CC BY
87
КЛИНИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНА
УДК 616.61
Л. Н. Афтаева, В. Л. Мельников, Н. Н. Митрофанова, Л. В. Мельников
СРАВНИТЕЛЬНАЯ ВИРУСОЛОГИЧЕСКАЯ ОЦЕНКА ЭФФЕКТИВНОСТИ РАЗЛИЧНЫХ ФОРМ ИНТЕРФЕРОНА В КОМПЛЕКСНОМ ЛЕЧЕНИИ БОЛЬНЫХ ХРОНИЧЕСКИМ ГЕПАТИТОМ С В ЗАВИСИМОСТИ ОТ ГЕНОТИПА
Аннотация.
Актуальность и цели: проведение сравнительной оценки быстрого, раннего и непосредственного вирусологических ответов в комплексном лечении хронического гепатита С различными формами интерферона с рибавирином в зависимости от генотипа.
Материалы и методы. В исследование включены раннее не получавшие противовирусного лечения пациенты в возрасте 18-58 лет с хроническим гепатитом С, вызванным HCV генотипов 1, 2, 3.
Результаты. Установлено, что лечение пегинтроном в сочетании с рибавирином у пациентов с первым генотипом хронического гепатита С позволяет достигнуть быстрый вирусологический ответ у 95 % пациентов, ранний вирусологический ответ в 100 % случаев и непосредственный вирусологический ответ в 81 % случаев. У пациентов со вторым-третьим генотипами хронического гепатита С лечение пегинтроном в сочетании с рибавирином позволяет достигнуть быстрый вирусологический ответ у 92 % пациентов, ранний вирусологический ответ в 100 % случаев и непосредственный вирусологический ответ у 85 % пациентов. Установлено, что лечение альтевиром в сочетании рибавирином у пациентов с первым генотипом хронического гепатита С позволяет достигнуть быстрый вирусологический ответ у 92 %, ранний вирусологический ответ отмечается в 90 % случаев и непосредственный вирусологический ответ достигнут в 67 % случаев. У пациентов со вторым-третьим генотипами хронического гепатита С лечение альтевиром в сочетании с рибавирином позволяет достигнуть быстрый вирусологический ответ у 98 % пациентов, ранний вирусологический ответ в 94 % случаев, непосредственный вирусологический ответ в 88 % случаев.
Выводы. Результаты исследования позволяют рекомендовать для повышения противовирусной эффективности комплексного противовирусного лечения пациентов со вторым-третьим генотипами хронического гепатита С использование отечественного короткоживущего ИФН-альфа - альтевира и ри-бавирина.
Ключевые слова: хронический гепатит С, интерферон, пегинтрон, альте-вир, рибавирин.
L. N. Aftaeva, V. L. Mel'nikov, N. N. Mitrofanova, L. V. Mel'nikov
COMPARATIVE VIROLOGICAL EVALUATION OF THE EFFECTIVENESS OF DIFFERENT FORMS
Medical sciences. Clinical medicine
49
Известия высших учебных заведений. Поволжский регион
OF INTERFERON IN TREATMENT OF PATIENTS WITH CHRONIC HEPATITIS C, DEPENDING ON THE GENOTYPE
Abstract.
Background. The aim of the article is to comparatively evaluate a rapid, early and immediate virological response in treatment of chronic hepatitis C by various forms of interferon with ribavirin, depending on the genotype.
Materials and methods. The study was conducted among patients of 18-58 years old with chronic hepatitis C, caused by HCV genotypes 1, 2, 3, who had not previously received antiviral treatment.
Results. It has been found that treatment with PegIntron in combination with ribavirin in patients with chronic hepatitis C of genotype 1 allows to achieve a rapid vi-rologic response in 95 % of patients, an early virologic response in 100 % of cases and a direct virologic response in 81 % of cases. In patients with chronic hepatitis C of genotypes 2-3 treatment with PegIntron in combination with ribavirin allows to achieve a rapid virologic response in 92 % of patients, an early virologic response in 100 % of cases and a direct virologic response in 85 % of patients. It has been established that treatment with Altamira in combination with ribavirin in patients with chronic hepatitis C of genotype 1 allows to achieve a rapid virologic response in 92 %, an early virologic response in 90 % of cases and a direct virologic response in 67 % of cases. In patients with chronic hepatitis C of genotypes 2-3 treatment with Altamira in combination with ribavirin allows to achieve a rapid virologic response in 98 % of patients, an early virologic response in 94 % of cases and a direct virologic response in 88 % of cases.
Conclusions. The results of the study allow to recommend the use of the Russian short-living IFN-alpha - altevira and ribavirin to improve the antiviral effectiveness of antiviral complex treatment of patients with chronic hepatitis C of genotypes 2 and 3.
Key words: chronic hepatitis C, interferon, PegIntron, altevir, ribavirin.
Введение
Согласно современным оценкам в мире инфицировано HCV 170 млн человек, что составляет около 3 % всего населения планеты [1]. Высокий риск развития хронической инфекции и прогрессирующего поражения печени с исходом в цирроз и гепатоцеллюлярную карциному, наличие многообразных системных внепеченочных поражений обусловливает необходимость разработки эффективного лечения хронического гепатита С. Этиотропная терапия хронического гепатита С ассоциируется прежде всего с препаратами интерферонового ряда. Для лечения больных хроническим гепатитом С с 1989 г. применяются интерфероны (ИФН) альфа-2, так называемые интер-фероны первого типа. Вместе с тем в режиме монотерапии интерферонами полный ответ удается получить лишь у 15-16 %, а при комбинации с рибави-рином - у 40-55 % больных [2]. Длительное использование интерферонов первого типа сопровождается формированием у 40 % больных резистентных штаммов вируса, что делает терапию практически неэффективной [3]. С 2001 г. в России широко используются пролонгированные (пегилированные) интерфероны, которые более удобны в применении, а по эффективности превосходят короткоживущие аналоги [4]. Однако применение даже этих дорогих и эффективных препаратов в ряде случаев не позволяет добиться полной элиминации возбудителя из организма, а их применение сопровождается форми-
50
University proceedings. Volga region
№ 2 (34), 2015
Медицинские науки. Клиническая медицина
рованием нежелательных побочных реакций, которые максимально выражены при использовании комбинаций интерферона и рибавирина. Разработаны ингибиторы протеазы, которые оказывают прямое противовирусное действие на HCV. Присоединение экспериментальных ингибиторов протеазы вируса к стандартной противовирусной терапии (ПВТ) позволяет улучшить ее результативность [5]. В 2011 г. в ряде стран для лечения первого генотипа вирусного гепатита С были зарегистрированы ингибиторы вирусных протеаз -противовирусные препараты прямого действия (телапревир, боцепревир), которые на фоне стандартной терапии пегилированными интерферонами и ри-бавирином позволяют повысить вероятность устойчивого вирусологического ответа с 40-46 до 68-79 % [6, 7]. Однако при использовании тройной схемы лечения возрастает количество нежелательных явлений, может снижаться качество жизни и приверженность к лечению. Следует признать, что в настоящее время не существует препаратов и схем для лечения больных хроническим гепатитом С, которые могли бы быть признаны абсолютно эффективными, приводящими к достижению стопроцентного гарантированного стойкого вирусологического ответа. Продолжается изучение эффективности нового отечественного короткоживущего ИФН-альфа - альтевира [8]. Всемирная организация здравоохранения прогнозирует дальнейший рост глобального распространения HCV-инфекции [3].
Целью настоящего исследования было проведение сравнительной оценки быстрого, раннего и непосредственного вирусологических ответов в комплексном лечении хронического гепатита С различными формами интерферона с рибавирином в зависимости от генотипа.
Материал и методы
В исследование включены не получавшие раннее противовирусного лечения взрослые пациенты в возрасте 18-58 лет с хроническим гепатитом С, вызванным HCV генотипов 1, 2, 3.
Критериями включения в исследование являлись: серологическое подтверждение гепатита С положительным результатом антител к HCV методом ИФА, качественное и количественное определение РНК HCV с помощью ПЦР, отсутствие изменений со стороны органов кроветворения, почек, щитовидной железы, количество нейтрофилов более 3,0 х 109/л, тромбоцитов более 100 х 109/л, гемоглобина более 120 г/л для женщин и более 130 г/л для мужчин, нормальные уровни креатинина и тиреотропного гормона.
Критериями исключения являлись: ВИЧ-инфекция, туберкулез, проводившаяся ранее противовирусная терапия по поводу гепатита С, системная иммуномодулирующая или противоопухолевая терапия в течение предшествующих шести месяцев, сахарный диабет, психические расстройства, иммунологически обусловленные заболевания, декомпенсированный цирроз печени, тяжелые хронические декомпенсированные заболевания, алкоголизм и наркомания, беременность и кормление, беременность половых партнерш.
Этиологическую верификацию гепатитов проводили с помощью серологических методов с определением анти-HCV core, неструктурных белков NS3, NS4, NS5; молекулярно-биологических методов - полимеразной цепной реакции на аппарате «Термоциклер» для амплификации нуклеиновых кислот IQ5 CUCLER в реальном времени с определением генотипа вируса и вирус-
Medical sciences. Clinical medicine
51
Известия высших учебных заведений. Поволжский регион
ной нагрузки. Определяли также степень фиброза (по шкале METAVIR - F0, F\, F2, F3, F4) методом ультразвуковой эластометрии печени. Противовирусную эффективность оценивали по наличию быстрого вирусологического ответа - уменьшения виремии в 100 раз и более (>2 logio) от исходного уровня через четыре недели терапии, раннего вирусологического ответа - уменьшения виремии в 100 раз и более (>2 log10) от исходного уровня через 12 недель терапии, непосредственного вирусологического ответа - отсутствия РНК-HCV по окончании курса противовирусной терапии (через 24 и 48 недель в зависимости от генотипа вируса гепатита С).
Результаты исследования
В клиническое исследование включены 293 больных с хроническим вирусным гепатитом С. Больные разделены на четыре группы. Первую группу составил 21 больной с первым генотипом хронического гепатита С. Больные получали стандартную терапию пегинтроном в дозе 1,5 мкг/кг/нед. и ри-бавирином 10,6 мг/кг/сут. Вторая группа (28 больных со вторым-третьим генотипами хронического гепатита С) получала стандартную терапию пегинтроном в дозе 1,5 мкг/кг/нед. и рибавириом 10,6 мг/кг/сут. Третья группа (116 больных с первым генотипом хронического гепатита С) получала терапию альтевиром в дозе 3 млн МЕ три раза в неделю и рибавирином 10,6 мг/кг/сут. Четвертая группа (128 больных со вторым-третьим генотипами хронического гепатита С) получала терапию альтевиром в дозе 3 млн МЕ три раза в неделю и рибавирином 10,6 мг/кг/сут. Курс лечения пациентов с первым генотипом составил 48 недель, а пациентов со вторым-третьим генотипами - 24 недели.
По полу больные были распределены следующим образом: среди пациентов первой группы было 23 мужчины (46 %) и 26 женщин (54 %). Среди пациентов второй группы было 13 мужчин (46 %) и 15 женщин (54 %). В третьей группе - 48 мужчин (41 %) и 68 женщин (59 %), в четвертой группе -40 мужчин (31 %), 88 женщин (69 %). Во всех группах доминировали пациенты женского пола.
Среди пациентов первой группы высокая вирусная нагрузка (более 400000 МЕ/МЛ) регистрировалась у девяти пациентов (43 %), низкая вирусная нагрузка - у 12 больных (57 %). Во второй группе у семи (25 %) больных отмечалась высокая вирусная нагрузка и у 21 больного (75 %) - низкая вирусная нагрузка. В третьей группе пациентов высокая вирусная нагрузка зарегистрирована у 53 (46 %) пациентов, низкая вирусная нагрузка - у 63 (54 %) пациентов. В четвертой группе соответственно 49 (38 %) и 79 (62 %) больных. Во всех группах у большинства больных выявлена низкая вирусная нагрузка.
Оценка степени фиброза печени при хроническом вирусном гепатите С принципиально важна в клинической практике для определения прогноза и показаний к лечению. Кроме того, у этих больных нередко морфологические критерии используются для оценки результатов лечения. Перед началом противовирусной терапии в первой группе обследовано 17 (81 %) пациентов: у двух человек (11 %) выявлен фиброз F0 степени, F1 степени - у пяти (29 %), F2 степени - у шести больных (36 %), три пациента имели фиброз F3 (18 %), и фиброз F4 степени выявлен у одного больного (6 %). Во второй подгруппе обследовано два (85 %) пациента, выявлен фиброз F0 степени у четырех
52
University proceedings. Volga region
№ 2 (34), 2015
Медицинские науки. Клиническая медицина
больных (17 %), F1 степени - у пяти больных (21 %), F2 степени - у восьми (33 %), F3 степени - у пяти (21 %), F4 степени - у двух (8 %). В третьей группе обследовано 92 (79 %) пациента: у 18 человек (20 %) выявлен фиброз F0 степени, F1 степени - у 19 (21 %), F2 степени - у 26 больных (27 %), 21 пациент имели фиброз F3 (23 %), и фиброз F4 степени выявлен у восьми больных (9 %). В четвертой группе обследовано 97 (76 %) пациентов. Выявлен фиброз F0 степени - у 16 больных (16 %), Fi степени - у 18 больных (19 %), F2 степени - у 34 (25 %), F3 степени - у 20 (21 %), F4 степени - у 9 (9 %). Во всех группах преобладали больные с фиброзом F1 и F2.
Группы были сопоставимы по полу, генотипам, вирусной нагрузке, выраженности фиброза печени.
У пациентов оценивали быстрый вирусологический ответ через четыре недели от начала лечения. На фоне лечения через четыре недели в первой группе HCV РНК не определялась у десяти больных (47 %), у десяти пациентов (47 %) отмечалось снижение вирусной нагрузки на 2 log: быстрый вирусологический ответ достигнут у 20 пациентов (95 %) первой группы. Во второй группе больных при оценке быстрого вирусологического ответа HCV РНК не определялась у 20 больных (71 %), у шести пациентов (21 %) отмечалось снижение вирусной нагрузки на 2 log: быстрый вирусологический ответ достигнут у 26 пациентов (92 %) второй группы. В третьей группе на фоне лечения через четыре недели HCV РНК не определялась у 52 больных (45 %), у 55 пациентов (47 %) отмечалось снижение вирусной нагрузки на 2 log: быстрый вирусологический ответ достигнут у 107 пациентов (92 %) третьей группы. В четвертой группе больных при оценке быстрого вирусологического ответа HCV РНК не определялась у 101 больного (79 %), у 24 пациентов (19 %) отмечалось снижение вирусной нагрузки на 2 log: быстрый вирусологический ответ достигнут у 125 пациентов (98 %) четвертой группы.
При анализе раннего вирусологического ответа (через 12 недель от начала терапии) в первой группе пациентов полная элиминация HCV РНК произошла у 19 (90 %) пациентов, снижение вирусной нагрузки на 2 log и более достигнуто у двух пациентов; таким образом, ранний вирусологический ответ достигнут у 21 больного первой группы (100 % случаев). Во второй группе больных при оценке раннего вирусологического ответа HCV РНК не определялась у 24 пациентов (86 %), у четырех пациентов (14 %) отмечалось снижение вирусной нагрузки на 2 log: ранний вирусологический ответ достигнут у 28 пациентов (100 % случаев) второй группы. В третьей группе через 12 недель от начала терапии полная элиминация HCV РНК произошла у 93 (80 %) пациентов, снижение вирусной нагрузки на 2 log и более достигнуто у 11 пациентов (10 %); таким образом, ранний вирусологический ответ достигнут у 104 больных третьей группы (90 % случаев). В четвертой группе больных при оценке раннего вирусологического ответа HCV РНК не определялась у 117 пациентов (91 %), у трех пациентов (3 %) отмечалось снижение вирусной нагрузки на 2 log: ранний вирусологический ответ достигнут у 120 пациентов (94 % случаев) четвертой группы.
При оценке непосредственного вирусологического ответа через 48 недель от начала терапии в первой группе пациентов оказалось, что полная элиминация HCV РНК достигнута у 17 (81 %) пациентов. Два пациента сняты по медицинским показаниям в связи с развитием на 24-й неделе терапии не-
Medical sciences. Clinical medicine
53
Известия высших учебных заведений. Поволжский регион
специфического язвенного колита и аутоиммунного тиреоидита. Отказ от противовирусной терапии у одного больного на 25-й неделе, вирусологический прорыв зарегистрированы на 24-й неделе лечения у одного пациента; таким образом, непосредственный вирусологический ответ на 48-й неделе терапии достигнут у 17 больных первой группы (81 % случаев). Во второй группе больных при оценке непосредственного вирусологического ответа на 24-й неделе терапии HCV РНК не определялась у 24 пациентов (85 % случаев). Вирусологический прорыв выявлен у трех пациентов на 24-й неделе терапии, аутоиммунный тиреоидит на 14-й неделе диагностирован у одного пациента. Во второй группе непосредственный вирусологический ответ на 24-й неделе достигнут у 24 пациентов (85 % случаев).
При оценке непосредственного вирусологического ответа через 48 недель от начала терапии в третьей группе пациентов оказалось, что полная элиминация HCV РНК достигнута у 78 (67 %) пациентов. Вирусологический прорыв на 24-й неделе лечения выявлен у 15 больных, развитие депрессии на 24-й и 35-й неделях диагностировано у двух пациентов, отказ от продолжения лечения - у восьми больных; таким образом, непосредственный вирусологический ответ на 48-й неделе терапии достигнут у 67 % больных первой группы (78). В четвертой группе больных при оценке непосредственного вирусологического ответа на 24-й неделе терапии HCV РНК не определялась у 113 пациентов (88 % случаев). Вирусологический прорыв выявлен у двух пациентов на 24-й неделе терапии, аутоиммунный тиреоидит на 16-й неделе диагностирован у одного пациента, у трех пациентов - развитие психоза на фоне употребления психоактивных веществ. В четвертой группе непосредственный вирусологический ответ на 24-й неделе достигнут в 88 % случаев (113 пациентов).
Выводы
1. Лечение пегинтроном в сочетании с рибавирином у пациентов с первым генотипом хронического гепатита С позволяет достигнуть быстрый вирусологический ответ у 95% пациентов (с полной элиминацией вируса у 47 % больных). Ранний вирусологический ответ отмечается в 100 % случаев (в том числе с полной элиминацией вируса у 90 % больных). На 48-й неделе терапии непосредственный вирусологический ответ достигнут в 81 % случаев.
2. Лечение пегинтроном в сочетании с рибавирином у пациентов со вторым-третьим генотипами хронического гепатита С позволяет достигнуть быстрый вирусологический ответ у 92 % пациентов (с полной элиминации вируса у 71 % больных). Ранний вирусологический ответ отмечается в 100 % случаев (в том числе с полной элиминацией вируса у 86 % больных). На 24-й неделе терапии непосредственный вирусологический ответ достигнут в 85 % случаев.
3. Лечение альтевиром в сочетании рибавирином у пациентов с первым генотипом хронического гепатита С позволяет достигнуть быстрый вирусологический ответ у 92 % пациентов (с полной элиминацией вируса у 45 % больных). Ранний вирусологический ответ отмечается в 90 % случаев (в том числе с полной элиминацией вируса у 80 % больных). На 48-й неделе терапии непосредственный вирусологический ответ достигнут в 67 % случаев.
54
University proceedings. Volga region
№ 2 (34), 2015
Медицинские науки. Клиническая медицина
3. Лечение альтевиром в сочетании рибавирином у пациентов со вторым-третьим генотипами хронического гепатита С позволяет достигнуть быстрый вирусологический ответ у 98% пациентов (с полной элиминацией вируса у 79 % больных). Ранний вирусологический ответ отмечается в 94 % случаев (в том числе с полной элиминацией вируса у 91 % больных). На 24-й неделе терапии непосредственный вирусологический ответ достигнут в 88 % случаев.
Результаты исследования позволяют рекомендовать для повышения противовирусной эффективности комплексного противовирусного лечения пациентов со вторым и третьим генотипами хронического гепатита С использование отечественного короткоживущего ИФН-альфа - альтевира в сочетании с рибавирином.
Список литературы
1. Marcellin, P. Hepatitis B and hepatitis C in 2009 / P. Marcellin // Liver International. - 2009. - Vol. 29. - Р. 1-8.
2. Dienstag, J. L. American Gastroenterological Association medical position statement on the management of hepatitis C / J. L. Dienstag, J. G. McHutchison // Gastroenterology. - 2006. - Vol. 130. - Р. 225-230.
3. Ferenci Pegylated interferon and ribavirin in chronic hepatitis C, the role of combination therapy today, tomorrow and in the future // Clinical Hepatology. - 2009. - № 1. -С. 51-61.
4. Эффективность и безопасность препарата «Альтевир» при лечении больных хроническим гепатитом С / О. В. Корочкина, Н. И. Гейвандова, Л. И. Ратникова и др. // Клинические перспективы гастроэнтерологии, гепатологии. - 2009. - № 4. -С. 1-7.
5. Telaprevir for previously untreated chronic hepatitis C virus infection / I. M. Jacobson, J. G. McHutchison, G. Dusheiko et al. // N. Engl. J. Med. - 2011. - Vol. 364, № 25. -P. 2405-2416.
6. Telaprevir for previously treated chronic HCV infection / J. G. МсHutchison, M. P. Manns, A. J. Muir et al. // N. Engl. J. Med. - 2010. - Vol. 362. - Р. 1292-303.
7. Sarrazin, C. Resistance to direct antiviral agents in patients with hepatitis C virus infection / C. Sarrazin, S. Zeuzem // Gastroenterology. - 2010. - Vol. 138. - P. 447462.
8. Boceprevir for untread chronik HCV genotipe 1 infection / F. Poordad, J. Mccone, B. Bacon еt al. // N. Engl. J. Med. - 2011. - Vol. 364. - P. 1195-1209.
References
1. Marcellin P. Liver International. 2009, vol. 29, pp. 1-8.
2. Dienstag J. L., McHutchison J. G. Gastroenterology. 2006, vol. 130, pp. 225-230.
3. Clinical Hepatology. 2009, no. 1, pp. 51-61.
4. Korochkina O. V., Geyvandova N. I., Ratnikova L. I. et al. Klinicheskie perspektivy gastroenterologii, gepatologii [Clinical prospects of gastroenterology, hepatology]. 2009, no. 4, pp. 1-7.
5. Jacobson I. M., McHutchison J. G., Dusheiko G. et al. N. Engl. J. Med. 2011, vol. 364, no. 25, pp. 2405-2416.
6. MsHutchison J. G., Manns M. P., Muir A. J. et al. N. Engl. J. Med. 2010, vol. 362, pp. 1292-303.
7. Sarrazin C., Zeuzem S. Gastroenterology. 2010, vol. 138, pp. 447-462.
8. Poordad F., Mccone J., Bacon B. et al. N. Engl. J. Med. 2011, vol. 364, pp. 1195-1209.
Medical sciences. Clinical medicine
55
Известия высших учебных заведений. Поволжский регион
Афтаева Лариса Николаевна
кандидат медицинских наук, доцент, кафедра микробиологии, эпидемиологии и инфекционных болезней, Медицинский институт, Пензенский государственный университет (Россия, г. Пенза, ул. Красная, 40)
E-mail: info@piuv.ru
Мельников Виктор Львович
доктор медицинских наук, доцент, заведующий кафедрой микробиологии, эпидемиологии и инфекционных болезней, Медицинский институт, Пензенский государственный университет (Россия, г. Пенза, ул. Красная, 40)
E-mail: biobez@yandex.ru
Митрофанова Наталья Николаевна старший преподаватель, кафедра микробиологии, эпидемиологии и инфекционных болезней, Медицинский институт, Пензенский государственный университет (Россия, г. Пенза, ул. Красная, 40)
E-mail: meidpgumi@yandex.ru
Мельников Лев Викторович
ассистент, кафедра микробиологии, эпидемиологии и инфекционных болезней, Медицинский институт, Пензенский государственный университет (Россия, г. Пенза, ул. Красная, 40)
E-mail: biobez@yandex.ru
Aftaeva Larisa Nikolaevna Candidate of medical sciences, associate professor, sub-department of microbiology, epidemiology and infectious diseases, Medical Institute, Penza State University (40 Krasnaya street, Penza, Russia)
Mel'nikov Viktor L'vovich
Doctor of medical sciences, associate
professor, head of sub-department
of microbiology, epidemiology
and infectious diseases, Medical Institute,
Penza State University
(40 Krasnaya street, Penza, Russia)
Mitrofanova Natal'ya Nikolaevna
Senior lecturer, sub-department
of microbiology, epidemiology
and infectious diseases, Medical Institute,
Penza State University
(40 Krasnaya street, Penza, Russia)
Mel'nikov Lev Viktorovich Assistant, sub-department of microbiology, epidemiology and infectious diseases, Medical Institute, Penza State University (40 Krasnaya street, Penza, Russia)
УДК 616.61 Антипова, В. Н.
Сравнительная вирусологическая оценка эффективности различных форм интерферона в комплексном лечении больных хроническим гепатитом С в зависимости от генотипа / Л. Н. Афтаева, В. Л. Мельников, Н. Н. Митрофанова, Л. В. Мельников // Известия высших учебных заведений. Поволжский регион. Медицинские науки. - 2015. - № 2 (34). - С. 49-56.
56
University proceedings. Volga region
