CC BY
20
' у^7
СРАВНИТЕЛЬНАЯ САНИТАРНО-ТОКСИКОЛОГИЧЕСКАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА ТЕТРАХЛОРАЛ КАНОВ
(ПРИ ПЕРОРАЛЬНОМ ПОСТУПЛЕНИИ В ОРГАНИЗМ)
• - • -
Аспирант А. В. Седов
Из кафедры коммунальной гигиены I Московского ордена Ленина медицинского
института имени И. М. Сеченова
Тетрахлоралканы в настоящее время нашли широкое применение в промышленности при синтезе разнообразных искусственных продуктов, в частности энантнового волокна. По условиям технологического процесса тетрахлоралканы поступают в производственные сточные воды, создавая тем самым возможность загрязнения водоемов. В связи с этим Государственный институт азотной промышленности и Комитет по санитарной охране водоемов при Государственной санитарной инспекции СССР сочли необходимым провести исследования по санитар-по-токсикологической характеристик тетрахлорпропана, тетрахлорпен-тана, тетрахлоргептана, тетрахлоржнана и тетрахлорундекана в целях гигиенического нормирования содержания их в воде водоемов.
Тетрахлоралканы С1 (СН2)пСН2СС1з — весьма инертные в химическом отношении предельные углеводороды, представляющие собой бесцветные прозрачные маслянистые жидкости с резким неприятным специфическим запахом. В промышленной технологии они рассматриваются как плохо растворимые в воде, но легко растворяющиеся в органических растворителях, а также в минеральных и растительных маслах.
Токсические свойства тетрахлорпропана, тетрахлорпентана, тетрахлоргептана изучались лишь в Институте гигиены труда и профзаболеваний АМН СССР с целью получения материалов для обоснования предельно допустимых концентраций в воздухе производственных помещений (И. П. Уланова и соавторы, 1960, 1961).
Судя по упомянутым выше работам, острая интоксикация, вызываемая подкожным введением масляных растворов тетрахлорпропана, тетрахлорпентана и тетрахлоргептана, характеризовалась вначале симптомами общего возбуждения, расстройством координации движений, судорогами; в дальнейшем животные становились вялыми и малоподвижными. .Наркоз даже при действии высоких доз развивался медленно и также медленно проходил.
Повторные ингаляции, проводимые по 2 часа в день 6 раз в неделю в течение 2 месяцев при концентрации 2,1 мг/л (для тетрахлорпропана) и на протяжении 3 месяцев при концентрации 1,3 мг/л (для тетрахлорпентана), вызывали у подопытных животных уменьшение прироста веса тела, снижение потребления кислорода, увеличение веса печени, изменения в картине периферической крови (лейкоцитоз) и гибель части животных.
Во время хронических ингаляционных затравок тетрахлорпропа-ном, тетрахлорпентаном и тетрахлоргептаном, проводившихся по
5 часов в день 6 раз в неделю на протяжении 4—6 месяцев с концентрацией 0,03 мг/л, были отмечены изменения в центральной нервной системе и потреблении кислорода. В крови наблюдался лейкоцитоз. При гистологическом исследовании органов животных в легких отмечалось утолщение перегородок за счет гистиоцитов и полинуклеаров, в печени и почках — умеренная белковая дистрофия и набухание ретн-куло-эндотелиальных элементов.
На основании проведенных работ изучаемые тетрахлоралканы были отнесены авторами к группе наркотиков, вызывающих поражение паренхиматозных органов; концентрация 0,03 мг/л признана пороговой. Это позволило рекомендовать в качестве ориентировочной предельно допустимой концентрации тетрахлорпро-пана, тетрахлоргептана и тетрахлорпентана в воздухе производственных помещений 0,001 мг/л. Каких-либо указаний о токсичности тетрахлорно-нана и тетрахлорундекана ни в отечественной, ни в зарубежной литературе не имеется; мы также не обнаружили литературных сведений о влиянии тетрахлоралканов на органолептические свойства воды и санитарный режим водоемов.
Отсутствие литературных сведений о влиянии тетрахлоралканов при пероральном поступлении в организм побудило нас провести исследования для санитарно-токсикологической характеристики указанных веществ в условиях острого, подострого и хронического экспериментов.
• Верхний параметр токсичности был установлен в с^ытах на 305 белых мышах, 335 белых крысах и 40 кроликах. В связи с малой растворимостью тетрахлоралканов в воде их вводили животным в виде масляных растворов. Результаты эксперимента были статистически обработаны по методу пробит-анализа Литчфильда и Уилкоксона (Litchfield, Wilcoxon) в модификации Рота (Rot). Сколько-нибудь значительного различия в видовой чувствительности при действии тетрахлоралканов в условиях острого опы-- та отмечено не было (рис. 1). Для белых крыс среднесмертельные дозы (в миллиграммах на I кг веса) оказались в следующих пределах: тетрахлорпропан 1600±157, тетрахлорпентан 430±54, тетрахлоргептан 475±85, тетра-хлорнонан 920±252, тетрахлорундекан 4300±426. Как мы видим, в изучаемом гомологическом ряду токсичность тетрахлорпентана несколько меньше, чем тетрахлоргептана. Однако анализ по М. JI. Беленькому (1959) показал, что различие между фармакологической активностью этих тетрахлоралканов не является статистически значимым.
Клиническая картина отравления тетрахлоралканами была сходной у различных видов животных и характеризовалась рядом симптомов со стороны центральной нервной системы. Короткий период возбуждения сменялся угнетенным состоянием животных, расстройством координации движений, клоническими судорогами, после чего наступал длительный (иногда до 2 суток) период наркоза. При патогисто-логических исследованиях органов и тканей подопытных животных, погибших на 5—7-й день после затравки, были выявлены дегенеративные изменения печени в виде крупнокапельной жировой и белковой
дистрофии. , •
Для уточнения сравнительной токсичности тетрахлоралканов и выявления их влияния на различные функциональные системы орга-
I 1 белые мыши W/Л белые крысы
Рис. 1. Минимальные смертельные дозы тетрахлоралканов для белых мышей и белых крыс (обработка пробит-анали. зом по методу Литчфильда и Уилкоксона).
/ — контрольные; 2 — тетрахлорпропан; 3 — тетрахлорпентан; 4 — тетрахлоргептан; 5 — тетрахлорнонан; 6 — тетрахлорундекан
низма теплокровных животных было проведено 2 серии подострых са-нитарно-токсикологических экспериментов.
В первой серии опытов исследования проводили на 44 крысах-самцах весом 150 г. Животные ежедневно в течение 2!/г месяцев получали алканы в дозах 20 и 100 мг на 1 кг веса. При этом проводились наблюдения за общим состоянием и поведением животных, их весом, картиной периферической крови, потреблением кислорода, временем латентного периода безусловных оборонительных рефлексов, активностью холинэстеразы крови и протромбиновым временем.
На основании анализа экспериментальных данных было установлено, что все изучаемые нами тетрахлоралканы в испытанных дозах не оказали заметного влияния на функциональное состояние подопытных животных. Не былс
(Начало затравки доза 20 мг/кг
(Доза
увеличения до 1/Z 2)1 м
1/т 12/шгг/ш 1/iv iг/г/ zs/w s/v т гз/v 8/vi ts/yj
Время наблюдения
Рис. 2. Влияние тетрахлоралканов на активность холинэстеразы крови крыс.
/ — тетрахлорпропан; 2 — тетрахлорпентан; 3 — тетрахлор» гептан; 4 — тетрахлорнонан; 5 — тетрахлорундекан.
выявлено различия между подопытными и контрольными животными также и при патогистоло-гических исследованиях
В результате проведения этого опыта можно было прийти к выводу, что изучаемые вещества, очевидно, не обладают кумулятивными свойствами, поскольку на протяжении 21/г-месячного периода затравки животные получили суммарное количество тетрахлоралканов, значительно превышающее смертельные дозы. По истечении 2 72-месячной затравки животным, получавшим пероральную затравку тетрахлоралкана-ми из расчета 100 мг на 1 кг веса, дозы были увеличены до половины среднесмертельных. При этом было отмечено статистически достоверное тормозящее действие на активность холинэстеразы тетрахлорпропана, тетрахлорпентана, тетрахлоргептана и тетрахлорнонана (рис. 2).
Торможение активности холинэстеразы при отравлении тетрахлор-ундеканом в дозе, соответствующей половине среднесмертельной, оказалось статистически недостоверным.
Во второй серии санитарно-токсикологического эксперимента на 24 белых крысах изучалось влияние тетрахлоралканов в дозе 150 мг на 1 кг веса при 3-месячной затравке. Во время опыта были использованы наблюдения за общим состоянием и поведением животных, их весом, картиной периферической крови, протромбиновым временем и активностью холинэстеразы в крови. Во время проведения эксперимента не было обнаружено существенных различий в поведении и динамике веса подопытных и контрольных животных. Содержание гемоглобина и количество эритроцитов в течение всего опыта у белых крыс находились в пределах физиологической нормы. Количество же лейкоцитов в крови животных вскоре после начала затравки тетрахлорал-канами оказалось увеличенным. Статистическая обработка показала достоверность увеличения количества лейкоцитов по отношению как к фоновым, так и контрольным показателям для тетрахлорпропана на
пентан;
2-м месяце затравки, для тетрахлорпентана — в течение первых 2 месяцев и для тетрахлоргептана — на протяжении всего 3-месячного периода затравки (рис. 3).
При затравке животных тетрахлорундеканом повышение содержания лейкоцитов в крови экспериментальных животных по отношению к контрольным, очевидно, не связано с воздействием вещества, так как при сравнении разности средних величин не были выявлены существенные различия между количеством лейкоцитов до и во время затравки. Существенных изменений в содержании лейкоцитов при затравке тетрахлорнонаном не наблюдалось.
Протромбиновое время у животных, получавших тетрахлорпропан, тетрахлор-пентан и тетрахлоргептан со 2-го месяца затравки, оказалось удлиненным (рис. 4). Протромбиновый индекс у животных этих групп в течение 2-го и 3-го месяцев затравки снизился в среднем до 80—85, т. е. до нижней границы физиологической нормы. В отдельные дни величина протромбинового индекса состояла в среднем 69—79. Статистической обработкой было установлено, что, начиная со 2-го месяца затравки тетрахлорпропа-ном, тетрахлорпентаном и тетрахлоргептаном в дозе 150 мг на 1 кг веса, средние величины протромбинового индекса не случайно отличались от контрольных и фоновых величин.
При гистологическом исследовании не было выявлено различий между животными подопытных и контрольных групп.
Был проведен также хронический санитарно-ток-сикологический эксперимент на кроликах и белых крысах, на которых в течение 6V2 месяцев изучалось влияние тетрахлорпентана в дозах 1 и 20 мг на 1 кг веса, а также тетрахлорпропана и тетрахлорундекана в дозе 20 мг на 1 кг веса. Во время опыта проводилось наблюдение за общим состоянием, поведением и динамикой веса подопытных животных; кроме того, на кроликах исследовали функциональное состояние печени (по характеру сахарных кривых и величине протромбинового времени) и морфологический состав крови. У крыс определяли активность холин-эстеразы. По истечении 6V2 месяцев затравки было начато изучение характера условнорефлекторной деятельности белых крыс по двига-
Ш 15/XU Ю/1 25/1 /0/11 25/11 10/111 ¿Н/Ш
дрем? наблюдений
0
г
Рис. 3. Влияние тетрахлоралканов на содержание лейкоцитов у крыс.
1 — контроль; 2 — тетрахлорпропан; 3 — тетрахлор-4 — тетрахлоргептан; 5 — тетрахлорноиан; 6 — тетрахлорундекан.
I начало затравки
120
1 110
100
| 90
1 SO
! 70
§
1/XII 15/XII
10/XU 25/1 10/1 25/11 10/111 28/Ш дреми наблюдения
Рис. 4. Изменение протромбинового индекса у крыс под влиянием тетрахлоралканов.
/ — контроль; 2 — тетрахлорпропан, 150 мг/л; 3 — тетрахлорпентан 150 мг/л; «/ — тетрахлоргептан 150 мг/л; 5 — тетряхлорнонан 150 мг/л; 5 — тетрахлорундекан 150 мг/л.
б
гельно-пищевой методике в камере И. Г. Котляревского. Условные рефлексы вырабатывались на фоне затравки.
По окончании опыта проводилось гистологическое исследование органов и тканей подопытных животных.
Результаты хронического санитарно-токсикологического эксперимента показали, что испытанные концентрации тетрахлоралканов по примененным методикам не оказали влияния на организм теплокровных животных.
Выводы
1. На основании острого опыта наиболее токсичным соединением в изучаемом гомологическом ряду являются тетрахлорпентан и тетра-хлоргептан, за ними по убывающей степени токсичности следуют тет-рахлорнонан,тетрахлорпропан и тетрахлорундекан.
2. При установлении верхнего параметра токсичности тетрахлоралканов не отмечено существенного различия в видовой чувствительности белых мышей, белых крыс и кроликов.
3. Клиническая картина острого отравления у изучаемых видов животных оказалась сходной и характеризовалась рядом симптомов со стороны центральной нервной системы.
4. Дозы тетрахлоралканов, соответствующие половине среднесмер-тельных, вызывают у белых крыс угнетение активности холинэстеразы.
5. При 3-месячном отравлении белых крыс тетрахлорпропаном, тетрахлорпентаном и тетрахлоргептаном в дозе 150 мг на 1 кг веса {т. е. Уз среднесмертельных) выявлено статистически достоверное удлинение протромбинового времени и изменение со стороны периферической крови (лейкоцитоз).
6. На основании проведенных экспериментальных исследований пероральный путь поступления тетрахлоралканов в организм по срав нению к ингаляционному оказался менее опасным.
• ЛИТЕРАТУРА
Беленький М. Л. Элементы количественной оценки фармакологического эффекта. Рига, 1959. — У л а н о в а И. П., Самойлова Л. М., Яворская С. Ф. В кн.: Промышленная токсикология. М., 1960, стр. 88. — Уланова И. П., Гарка-ян П. Г. В кн.: Токсикология новых промышленных химических веществ. М., 1961, в. 1, стр. П. —Litchfield J. Т., Wilcoxon F., J. Pharmacol, exp. Ther., 1949. v 96 p. 99.
Поступила 22/V 1962 r.
COMPARATIVE SANITARY TOXICOLOGICAL FEATURES OF TETRACHLORALKANES (ADMINISTERED PER OS)
A. V. Sedov, aspirant
The following proved to be average lethal doses in mg/kg body weight for white-rats: tetrachlorpropane—1600, tetrachlorpentan—430, tetrachlorheptan—475, tetrachlorno-nan—920, tetrachlorudecan—4300. Doses twice as small as average lethal ones produced a considerable depression of cholinesterase activity. Poisoning of rats for a period of three months with tetrachlorpropane, tetrachlorpentan and tetrachlorheptan given in a dose of 150 mg/kg caused lengthening of prothrombin time and leucocytosis. Daily poisoning with tetrachloralkanes in a dose of 100 mg/kg for a period of 2V2 months had no effect on warm-blooded an.mals' Poisoning with tetrachlorpentan, tetraclorpropane and tetrachlorundecan in a dose of 20 mg/kg for a period of 67a months proved to be ineffective. The experimental data thus obtained were subjected to statistical analysis.
* * Ъ
#
