CC BY
108УДК 616-03:616.596-002.828
СРАВНИТЕЛЬНОЕ ИССЛЕДОВАНИЕ ЭФФЕКТИВНОСТИ ТЕРБИНАФИНА (ЛАМИЗИЛА) И АМОРОЛФИНА (ЛОЦЕРИЛА) В КОМБИНАЦИИ ПРИ ОНИХОМИКОЗЕ СТОП
Котрехова Я.П. (доцент кафедры, зав. отделением)*
НИИ медицинской микологии им. П.Н. Кашкина Северо-Западного государственного медицинского университета им. И.И. Мечникова, Санкт-Петербург, Россия
© Котрехова Л.П., 2012
В статье приведены результаты одноцентрового, проспективного, рандомизированного, открытого, сравнительного исследования эффективности комбинированной терапии терби-нафином (Аамизилом) и аморолфином (Аоцерилом) с аппаратной-подчисткой ногтей и монотерапии тербинафином (Аамизилом) у больных с онихомикозом стоп, протекающим с прогностически неблагоприятными клиническими проявлениями. При исследовании выявили, что полная эффективность комбинированной антифунгальной терапии составила 80,8%, а эффективность монотерапии системным антимикотиком - 58,3%.
Ключевые слова: Ламизил, Лоцерил, онихомикоз стоп
COMPARATIVE STUDY OF COMBINATION THERAPY OF TERBINAFINE (LAMISIL) AND AMOROLFINE (LOCERYL)
IN PATIENTS WITH FEET ONYCHOMYCOSIS
Kotrekhova L.P. (associate professor, head of the department)
Kashkin Research Institute of Medical Mycology, North-Western State Medical University named after 1.1. Mechnikov, St. Petersburg, Russia
© Kotrekhova L.P., 2012
Results of single-center, prospective, randomized, open, comparative study of combination therapy of terbinafme (Lamisil) and amorolfme (Loceryl) with hardware cleanup and nails alone terbinafme (Lamisil) in patients with feet onychomycosis flowing with prognostically
* Контактное лицо: Котрехова Любовь Павловна,
Тел.: (812) 303-51-40
unfavorable clinical manifestations have been presented in this article. During the study revealed that the full effectiveness of combination antifungal therapy was 80,8%, and the full effectiveness of therapy only systemic antimycotic alone - 58,3%.
Key words: feet onychomycosis, Lamisil, Loceryl
Микоз ногтей (онихомикоз) - наиболее частая причина изменения ногтевых пластинок кистей и стоп. На его долю приходится более половины всех случаев заболеваний ногтей. При онихомикозе чаще поражаются ногтевые пластинки стоп, а также может иметь место сочетанное поражение ногтей кистей и стоп. Реже всего при онихомикозе наблюдают изолированное поражение кистей, которое, как правило, имеет дрожжевую природу и чаще развивается у женщин, в отличие от онихомикоза стоп, к которому более предрасположены мужчины [1]. При онихомикозе подвержены инфицированию все анатомические структуры ногтя: сама ногтевая пластинка, ногтевое ложе и матрикс ногтя. При поражении ногтей недерматомицетами (дрожжами и плесневыми микромицетами) в патологический процесс могут вовлекаться околоногтевые валики и развиваться паронихии. Притом, что онихомикоз не является угрожающим жизни заболеванием, его развитие порождает большое количество психосоматическим проблем. Возникающие болезненные ощущения при онихомикозе, неприглядный внешний вид ногтей, их деформация, а также боязнь заразить близких вызывают физический и эмоциональный дискомфорт у больных, что значительно ухудшает их качество жизни (Lübeck D.P., 1998).
В группы риска заболевания онихомикозом входят пожилые люди, старше 60 лет, больные сахарным диабетом, лица, страдающие нарушением кровообращения в конечностях, больные иммунодефицит -ными состояниями (Корнишева В.Г., 1998; Руковиш-никова В.М., 1999).
Длительно протекающие, распространенные формы онихомикоза с поражением матрикса ногтей, развитием онихолизиса, онихогрифоза и дерматомикоза наиболее тяжело поддаются терапии. Эти клинические особенности онихомикоза, как и перечисленные выше заболевания, сопровождаются отрицательными результатами лечения. Такие клинические проявления онихомикоза считают «плохими» прогностическими признаками, способствующими неэффективности антифунгальной терапии онихомикоза [2-4]. Одним из способов повышения ее эффективности является применение комбинированных способов лечения, когда одномоментно назначают два антимикотика - системного и местного действий. Этот метод позволяет увеличить эффективность лечения на 10-15% [5]. В качестве противогрибкового средства системного действия обычно назначают один из трех антимикотиков: тербинафин, итраконазол или флуконазол. Для местного применения используют один из антифунгальных лаков, содержащих аморолфин (Лоцерил) или циклопи-
роке. Лекарственная форма - лак для ногтей и вспомогательные вещества этих препаратов обеспечивают их фиксацию на ногтях и способствуют глубокому проникновению в ногтевую пластинку, создавая необходимую МИК для большинства возбудителей онихомикоза. Эффективность применения анти-фунгальных лаков была доказана многоцентровыми рандомизированными клиническими испытаниями, в отличие от эффективности участившегося в России применения других лекарственных форм анти-фунгальных препаратов - растворов, кремов и мазей (Annemarie Р., 1993).
Более 10 лет в НИИ медицинской микологии им. П.Н. Кашкина при лечении больных онихомикозом применяют аппаратную чистку ногтей, в результате которой, максимально, как это, возможно, удаляют все визуально пораженные участки ногтевой пластинки. Отметим, что такая подготовка ногтей перед проведением антифунгальной терапии обеспечивает лучшее проникновение противогрибкового лака в пораженные ногти и это, в свою очередь, повышает эффективность антифунгальной терапии онихомикоза стоп. Применение подготовки ногтевых пластинок, а именно - их чистки, основано на лабораторных исследованиях, доказывающих, что аморолфин лучше накапливается в плотных частях ногтя, а в рыхлой её части и на участках онихолизиса его концентрация снижается [6].
Для подтверждения нашей гипотезы, о том, что комбинированное лечение онихомикоза стоп анти-микотиками системного и местного действий, в сочетании с аппаратной чисткой ногтей стоп, обеспечивает повышение эффективности противогрибковой терапии онихомикоза стоп, было проведено настоящее исследование.
Цель исследования - доказать превосходство комбинированной терапии над системной антифунгальной монотерапией онихомикоза стоп, протекающего с прогностически неблагоприятными клиническими проявлениями.
МЕТОДЫ И МАТЕРИАЛЫ
Исследование проводили в рамках диссертационной работы А.П. Котреховой на соискание ученой степени доктора медицинских наук с 2008 по 2012 год. Протокол исследования был одобрен на заседании Локального этического комитета ГОУ ДПО СПб МАПО в январе 2008 года.
По дизайну исследование было одноцентровым, проспективным, рандомизированным, открытым и сравнительным.
В комбинированную терапию включали: аппаратную чистку ногтей с удалением фрезой всех доступных для этого пораженных участков ногтевой пластинки; системный антимикотик - тербинафин (ламизил) в дозе 250 мг/сутки сроком на 12 недель; применение лака с аморолфином (лоцерила) 2 раза в 7 дней сроком 26 недель. При монотерапии назначали только тербинафин (ламизил) в дозе 250 мг/сутки
сроком 12 недель. Выбор антифунгального средства был обусловлен тем, что тербинафин обеспечивает большую эффективность, по сравнению с другими антимикотиками, за счет фунгицидного действия по отношению к основным возбудителям онихомикоза и за счёт высокой биодоступности действующего вещества. Кроме того, аморолфин в лаке лоцерил оказывает фунгицидное действие и обладает хорошей проникающей способностью в ногтевую пластинку.
Критериями включения в исследование были: подписание больными информированного согласия, возраст больных от 18 лет и старше; онихомикоз стоп, подтвержденный положительными результатами микологических исследований - прямой микроскопией с применением 10% раствора КОН и/или посева на среду Сабуро; поражение более 2 ногтевых пластинок стоп; площадь поражения >50 %; один или более прогностических неблагоприятных фактора: поражение матрикса ногтя, наличие дерматофитом, онихолизис >25% площади ногтя, толщина ногтя >2 мм, рост ногтя <1 мм в течение 8 недель.
Критерии исключения из исследования: отсутствие информированного согласия; возраст больных меньше 18 лет; отсутствие лабораторного подтверждения онихомикоза; беременность и лактация; алкогольная и наркотическая зависимости; легкое течение онихомикоза, не требующее назначения системной антифунгальной терапии; нарушение функции печени и почек; непереносимость компонентов исследуемых препаратов (тербинафина, аморолфина).
В протокол исследования входило 6 визитов пациентов. На первом визите (скрининге) больной подписывал информированное согласие и далее подвергался физикальному осмотру, проверке соответствию критериям включения и исключения, забору крови и мочи для лабораторных исследований, забору ногтевых пластинок для микологических исследований. Всем пациентам при первом визите проводили исследования общего анализа мочи, клинического и биохимического (АЛТ, АСТ, билирубин, креатинин) анализов крови.
Второй визит больные осуществляли через 2 недели после получения результатов микологических исследований, анализов крови и мочи. Повторно проверяли соответствие пациента критериям включения или исключения для лечения онихомикоза комбинированным методом. После этого выполняли процедуру рандомизации при помощи программы генератора случайных чисел (51а1д81к:а 5.5) и больного распределяли в одну из исследуемых групп. Больные первой группы получали комбинированную терапию антимикотиком системного действия - тер-бинафином (ламизил) и противогрибковым лаком с аморолфином (лоцерил); больные второй группы - только тербинафин (ламизил) в стандартной дозировке и по стандартной схеме. Перед назначением антифунгальной терапии при втором визите пациентам первой группы проводили аппаратную обработку пораженных ногтевых пластинок. Всем больным
выдавали дневники наблюдения, где они ежедневно должны были отмечать прием препарата, нанесение лака и нежелательные явления в случае их развития.
На третьем визите (через 6 недель от начала лечения) больным проводили контрольные анализы крови (клинический и биохимический), мочи, проверяли дневник (соблюдение комплаентности) и отмечали нежелательные явления. В случае их развития оценивали возможность продолжения системной терапии. При невозможности приема системного антимико-тика, больного исключали из исследования.
В четвертый визит (через 12 недель от начала терапии) предусматривали окончание системной терапии. Больным проводили контрольные анализы крови (клинический и биохимический), мочи, проверяли дневник (соблюдение комплаентности) и отмечали нежелательные явления.
При пятом визите (26 недель от начала терапии) осуществляли: забор ногтевых пластинок для проведения микологического исследования, проверку дневников - фиксирование нежелательных явлений при применении лака с аморолфином (лоцерил). За неделю до последнего визита (на 25 неделе) больные прекращали применение противогрибкового лака. По результатам микологического исследования выполняли промежуточную оценку эффективности лечения - микологического, клинического и полного.
В шестой визит (52 неделя от начала лечения) у пациентов осуществляли забор ногтевых пластинок для проведения микологического исследования. По его результатам определяли итоговую оценку эффективности лечения - микологического, клинического и полного.
После расчета необходимого объема исследуемых групп больных, при мощности исследования на уровне 90%, уровне статистической значимости -
0,05 и стандартизованном различии - 0,4, в группы исследования были распределены случайным выбором по 120 больных онихомикозом стоп.
РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ
В исследование было включено 240 больных в возрасте от 21 года до 87 лет, которые были разделены на две группы по 120 человек. Первую группу составили 120 больных онихомикозом: 58 мужчин (48,3%) в возрасте от 21 года до 82 лет (54,4± 16,8) и 62 женщины (51,7%) в возрасте от 24 до 85 лет (54,2±15,5). Им была назначена комбинированная терапия, сочетающая аппаратный педикюр, прием тербинафина и нанесение лака лоцерил. Вторую группу составили 120 больных онихомикозом: 56 мужчин (46,7%) в возрасте от 23 до 87 лет (53,9± 15,6) и 64 женщины (53,3%) в возрасте от 24 до 85 лет (49,7±15,7), которым была назначена монотерапия тербинафином. Различий по полу и возрасту в группах не наблюдали (р>0,05).
Также не выявили различий в группах по количеству пораженных ногтей и количеству неблагоприятных для прогноза лечения симптомов. В первой группе количество пораженных ногтей было от 3 до
10 (медиана - 6,0; 25%о-75%о интерквантильный размах - 4-9%о), во второй - от 3 до 10 (медиана - 6,5; 25%о-75%о интерквантильный размах - 5-9%о) (критерий U, р=0,3). Суммарное количество неблагоприятных симптомов у больных первой группы - от 2 до 12 (медиана - 7,0; 25%о-75%о интерквантильный размах - 5-10%о), во второй - от 3 до 11 (медиана - 6,5; 25%о-75%о интерквантильный размах - 5-9 %о) (критерий U, р=0,5).
В результате проведенного лабораторного исследования установлено, что основными возбудителями онихомикоза у больных 1 группы были дерматоми-цеты - 69% случаев, 2 группы - 72%. У 31% больных 1 группы возбудители не были верифицированы до вида, диагноз устанавливали на основании результатов микроскопии. Во 2 группе методом микроскопии диагноз онихомикоза был подтвержден у 28% пациентов. Среди дерматомицетов доминировал Trichophyton rubrum, который выделяли в 71% случаев, Т. mentagrophytes - в 19%, Epidermophyton floccosum - в 10%. Ни одного случая достоверного поражения ногтевых пластинок недерматомицетами установлено не было.
Исследование закончили все 120 больных 1 группы и 120 больных 2 группы. Прекращения лечения из-за развития нежелательных явлений не было.
К концу 26 недели от начала лечения клиническое выздоровление наблюдали у 83,3% (100 из 120) больных онихомикозом, получавших комбинированную терапию тербинафином и аморолфином (лоце-рилом), и у 64,2% (77 из 120) пациентов, получавших монотерапию тербинафином (х2=11,4; р=0,00074). Результаты микологического исследования были отрицательными у 87,5% (105 из 120) больных, получавших комбинированную терапию и у 70,0% (84 из 120) пациентов, получавших монотерапию тербинафином (Х2= 10,9; р=0,00092). Полное выздоровление отметили у 80,8% (97 из 120) пациентов, получавших комбинированную терапию системным антимикотиком и противогрибковым лаком, и у 58,3% (70 из 120) человек, получавших монотерапию системным антимикотиком (х2=14,4; р=0,00015). Таким образом, полное выздоровление (эффективность) было на 22,5% выше в группе больных, получавших комбинированную терапию тербинафином и лоцерилом, чем в группе больных, получавших монотерапию тербинафином.
Отдаленными результатами исследования показано, что разница полной эффективности терапии между группами больных незначительно возросла до 25%. К концу 52 недели полное выздоровление установили у 77,5% (93 из 120) пациентов 1 группы, получавших комбинированную терапию системным антимикотиком и противогрибковым лаком. У больных, получавших монотерапию системным антимикотиком, полная эффективность была достигнута только у 52,% (63 из 120) (х2=16,5; р<0,0001). Клиническое выздоровление наблюдали в первой группе у 86,7% (104 из 120) больных, а во второй группе - у 61,7% (74 из 120) больных (х2=19,6; р<0,0001). Мико-
ПРОБЛЕМЫ МЕДИЦИНСКОЙ МИКОЛОГИИ. 2012. Т.14. №4
логическое выздоровление выявили у 80,8% (97 из микотика тербинафина, нанесение лака аморолфина
120) больных 1 группы и у 57,5% (69 из 120) - 2 труп- (Лоцерила) выше на 22,5% по окончании лечения, и
пы (х2= 15,3; р<0,0001). на 25% - через 6 месяцев после окончания лечения,
В течение всего периода приема тербинафина все чем монотерапия системным антимикотиком терби-
пациенты отмечали хорошую переносимость препа- нафином у больных онихомикозом стоп, протекаю-
рата, только у 1 больного к концу 12 недели от начала щим с прогностически неблагоприятными клиниче-
приема появилось изменение вкусовой чувствитель- скими проявлениями.
ности. Других нежелательных явлений не было (как и 2. Аппаратный педикюр, за счет удаления измене обнаружили их при применении лоцерила). ненных участков ногтевой пластинки, обеспечивает
лучшую проницаемость лака лоцерил, что способ-
выводы
ствует повышению эффективности антифунгальной
1. Эффективность (микологическая, клиническая, терапии у больных онихомикозом стоп, протекаю-
полная) комбинированной терапии, включающей ап- щим с прогностически неблагоприятными клиниче-
паратную подчистку ногтей, прием системного анти- скими проявлениями.
ЛИТЕРАТУРА
1. Gupta А.К., Drummond-Main С., Cooper E. A., et dl. Systematic review of nondermatophyte mold onychomycosis: diagnosis, clinical types, epidemiology, and treatment ///. Am. Acad. Dermatol. - 2012. - Vol. 66, №3. - P. 494-502.
2. Gupta A.K., Cooper E. A. A Simple algorithm for the treatment of dermatophyte toenail onychomycosis. Skin therapy letter family practice. - 2008. - Vol. 4, №3. - P. 1-3.
3. Елинов Н.П., Васильева H.B., Разнатовский К.И. Дерматомикозы, или поверхностные микозы кожи и её придатков
- волос и ногтей. Лабораторная диагностика // Проблемы медицинской микологии. - 2008. - Т.10, №1. - С. 27-34.
4. Кубасова H.A., Пупкова М.А., Клиценко O.A., Васильева Н.В. Особенности диагностики и лечения онихомикоза стоп, обусловленного нитчатыми недерматомицетами и дрожжами // Проблемы медицинской микологии. - 2010.
- Т. 12, №3. - С. 25-28.
5. Baran R., Kaoukhov A. Topical antifungal drugs for the treatment of onychomycosis: an overview of current strategies for monotherapy and combination therapy // J. Eur. Acad. Dermatol. Venerol. - 2005. - Vol. 19. - P. 21-29.
6. Neubeat R.H.H., Gensbogel C., Jäckel A., Waatewig S. Different physico-chemical properties of antifungal drugs that affect their penetration through the nails and the nail plate in humans // Pharmazie. - 2006. - Vol. 61. - P. 604-607.
Поступила в редакцию журнала 03.12.2012 Рецензент: A.B. Сухарев
