CC BY
29
СРАВНИТЕЛЬНОЕ ИССЛЕДОВАНИЕ АНТИУЛЬЦЕРОГЕННОГО ДЕЙСТВИЯ ЭМОКСИПИНА И ДИМЕФОСФОНА
В. И. ЗОРЬКИН, врач,
Е. И. ЯМАШКИНА, аспирант,
Р. X. ХАФИЗЬЯНОВА, доктор медицинских наук
Применение нестероидных противовоспалительных препаратов (НПВП) получило широкое распространение. Патологические изменения желудочно-кишечного тракта, характеризующиеся симптомами диспепсии, образованием эрозий и язв в верхних отделах ЖКТ, реже — поражением тонкого и толстого отделов кишечника, являются частыми побочными эффектами нестероидных противовоспалительных препаратов [1]. Для профилактики и коррекции гастропатии, индуцированной приемом НПВП, выделяются два подхода: оптимизация лечения нестероидными противовоспалительными препаратами и противоязвенная терапия.
Полученные за последнее время данные, основанные на ряде эпидемиологических исследований, свидетельствуют, что лечение большинством противоязвенных препаратов (кроме ми-зопростола и омепрапзола) в стандартных дозах не приводит к снижению риска индуцированных НПВП осложнений со стороны ЖКТ [2; 3]. Кроме того, высокая стоимость препаратов и частое развитие зависящих от дозы ми-зопростола побочных эффектов, связанных со способностью препарата стимулировать моторику кишечника, что приводит примерно у 20 % больных к развитию диареи и спастических болей в эпигастральной области [4], обусловливают актуальность поиска методов оптимизации профилактики и коррекции побочных явлений НПВП.
Целью проведенного исследования явилось изучение влияния профилактического применения эмоксипина и димефосфона на некоторые показатели
перекисного окисления липидов (ПОЛ) и состояние слизистой оболочки желудка при острой интоксикации бутадиеном.
Работа была выполнена на 98 белых нелинейных крысах массой 200 — 250 г. Моделирование острых бута-дионовых язв производилось путем внутрибрюшинного введения голодным крысам бутадиона в дозе 200 мг/кг (контроль, п = 14). Было поставлено 6 серий экспериментов: животным 1-й опытной группы в течение 10 дней до моделирования интоксикации вводили препарат сравнения актовегин в дозе 10 мг/кг в/м (п = 10); животным 2-й группы вводился дибунол 10 дней в/м по 25 мг/кг (п = 12); в 3-й и 4-й группах было изучено действие предварительного введения димефосфона в течение 5 (п = 12) и 10 дней (п = 14) соответственно в дозе 50 мг/кг в/м; в 5-й и 6-й группах исследован профилактический эффект производного 3-оксипиридина эмоксипина в дозе 25 мг/кг в/м в течение 5 (п = 14) и 10 (п = 12) дней. Интактную группу составили 10 крыс.
Результаты эксперимента оценивались через 24 часа. Эвтаназия животных осуществлялась после предварительного введения этаминала натрия в дозе 50 мг/кг внутрибрюшинно гильотинным способом. Исследовались содержание малонового диальдегида (МДА), Ре-индуцированного малонового диальдегида (Ре-МДА) и активность катал азы в тканях желудка, тонкого кишечника, печени, почек, миокарда, легких, селезенки, в плазме крови и эритроцитах. Оценивались некоторые биохимические показатели.
© В. И. Зорькин, Е. И. Ямашкина, Р. X. Хафизьянова, 2000
На фоне острой интоксикации при внутрибрюшинном введении бутадиона
Ьыло отмечено достоверное изменение некоторых показателей, характеризующих процессы перекисного окисления липидов в тканях органов дезоксика-ционной системы организма: рост содержания МДА наблюдался в ткани печени на 51 %, в ткани почек — на 47 %. При этом как в печени, так и в почках наблюдалось значительное снижение Ре-индуцированного МДА — на 28 и 29 % соответственно. На этом фоне значительно снижалась активность каталазы — соответственно на 39 и 59 %, что, несомненно, отражает истощение тканевого антиоксидантного потенциала. Снижение активности изученного фермента было выявлено также в селезенке — до 43 %.
Активация процессов перекисного окисления липидов и снижение анти-
оксидантнои защиты являются значимыми факторами полиорганного повреждения. Подтверждением этому являются достоверный рост АлТ, АсТ и тенденция к увеличению лактатдегид-рогеназы, отражающие развитие цито-литического синдрома.
В эритроцитах наблюдалось снижение содержания МДА до 79,4 %, а активность каталазы падала в два раза. Такая динамика показателей может свидетельствовать о возможном снижении электронакцепторных свойств эритроцитов, что приводит в конечном счете к снижению оксигенации тканей.
При исследовании тканей желудка не было выявлено достоверных различий с данными интактной группы, однако в нем обнаруживались значительные эрозивные поражения (табл.).
Таблица
Влияние димефосфона и эмоксипина на процессы ульцерогенеза
при острой лекарственной интоксикации бутадионом
Условия проведения опыта Количество язв Общая площадь язвенного поражения, мм2 Количество глубоких язв Площадь глубоких язв, мм2
Контроль 11,1 ±1,2 20,9±3,1 7,6± 1,4 16,8±3,1
Актовегин 1 9,8±2,7 р<0,05 23,8±3,8 р>0,05 17,8±3,2 р<0,05 1 6,4±2,5 р>0,05
Дибунол 10,2± 1,3 р>0,05 9,0±2,0 р<0,05 7,0± 1,5 р>0,05 8,0± 1,8 р<0,05
Димефосфон (5 дней) I 2,3± 1,9 р>0,05 8,9±3,3 р<0,05 9,3± 1,5 р>0,05 7,8±3,0 р<0,05
Димефосфон (10 дней) 8,7± 1,3 р>0,05 3,8±0,9 р<0,05 4,7±0,9 р<0,05 1,5±0,4 р<0,05
Эмоксипин (5 дней) 6,7±0,87 р<0,05 9,2±2,1 р<0,05 3,3±0,62 р<0,05 5,8± 1,6 р<0,05
Эмоксипин (10 дней) 5,6±0,9 р<0,05 5,6± 1,0 р<0,05 3,0±0,6 р<0,05 3,4±0,7 р<0,05
П римечание. Достоверность различия р рассчитана по отношению к данным контрольной серии; жирным шрифтом выделены показатели, достоверность различия которых по отношению к серии с дибунолом р < 0,05.
На фоне предварительного введения актовегина содержание малонового ди-альдегида в ткани печени увеличилось в большей степени, чем в контрольной группе. Однако, несмотря на снижение активности каталазы, потенциал Ре-индуцированного переокисления не
снижался, а, напротив, достоверно возрастал. Введение актовегина в течение 10 дней позволило предотвратить падение активности каталазы в эритроцитах, ограничить снижение активности фермента в плазме, рост МДА в ткани кишечника, однако не оказало влияния
на процессы липопероксидации в ткани печени и желудка. При этом общая площадь язвенного поражения слизистой оболочки желудка и площадь глубоких язв не отличались от данных контрольной группы (см. табл.).
Профилактическое применение ан-тиоксиданта дибунола оказало более выраженный протекторный эффект: сохранялась активность каталазы в плазме крови на уровне интактной группы, выше контрольных цифр была активность каталазы в эритроцитах и в ткани печени. При этом введение препарата позволило достоверно снизить общую площадь язвенного поражения слизистой оболочки желудка, площадь глубоких и поверхностных язв.
Гастропротекторный эффект предварительного введения димефосфона в течение 5 дней был сходен с 10-дневным курсом дибунола: уменьшились площадь глубоких язв и общая площадь язвенного поражения в 2 раза. Увеличение продолжительности профилактического курса привело к сокращению площади глубоких язв в 10 раз, общей площади язвенного поражения — в 5 раз по сравнению с контрольной группой. При этом предотвращался рост содержания МДА в плазме, в ткани печени, кишечника и почек, снижалось его количество в же-
лудке. На более высоком уровне, чем в контроле, была активность каталазы в плазме, в ткани легких, миокарда. В ткани печени содержание Ре-индуци-рованного МДА сохранялось на уровне интактной группы.
На фоне 5-дневного введения эмо-ксипина было получено достоверное снижение количества язв и площади язвенного поражения, в том числе суммарной площади глубоких язв. По сравнению с серией с введением дибунола снизилось и количество глубоких язв. Введение эмоксипина в течение 10 дней оказалось также более эффективным, чем препарата сравнения.
Одним из механизмов гастропротек-торного эффекта эмоксипина в условиях токсического воздействия бутадиона может быть и влияние препарата на процессы липопероксидации: отмечено снижение содержания МДА в печени, в ткани желудка, в кишечнике. Активность каталазы повышалась во всех изученных средах.
Таким образом, предварительное введение димефосфона и эмоксипина оказало оптимизирующее влияние на процессы перекисного окисления липи-дов в тканях и в крови и позволило значительно снизить степень ульцеро-генного повреждения слизистой оболочки желудка.
БИБЛИОГРАФИЧЕСКИЙ СПИСОК
1. Насонов Е. Л., Каратеев А. Е. Поражения желудка, связанные с приемом нестероидных противовоспалительных препаратов. Ч. 1 // Клин, медицина. 2000. Т. 78, № 3. С. 4 — 10.
2. Avorn J. U., Solomon D., Levin RM Lo J. Epidemiologic analysis of prophylactic druguse and NSAID gastropathy // Arthr. and Rheum. 1996. Vol. 39. P. 185.
3. Singh G., Ramey D. R., Morffeld E. S. et al. Gastrointestinal tract complications of nonste-
Пвступила 20.05.2000.
roidal anti-inflammatory drug treatment in rheumatoid arthritis: a prospective observational cohort stu-by 11 Arch. Intern. Med. 1996. Vol. 156. P. 1530 — 1536.
4. Silverstein F. E., Graham D. Y., Senior J. R.
et al. Misoprostol reduces serious gastrointestinal complications in patients with rheumatoid artritis receiving nonsteroidal anti-inflammatory drugs // Ann. Intern. Med. 1995. Vol. 123. P 241 — 249.
