Сравнительное изучение аналитического эффекта бупренорфина и сочетаний бупренорфина с налоксоном при внутримышечном введении у крыс линии Wistar на моделях термической боли

Пчелинцев М.В.

and mangement of deseases. The three doctrines are in need of scientific objectification of their methods. In our research the patients were devided into groups in accordance with the diagnostic criteria of these three doctrines. Functional condition of the CHC was estimated by EEG method. The results showed that irreversible and deep trunk disorders developed in the CNS in case of a more severe clinical course.

The diagnoses in the three medical doctrines are expressed in different terms but neverthebes they convey the essense of the pathological process precisely and versatilely and facilitate individualization of the clinical assessment of the patient's condition. This is an example of following the Hippocratic Oath.

Ключевые слова: medical doctrines, CNS.

М. В. Пчелинцев

СРАВНИТЕЛЬНОЕ ИЗУЧЕНИЕ АНАЛГЕТИЧЕСКОГО ЭФФЕКТА БУПРЕНОРФИНА И СОЧЕТАНИЙ БУПРЕНОРФИНА С НА-ЛОКСОНОМ ПРИ ВНУТРИМЫШЕЧНОМ ВВЕДЕНИИ У КРЫС ЛИНИИ Ш^ТАЯ НА МОДЕЛЯХ ТЕРМИЧЕСКОЙ БОЛИ

Кафедра фармакологии с курсом клинической фармакологии Института фармакологии имени А. В. Вальдмана Санкт-Петербургского государственного медицинского университета имени академика И. П. Павлова

ВВЕДЕНИЕ

Лечение хронических болевых синдромов в онкологии, травматологии, неврологии и других разделах медицинской практики представляет собой сложную задачу [1—3].

До настоящего времени наиболее эффективной группой болеутоляющих средств остаются опиоид-ные аналгетики [3]. Использование опиоидных аналгетиков ограничивается тем, что эти вещества, наряду со способностью подавлять перцепцию боли и аффективную реакцию на ноцицептивные раздражители, вызывают угнетение дыхания и эйфорию. Последнее создает риск развития наркотического пристрастия, злоупотребления и синдрома зависимости. Одним из решений проблемы повышения наркологической безопасности опиоидных аналгетиков является создание комбинированных препаратов, в которых сочетается сильный опиоид и опиоидный антагонист — налоксон. При использовании подобных комбинаций антагонистический эффект налоксона должен проявиться только при немедицинском использовании препарата, содержащего данную комбинацию, в силу различий в фармакокинетике сильного опиоида и на-

локсона. При использовании комбинации с медицинскими целями, рекомендованным путем введения (энтеральным, сублингвальным), эффект на-локсона не развивается. Для реализации данной концепции нами в качестве мощного опиоидного аналгетика был выбран бупренорфин — представитель класса смешанных агонистов — антагонистов опиоидных рецепторов [4]. Бупренорфин имеет достаточно высокую биодоступность при сублин-гвальном введении. Налоксон — антагонист опиатных рецепторов — оказывает свой эффект только при парентеральном введении и неэффективен при приеме внутрь и сублингвально. Таким образом, сочетание бупренорфина и опиоидного антагониста налоксона должно оказывать эффективное аналгетическое действие при сублингваль-ном применении. При парентеральном введении данного сочетания фармакологические эффекты бупренорфина (аналгетический и аддиктивный) должны существенно снижаться под влиянием антагонистического действия налоксона на опиоид-ные рецепторы. В то же время проведенные и опубликованные работы не дают однозначной картины о результатах взаимодействия бупренорфина и налоксона при парентеральном введении [5—12]. Поэтому необходимо уточнение пропорциональных соотношений бупренорфина и налоксона, при которых возникает максимальная выраженность антагонистического эффекта налоксона эффектам бупренорфина при одновременном парентеральном введении. В статье проведена оценка влияния налоксона на антиноцоцептивный эффект бупренорфина при совместном внутримышечном введении крысам в различных соотношениях смеси «буп-ренорфин — налоксон».

МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

Опыты проведены на 156 крысах-самцах линии «Вистар» массой 250 — 300 грамм. Животных получали из селекционной станции Рапполово (Санкт-Петербург). Крыс размещали по 5 особей в стандартных клетках, и животные привыкали к условиям лаборатории в течение минимум 1 недели. Они имели неограниченный доступ к пище (гранулированный корм) и воде в виварии с регулируемым световым

режимом (12 ч свет — c 8 часов утра / 12 ч темнота), температурой 22±1 °С и влажностью 60 %.

Каждая экспериментальная группа состояла из 6 — 8 животных. Всего было проведено три серии опытов. В первой серии опытов уточняли оптимальную аналгетическую дозу бупренорфина при внутримышечном введении на модели термической боли «горячая пластина». В этой серии было 9 групп животных: контрольная группа (растворитель) и 8 групп животных с введением бупренорфина в дозах 0,01; 0,03; 0,1; 0,3; 0,56; 1; 1,8 и 3 мг/кг внутримышечно.

Во второй серии опыты также выполняли с использованием метода «горячая пластина»; животные были разделены на 8 групп. Каждой группе вводили разные пропорциональные сочетания на-локсон/бупренорфин (4:1, 2:1, 1:1, 1:4, 1:8, 1:32, 1:64, 1:128) при постоянной «оптимальной» аналгетиче-ской дозе бупренорфина, установленной в первой серии. Дополнительные эксперименты были проведены для уточнения развития аналгетического эффекта бупренорфина в дозе 1 мг/кг (9-я группа) и сочетания бупренорфин/налоксон 1:1 (1 мг /1 мг — 10-я группа) во времени.

В третьей серии опыты проводились с использованием метода «отдергивания хвоста» (tail-flick-тест). В этой серии было 3 группы: контрольная группа (растворитель), группа с введением дозы бупренорфина (1 мг/кг) и группа с введением сочетания бупренорфин/налоксон 1:1 (1 мг / 1 мг). Бупренор-фин и налоксон непосредственно перед опытом растворяли в дистиллированной воде. Для бупренорфина использовали подкисленную до РН 3,5 (с помощью титрования 0,1N раствором HCl) дистиллированную воду. Препараты вводили крысам внутримышечно в объеме 0,1 мл /100 г массы тела животного. Животным контрольной группы вводили подкисленную (с помощью титрования 0,1N раствором HCl) до РН 3,5 дистиллированную воду. Бупренорфин и налоксон вводили в виде смеси «бупренорфин/налоксон» в одном шприце.

Метод «горячая пластина» — «Hot plate test». Крыс поочередно помещали на металлическую горячую пластину («Фармаколог», Санкт-Петербург), нагретую до 58 °C. Уровень температуры автоматически поддерживался постоянным в пределах ±0,5 °C. Время реакции измерялось от момента помещения крысы на горячую поверхность до появления поведенческого ответа на ноцицептивную стимуляцию (облизывание задних лап или выпрыгивание или отдергивание задней лапы). Если в течение 10 секунд не наблюдалось никакой реакции, то животное убирали с горячей пластины; т. е. максимальная длительность пребывания крысы на горячей поверхности составляла 10 секунд. Максимальная длительность термического воздействия была ограничена во избежание риска поврежде-

ния тканей. Крыс тестировали перед введением препаратов и через 5, 15, 30, 60, 120 и 240 минут (или дополнительно через 90, 150, 180, 270 и 300 минут — опыты по изучению динамики эффекта во времени) после внутримышечного введения. При обработке полученных результатов определяли средние значения латентных периодов реакции в каждый момент времени и степень аналгезии в процентах. Степень аналгезии рассчитывали как процент от максимально возможного эффекта по формуле

А=[Е — К]/[10 — К]100 %, где А — процент аналгезии; Е — латентный период реакции в секундах в эксперименте (после введения препаратов); К — исходный латентный период (до введения растворителя); 10 — максимальное время в секундах, ограничивающее фиксацию болевой реакции. Для альтернативной оценки аналгезии подсчитывали число животных в группе, показавших процент аналгезии выше, чем M + 2S.D в контрольной группе животных (>48,8 %).

Tail-flick-mecm — методика отдергивания хвоста. При изучении рефлекторной реакции животного в ответ на болевое термическое раздражение (тест tail-flick; D'Amour, Smith, 1941) подвижность животного ограничивали, после чего на хвост животного направляли сфокусированное световое излучение. Латентный период от включения источника излучения до реакции отдергивания хвоста регистрировали автоматически. Животных тестировали до введения растворов и через 15, 30, 60, 90, 120, 150, 180, 240, 270, 300 и 330 минут после внутримышечного введения препаратов. Для усиления болевого воздействия с целью лучшего контроля действия бупренорфина на фоне налоксона интенсивность теплового воздействия подбирали таким образом, чтобы величина средней латенции у ин-тактных животных не превышала значения 5,8 с. Максимальная длительность термического воздействия была ограничена 10 с во избежание риска повреждения тканей. При обработке полученных результатов определяли средние значения латентных периодов реакции в каждый момент времени и степень аналгезии в процентах. Степень аналгезии рассчитывали как процент от максимально возможного эффекта по формуле

А=[Э-К]/[10-К]100 %, где А — процент аналгезии; Е — латентный период реакции в секундах в эксперименте (после введения препаратов или растворителя); К — исходный латентный период (до введения растворителя); 10 — максимальное время в секундах, ограничивающее фиксацию болевой реакции. Обработку полученных результатов производили с использованием пакетов прикладных программ «INSTAT», «Pharmacological Calculation System» и «PharmTools PRO» (USA). Результаты анализировались с помощью дисперсионного анализа

%

Дозы бупранала в мг/кг (в/м)

Рис. 1. Аналгетический эффект бупренорфина (бупранала) после внутримышечного введения крысам линии Wistar на модели болевого термического раздражения (методика «горячая пластина — тест Hot plate»): * — P<0,05 по сравнению с контролем (К)

(ANOVA) с последующим выявлением достоверных отличий между группами (Post hoc-анализ с помощью Tukey — Kramer-теста множественного сравнения); непараметрического однофактор-ного анализа Крускал — Уоллиса (nonparametric Kruskal — Wallis ANOVA test) с последующим выявлением достоверных отличий между группами (Post hoc-анализ с помощью Dunn's Multiple Comparisons-test). В таблицах и рисунках результаты представляли как «средние ± ошибка средней». Среднеэффективные дозы для аналгетиче-ского и антагонистического эффектов рассчитывались с использованием метода Литчфилда и Вилкоксона для альтернативного критерия воздействия и метода линейной регрессии (градуальная оценка). Нулевую гипотезу достоверности принимали на уровне значимости 0,05.

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ

Изучение аналгетического эффекта бупренорфина на модели термической боли «горячая пластина». Средние значения исходных латентных периодов в разных группах были (М±м) от 5,6±0,5 до 6,2 ±0,5 секунды. Анализ латентных периодов по группам не выявил статистически значимых различий в уровне исходного ноцицептивного реагирования между различными группами (KW=6,478; P = 0,691). Бупренорфин оказывал достоверный аналгетический эффект при внутримышечном введении крысам линии Wistar на модели «горячая пластина» (KW = 53,88, P<0,0001; рис. 1). Анализ (Dunn's Multiple Comparisons Test) установил достоверное отличие величины процента аналгезии в опыте с дозами бупренорфина 0,56 и 1 мг/кг от контрольной группы (Р<0,01; рис. 1). Максимальный аналгетический эффект у разных крыс наблюдался или на 15-й, или на 30-й минутах после введения бупренорфина (рис. 2; 3), поэтому в дальнейшую обработку были включены все показания реакций на 15-й и на 30-й минутах. Продолжительность аналгетического эффекта бупренорфина зависела от дозы. Как видно из рис. 1, бупренорфин оказывал максимальный аналгетический эффект в дозе 1 мг/кг. В дозе 1 мг/кг полный анал-гетический эффект бупренорфина сохранялся в течение часа после введения и снижался только через 120 минут. Дальнейшее повышение дозы не вызывало увеличения аналгетического эффекта, зависимость «доза —аналгетический эффект» бупренорфина имела вид куполообразной кривой. Среднеэффективная доза (ЭД50) бупренорфина (табл. 1), рассчитанная методом Литчфилда и Вилкоксона для альтернативного критерия воздействия с использованием критерия M + 2s, составила 0,208 (0,11—0,39) мг/кг, а рассчитанная с помощью метода линейной регрессии (градуальная оценка) — 0,281 (0,093-0,853) мг/кг.

Для изучения влияния налоксона на выраженность аналгезии, вызванной бупренорфином, в последующих экспериментах была взята доза бупренорфи-на, вызывавшая максимальный аналге-тический эффект в тесте «горячая пластина», - 1 мг/кг.

Изучение аналгетического эффекта сочетаний бупренорфина и налоксона на модели термической боли «горячая пластина». Средние значения исходных латентных периодов в разных группах были

Рис. 2. Аналгетический эффект бупренорфина (бупранала) в дозе 1 мг/кг и сочетания «бупренорфин + налоксон» (Б/Н) в соотношении 1:1 после внутримышечного введения крысам линии Wistar на модели болевого термического раздражения (методика «горячая пластина» — тест Hot plate): * — P<0,05 по сравнению исходным уровнем болевой реакции

(М±м) от 5,8±0,4 до 6,7±0,5 секунды. Анализ латентных периодов по группам не выявил статистически значимых различий в уровне исходного ноцицептивного реагирования между различными группами. При использовании разных сочетаний бупренорфин/налоксон (от1:0,0078 до 1:4 при неизменой дозе бупренорфи-на 1 мг/кг) доза налоксона достоверно ослабляла аналгетический эффект бупре-норфина (Kruskal — Wallis Nonparametric ANOVA test, KW=80,42, p<0,0001). Последующий анализ (Dunn's Multiple Comparisons Test) установил достоверное отличие величины процента аналгезии в опыте с бупренорфином в дозе 1 мг/кг без налоксона и этого показателя в группах с соотношениями бупренорфин/налоксон 1:0,25; 1:1; 1:2 и 1:4 (табл. 2). Взаимодействие бупренорфина и налоксона показано на рис. 2. Двух-факторный дисперсионный анализ (ANOVA) выявил достоверное взаимодействие факторов «доза налоксона» и «время» (F(28,280) = 1,8, P = 0,01), что, вероятнее всего, отражает отсроченное развитие аналгетического эффекта бупренорфина у крыс, получавших инъекцию налоксона.

Был проведен дополнительный эксперимент по сравнению развития аналгетического эффекта бупренорфина в дозе 1 мг/кг и сочетания бупре-норфинл/налоксон 1:1 (1 мг/1 мг) во времени. Как видно из рис. 2, бупренорфин в дозе 1 мг/кг оказывал достоверный аналгетический эффект на модели термической боли «горячая пластина» (F(10,75) =8,538; P<0,0001). Последующий анализ с помощью Tukey—Kramer-теста множественного сравнения выявил, что после

Рис. 3. Аналгетический эффект бупренорфина (бупранала) в дозе 1 мг/кг и сочетания «бупренорфин + налоксон» в соотношении 1:1 после внутримышечного введения крысам линии Wistar на модели болевого термического раздражения (тест «tail-flick»): * — P<0,05 по сравнению исходным уровнем болевой реакции

внутримышечного введения бупренорфина достоверная аналгезия сохранялась в течение 90 минут. Налоксон подавлял аналгезию, вызванную бупре-норфином, но его эффект длился менее 60 минут (рис. 2), и далее наблюдалась достоверная аналгезия, вызванная бупренорфином (F (10,77)=6,247; P<0,0001), которая сохранялась с 90-й по 210-ю минуту, т. е. в течение 2-х часов.

Изучение аналитического эффекта бупренорфина и сочетания бупренорфина с налоксоном в соотношении 1:1 (1 мг бупренорфина / 1 мг налоксона) на модели термической боли с использо-

Таблица 1

Среднеэффективные аналгетические дозы бупренорфина на модели термической боли "горячая пластина" у крыс линии Wistar при

Препарат ЭД50 (мг/кг), рассчитанная с помощью метода линейной регрессии, градуальная оценка ЭД50 (мг/кг), рассчитанная с помощью метода Литчфилда и Вилкоксона, альтернативная оценка

Бупренорфин 0,281 (0,093-0,853) 0,208 (0,11-0,39)

Таблица 2

Аналгетический эффект бупренорфина в дозе 1 мг/кг и различных соотношений бупренорфин/налоксон на модели термической боли "горячая пластина" у крыс линии Wistar при внутримышечном введении

Доза налоксона в мг/кг, вводившаяся с бупренорфином (1 мг/кг) Соотношение налоксон/бупренорфин Выраженность аналгетического эффекта, % (M±m) Число ответов с аналгезией1/ общее число тестирований в группе

0 0/1 82,2±4,9 15/16

0,0078 1/128 (0,0078/1) 79,6±5,5 14/16"

0,0156 1/64 (0,0156/1) 56,0±9,2 7/12"

0,0312 1/32 (0,0312/1) 47.7±10,2 7/14#"

0,125 1/8 (0,125/1) 32,3±9,2 4/16#

0,25 1/4 (0,25/1) -7,9±11,6* 1/16#

1 1/1 8,0±5,2* 0/16#

2 2/1 5,0±4,0* 0/14#

4 4/1 -5,2±5,3* 0/14#

Контроль (изотонический раствор NaCl) 0/0 -3,8±7,0 0/14#

1 - число реакций на термический ноцицептивный стимул, латентный период которых превышал значения трех стандартных отклонений от средней контрольных измерений; * - p<0,05 (Dunn's Multiple Comparisons Test) - достоверность различий по отношению к группе с введением бупренорфина без налоксона (0/1); # - p<0,05 (Exact Fisher's test - точный метод Фишера) - достоверность отличий по отношению к группе с введением бупренорфина без налоксона (0/1); - p<0,05 (Exact Fisher's test - точный метод Фишера) - достоверность отличий по отношению к контрольной группе (с введением изотонического раствора NaCl).

ванием метода отдергивания хвоста (tail-flick-тест). При использовании методики отдергивания хвоста (тест tail-flick) изменение латентных периодов ноцицептивной реакции в контрольной группе в течение 330 минут эксперимента не было достоверным. Бупренорфин в дозе 1 мг/кг оказывал достоверный аналгетический эффект на модели термической боли tail-flick (F(11,60) = 13,76; P<0,0001) (рис. 3). Последующий анализ с помощью Tukey — Kramer-теста множественного сравнения выявил, что после внутримышечного введения бупренор-фина достоверная аналгезия сохранялась в течение 120 минут, причем бупренорфин в этой дозе оказывал 100 %-й аналгетический эффект. Большая выраженность и прордолжительность эффекта бупренорфина в дозе 1 мг/кг, выявленная в тесте tail-flick по сравнению с эффектом препарата в той же дозе в тесте «горячая пластина», показывает, что тест tail-flick оказывает менее интенсивное ноцицептивное воздействие, чем тест «горячая пластина». Налоксон подавлял аналгезию, вызванную бупренорфином, но его эффект длился 30 минут (рис. 3), и далее наблюдался достоверный аналгетический эффект бупренорфина, который сохранялся с 60-й минуты до 240-й минуты, т. е. в течение 3-х часов.

ВЫВОДЫ

1. Бупренорфин оказывал достоверный аналгетический эффект на модели термической боли «горячая пластина» у крыс линии Wistar. При внутримышечном введении препарата в дозе 1 мг/кг наблюдалась максимальная 82 — 83 %-я аналгезия, достоверный аналгетический эффект сохранялся в течение 90 минут.

2. Налоксон дозозависимо угнетал аналгетический эффект бупренорфина в тесте «горячая пластина». Достоверное подавление аналгетического эффекта бупренорфина в дозе 1 мг/кг наблюдалось при внутримышечном введении налоксона в дозе 0,25 мг/кг и выше, т. е., при соотношении доз буп-ренорфин/налоксон 1:0,25; 1:1, 1:2 и 1:4.

3. Бупренорфин при внутримышечном введении оказывал достоверный аналгетический эффект на модели термической боли тест tail-flick у крыс линии Wistar, этот эффект был более выражен (100 %-я аналгезия, достоверный эффект в течение 2-х часов), чем на модели «горячая пластина», что связано с разной интенсивностью но-цицептивного воздействия, оказываемого при той или иной методике.

4. Достоверное антагонистическое действие на-локсона в отношении аналгетического эффекта бупренорфина на модели термической боли «горячая пластина» у крыс проявляется при соотношении доз бупренорфин/налоксон 1:0,25; 1:1, 1:2, 1:4 около 60 минут, а на модели термической боли тест

tail-flick в соотношении доз бупренорфин/налок-сон 1:1 — в течение 30 минут, после чего в течение 2-х часов (модель «горячая пластина») и 3-х часов (тест tail-flick) вновь проявляется достоверный аналгетический эффект бупренорфина.

ЛИТЕРАТУРА

1. Волчков, В. А. Болевые синдромы в анестезиологии и реаниматологии / В. А. Волчков, Ю. Д. Игнатов, В. И. Страш-нов. - М.: МЕДпресс-информ, 2006. - 318 с.

2. Машфорт, М. Л. Боль и аналгезия: рук-во для практ. врачей / М. Л. Машфорт; пер. с англ. А. Н. Редькин; ред. рус. изд. А. А. Бунятян, Е. Л. Насонов, В. В. Никода. — М.: Литтерра, 2004. - 488 с.

3. Осипова, Н. А. Принципы клинического применения наркотических и ненаркотических анальгетических средств при острой и хронической боли: метод. указ.: практ. рук-во для врачей / Н. А. Осипова, Г. Р. Абузарова, В. В. Петрова. — М., 2005. — 79 с.

4. Пчелинцев, М. В. Бупренорфин: вчера, сегодня, завтра / М. В. Пчелинцев, Э. Э. Звартау // Врач. — 2011. — № 12. — С. 49 — 52.

5. Comer, S. D. Self-administration of intravenous bupreno-rphine and the buprenorphine/naloxone combination by recently detoxified heroin abusers / S. D. Comer, E. D. Collins // J. Pharmacol. Exp. Ther. — 2002. — № 303 (2). — Р. 695 — 703.

6. Fudala, P. J. Effects of buprenorphine and naloxone in morphine-stabilized opioid addicts / P. J. Fudala [et al] // Drug Alcohol Depend. — 1998. — № 50 (1). — Р. 1—8.

7. Mendelson, J. Buprenorphine and naloxone interactions in opiate-dependent volunteers / J. Mendelson [et al] // Clin. Pharmacol. Ther. — 1996. — № 60 (1). — Р. 105—114.

8. Mendelson, J. Buprenorphine and Naloxone interactions in Metadone maintenance patient / J. Mendelson [et al] // Biol. Psychiatry. — 1997. — № 41. — Р. 1095— 1101.

9. Mendelson, J. Buprenorphine and naloxone combinations: the effects of three dose ratios in morphine-stabilized, opiate-dependent volunteers / J. Mendelson [et al] // Psychophar-macology (Berl). — 1999. — № 141 (1). — Р. 37 — 46.

10. Preston, K. L. Buprenorphine and naloxone alone and in combination in opioid-dependent humans / K. L. Preston [et al] // Psychopharmacology (Berl). — 1998. — № 94. — Р. 484 — 490.

11. Rolly, G. A combination of Buprenorphine and naloxone compared with Buprenorphine administered intramuscularly in postoperative patients /G. Rolly [et al] // Int. Med. Res. — 1986. — № 14 (3). — Р. 146— 152.

12. Weinhold, L. L. Buprenorphine alone and in combination with naloxone in non-dependent humans / L. L. Weinhold // Drug and Alcohol Dependence. — 1992. — № 30. — Р. 263 — 274.

РЕЗЮМЕ

М. В. Пчелинцев

Сравнительное изучение аналгетического эффекта бупренорфина и сочетаний бупренорфина с налоксоном при внутримышечном введении у крыс линии Wistar на моделях термической боли

Приведены результаты исследований выраженности ан-тиноцицептивного эффекта бупренорфина у крыс на модели термической боли (тест «горячая пластина») при внутримышечном введении. Изучен эффект налоксона на ан-тиноцецептивное действие бупренорфина на модели термической боли (тест «горячая пластина») при их соче-танном внутримышечном введении в соотношении буп-ренорфин/налоксон (от 1:0,0078 до 1:4, при неизменой дозе

бупренорфина 1 мг/кг). Также продемонстрирован эффект налоксона на антиноцецептивное действие бупренорфи-на в тесте tail-flick в соотношении бупренорфин/налоксон (от 1:1, при неизменой дозе бупренорфина 1 мг/кг). Выявлено, что налоксон достоверно подавлял аналгетический эффект бупренорфина в дозе 1 мг/кг. Достоверное антагонистическое действие налоксона в отношении аналгети-ческого эффекта бупренорфина на различных моделях термической боли продолжалось от 30 до 60 минут, после чего возобновлялся достоверный аналгетический эффект буп-ренорфина.

Ключевые слова: боль, аналгезия, бупренорфин, налоксон.

SUMMARY

M. V. Pchelintsev

Comparative study of the analgesic effect of buprenorphine and its combinations with naloxone in intramuscular administration to Wistar rats on the thermal pain models

The article presents the results of investigation into buprenorphine antinociceptive effect intensity in its intramuscular administration in rats, on the thermal pain model (the «hotplate» assay). The naloxone effect on buprenorphine antinociceptive action in their combined intramuscular administration, with buprenorphine/naloxone ratio of 1/0.0078 up to V4 (with constant buprenorphine dose of 1 mg/kg) was studied on the «hotplate» model. The naloxone effect on buprenorphine antinociceptive action was also shown on the «tail-flick» test, with buprenorphine/ naloxone ratio of Vt (with constant buprenorphine/naloxone ratio being Vj and with constant buprenorphine dose of 1 mg/kg). It was found that naloxone significantly suppressed the analgesic effect of buprenorphine in the dose of 1 mg/kg. Significant antagonistic action of naloxone to buprenorphine analgesic effect on various thermal pain models continued from 30 up to 60 minutes, whereupon the significant buprenorphine analgesic effect restored.

Key words: pain, analgesia, buprenorphine, naloxone.

М. Ю. Коршунов

ОТДАЛЕННЫЕ РЕЗУЛЬТАТЫ ВАГИНАЛЬНОЙ ГИСТЕРЭКТОМИИ С ВЫСОКИМ ПОДВЕШИВАНИЕМ КУПОЛА ВЛАГАЛИЩА К КРЕСТЦОВО-МАТОЧНЫМ СВЯЗКАМ В ЛЕЧЕНИИ НЕПОЛНОГО ВЫПАДЕНИЯ МАТКИ

Кафедра акушерства и гинекологии Санкт-Петербургского государственного медицинского университета имени академика И. П. Павлова

ВВЕДЕНИЕ

В структуре гинекологической заболеваемости пролапс тазовых органов (ПТО) составляет 28 % [2]. Ключевое место в патогенезе ПТО занимают дефекты апикальной поддержки влагалища. В результате разрыва или растяжения кардинальных и кре-стцово-маточных связок формируется выпадение матки, а также купола влагалища после гистерэктомии [7, 14]. Оперативные методы, направленные на устранение данной патологии, имеют свойственные каждому из них достоинства и возможные осложнения, связанные с хирургическим доступом, технологией восстановления тканей, индивидуальными особенностями пациента и прочими факторами. Преимущество вагинального доступа в лечении ПТО заключается в доступной коррекции сопутствующих анатомо-функциональных нарушений тазового дна. В этом случае, с целью устранения апикального пролапса, рядом авторов

применяется операция высокого подвешивания купола влагалища (ВПКВ) к крестцово-маточным связкам, основанная на концепции «определенно-расположенных дефектов» Cullen Richardson [13]. Частота рецидива опущения купола влагалища после этого хирургического вмешательства, по разным данным, составляет от 7 до 32 %, однако эти сведения были получены в разнородных группах пациентов и не отражали динамики в длительные сроки послеоперационного наблюдения [4, 11].

Цель исследования: оценить отдаленные результаты вагинальной гистерэктомии с ВПКВ к крест-цово-маточным связкам в хирургическом лечении неполного выпадения матки.

МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

В период с декабря 2005 по февраль 2009 гг. 57 больных, госпитализированных в гинекологическое отделение Ленинградской областной клинической больницы, согласились принять участие в исследовании. Все пациентки страдали неполным выпадением матки [1], соответствующим ПТО III стадии по классификации Международного общества удержания — Pelvic Organ Prolapse Quantification system (POP-Q) [15] с ведущей точкой C. Средний возраст пациенток составил 57,2±5,7 года, длительность симптомов ПТО — 7,8±2,6 года, количество родов в анамнезе — от 1 до 5 (в среднем 2). Местную гормонзаместительную терапию использовали 9 (15,8 %) женщин. Всем больным проводилась вагинальная гистерэктомия с ВПКВ к крест-цово-маточным связкам. После завершения гистерэктомии через промежуточную часть крест-цово-маточной связки накладывалось по 2 нерас-сасывающихся шва (2 — 0 этибонд). Каудальный шов располагался на расстоянии 1,5 — 2 см от предыдущего. Купол влагалища формировался при со-

Аннотация научной статьи по фундаментальной медицине, автор научной работы — Пчелинцев М. В.

Похожие темы научных работ по фундаментальной медицине , автор научной работы — Пчелинцев М. В.

Comparative study of the analgesic effect of buprenorphine and its combinations with naloxone in intramuscular administration to Wistar rats on the thermal pain models