Leftowitz R.J. // Heterogeneity of adenylate cyclase coupled beta-adrenegic receptor // Biochem. Pharmacol. 1975, v. 24, p. 583-590.
19. Mori K., Hara U., Saito Y. et al // Anticholinergic effects of class III antiarrhythmic drugs in guinea pig atrial cells. Different molecular mechanisms // Circulation 1995, 91(11), 2834-2843.
20. Pacher P., Ungvari Z., Nanasi P.P. et al. Speculations on difference between trycyclic and selective serotonin reuptake inhibitor antidepressants on their cardiac effects. Is there any? // Curr. Med. Chem., 1999, 6(6), 469-480.
21. Poppe H, Schinder R, Marx D. New Aminocarboboxam-ides with Class III Antiarrhythmic Activity // Arch. Pharm.
Burn. Med. Chem., 1999, 332, 233-242.
22. Roden DM. Current status of Class III Antiarrhythmic drugs // J. Am. Cardiol., 1993, v.72, p.44B-49B.
23. Sanguinetti M.C., Jurkiewiczh N.K., Scott A., Siegl P.K. Isoproterenol antagonises prolongation of refractory period by the class III antiarrhythmic agent E-4031 in guinea pig myocytes. Mechanism of action // Circ. Res. 1991, 68, 77-84.
24. The Cardiac Arrhythmia's Suppression Trial Investigators (CAST) // N. Engl. J. Med., 1989, v. 321, pp. 406-412.
25. The Cardiac Arrhythmia's Suppression Trial Investigators (CAST). N. Engl. J. Med., 1992, v. 327, pp. 233-277.
26. Timmermans P.B., Mathy M.F., Wieffert B. 2-Adrenore-ceptor agonist selectivity of mono- and dihydro-2-N,N-di-N-propyl-aminotetralines // Eur. J. Pharmacol., 1984, v.97, p. 55-65.
27. Wang J., Bourne GW., Wang Z et al. Comparative mechanisms of antiarrhythmic drug action in experimental atrial fibrillation // Circulation, 1993, 88, 1030-1044.
28. Watanabe Y., Hara Y., Tamagawa M., Nakaya H. Pirme-nol inhibits muscarinic acetylcholine receptor-operated Recurrent in guinea pig heart // Eur. J. Pharmacol., 1997, 338(1), 71-74.
СРАВНИТЕЛЬНОЕ ИЗУЧЕНИЕ АНТИАРИТМИЧЕСКИХ СВОЙСТВ ПРЕПАРАТА III КЛАССА КАРДИОЦИКЛИДА И ЕГО ХИМИЧЕСКОГО АНАЛОГА АЛ-298
Н.В.Каверина, В.В.Лысковцев, Е.П.Попова, Е.Г.Брусова
В результате исследования в ГУ НИИ фармакологии РАМН были найдены и изучены два высокоэффективных соединения в ряду дициклогексиламидов аминокарбоновых кислот - кардиоциклид и его химический аналог АЛ-298. В опытах на наркотизированных собаках с помощью метода программной электрической стимуляции были изучены антиаритмические эффекты и электрофизиологический механизм действия новых соединений. С помощью метода радиолигандного связывания была исследована способность новых соединений взаимодействовать с различными мембранными рецепторами. Кардиоциклид проявляет свойства препарата III класса антиаритмического действия: он удлиняет реполяризацию и эффективные рефрактерные периоды предсердий и желудочков. При этом его эффекты являются частотно-независимыми, что возможно связано с его способностью блокировать оба компонента калиевого тока задержанного выпрямления (IKs и IKr). АЛ-298 также замедляет реполяризацию и увеличивает эффективные рефрактерные периоды предсердий и желудочков, но проявляет более выраженное угнетающее действие на синусовый узел. Его действие в отличие от кардиоциклида частотно-зависимое.
COMPARATIVE STUDY OF ANTIARRHYTHMIC PROPERTIES OF A III-CLASS ANTIARRHYTHMIC DRUG CARDIOCYCLIDE AND ITS CHEMICAL ANALOGUE AL-298
N.V.Kaverina, VVLyskovtsev, E.P.Popova, E.G.Brusova
In the Research Institute of Pharmacology of the Russian Academy of Medical Sciences, two highly effective compounds were found and studied among the family of dicyclohexylamides of aminocarbonic acids, namely: cardiocyclide and its chemical analogue AL-298. In the experiments on anesthetized dogs with a technique of programmed electrical stimulation, the antiarrhythmic properties and electrophysiological mechanism of action of these new compounds were examined. With the aid of radioligand binding technique, the ability of these new compounds to interact with different membrane receptors was investigated. Cardiocyclide has the properties of the III-class antiarrhythmic drug: it makes longer the repolarization times and atrial and ventricular effective refractory periods. Moreover, its effects are frequency-independent that is possibly connected with its ability to block both components of the delayed rectified potassium current (IKs and IKr). AL-298 was also found to reduce the repolarization times and to increase the effective refractory periods of atria and ventricles, but it has a more pronounced depressing effect on the sinus node. Its effect, unlike cardiocyclide one, is frequency-dependent.
