CC BY
16УДК 616.379-008.64-028.77-089.166-035
СРАВНИТЕЛЬНАЯ ОЦЕНКА РАЗЛИЧНЫХ МЕТОДОВ ХИРУРГИЧЕСКОЙ КОРРЕКЦИИ АЛЛОКСАНОВОГО САХАРНОГО ДИАБЕТА
Михайличенко В. Ю.,1 Пилипчук А. А.2, Самарин С. А.1
'Кафедра общей хирургии, Медицинская академия имени С. И. Георгиевского ФГАОУ ВО «Крымский федеральный университет имени В. И. Вернадского», 295051, бульвар Ленина, 5/7, Симферополь, Россия
2Клинический медицинский многопрофильный центр Святителя Луки, 295051, бульвар Ленина, 5/7, Симферополь, Россия
Для корреспонденции: Михайличенко Вячеслав Юрьевич, доктор медицинских наук, профессор, заведующий кафедрой общей хирургии Медицинской академия имени С. И. Георгиевского ФГАОУ ВО «КФУ им. В. И. Вернадского», е-mail: [email protected]
For correspondence: Mykhaylichenko Vyacheslav Yurievich, MD, Professor at the Department of General Sergury, Medical Academy named after S. I. Georgievsky of Vernadsky CFU, е-mail: [email protected]
Information about authors:
Mykhaylichenko V. Yu. http://orcid.org/0000-0003-4204-5912 Pilipchuk A. A. http://orcid.org/0000-0001-6788-4363 Samarin S. A. http://orcid.org/0000-0002-7046-624X
РЕЗЮМЕ
Значительные успехи, достигнутые в коррекции сахарного диабета, не достаточны, чтобы в полной мере нормализовать все патофизиологические нарушения, происходящие в организме. Нормализация глюкозо-инсулинового взаимоотношений за счет экзогенного инсулина позволяет избежать развития ранних осложнений. Однако поздние осложнения являются одной из причин смерти пациентов с сахарным диабетом, поэтому усилия многих исследований направлены на попытку восстановить физиологические колебания в крови собственного инсулина, позволяющего четко нормализовать все виды обменов. Цель: в эксперименте на крысах с моделью аллоксанового сахарного диабета проанализировать три варианта компенсации аллоксанового диабета: трансплантация бета-клеток поджелудочной железы, операция депортализации и симультанная операция с участием вышеперечисленных методов. Материал и методы. Выполняли биохимические исследования основных показателей углеводного обмена. Определение содержания инсулина, кортикостерона, С-пептида, тироксина и трийодтиронина проводили радиоиммунологическим методом с использованием стандартных коммерческих наборов реактивов. Результаты и обсуждение. Трансплантация культуры клеток поджелудочной железы приводит к стабилизации углеводного обмена, которая проявляется в виде нормализации концентрации глюкозы крови и гликозилированного гемоглобина на протяжении 12 месяцев. Данный процесс сопровождается компенсацией липидного обмена, понижением атерогенности крови. Выводы. Операция депортализации по эффективности и срокам функционирования значительно уступает трансплантации бета-клеток. Симультанная операция по эффективности не превзошла трансплантацию клеток поджелудочной железы и является нецелесообразной.
Ключевые слова: аллоксановый диабет; операция депортализации; трансплантация бета-клеток поджелудочной железы.
COMPARATIVE EVALUATION OF DIFFERENT METHODS OF SURGICAL CORRECTION OF ALLOXANE DIABETES MELLITUS
Mykhaylichenko V. Yu., Pilipchuk A. A., Samarin S. A.
Medical Academy named after S. I. Georgievsky of Vernadsky CFU, Simferopol, Russia
SUMMARY
The significant progress achieved in the correction of diabetes is not, so far, sufficient to fully normalize all pathophysiological disorders occurring in the body. Normalization of the glucose-insulin relationship by exogenous insulin prevents development of early complications. However, late complications are one of the causes of death for patients with diabetes, and therefore the efforts of many researches are aimed at trying to restore the physiological fluctuations of the person's own insulin in the blood, which would clearly normalize all types of exchanges. Purpose: in an experiment on rats, using the model of alloxan diabetes mellitus, to analyze three options of compensating for alloxan diabetes: pancreatic beta-cell transplantation, deportalization, and simultaneous surgery involving the above methods. Methods. We performed biochemical studies of the main indicators of carbohydrate metabolism. Determination of the content of insulin, corticosterone, C-peptide, thyroxin and triiodothyronine was carried out by the radioimmunoassay method using standard commercial reagent kits. Results: transplantation of a culture of pancreatic cells leads to stabilization of carbohydrate metabolism, which manifests itself through normalization of the concentrations of the blood glucose and glycosylated hemoglobin for 12 months. This process is accompanied by compensation for lipid metabolism and a decrease in blood atherogenicity. Discussion. The operation of deportalization is much inferior in efficiency and functional duration to beta-cell transplantation. Simultaneous surgery did not exceed the transplantation of pancreatic cells in efficiency and is impractical.
Key words: alloxan diabetes; operation; deportalization; transplantation of beta cells of the pancreas.
По данным прогнозов экспертов Международной диабетической федерации свидетельствуют о том, что к 2030 году количество больных сахарным диабетом может достигнуть 552 миллиона человек, то есть 9,9 % населения планеты [1; 2], что подтверждает неуклонный рост пациентов с данной патологией. В литературе встречается большое количество статей, посвященных изучению патофизиологических вопросов развития аллоксанового диабета и адекватности модели к сахарному диабету 1 типа у человека [3; 4; 5; 6; 7]. Патогенез экспериментального аллоксанового диабета можно представить, как последовательность взаимодействия значительного количества факторов, совокупное действие которых приводит к деструкции, уменьшению количества В-клеток и диабетогенному эффекту [4; 7]. Аллоксановый сахарный диабет приводит к выраженным изменениям кардиомиоци-тов, нарушению паренхиматозно-стромальных соотношений с ростом численной плотности коллагеновых волокон. Нарушение углеводного обмена сопровождалось значительными изменениями сосудистого русла: периваскулярным отеком, деструкцией и десквамацией эндотели-оцитов, в связи с этим основной причиной летальности при сахарном диабете является развитие сердечно-сосудистых патологий [8; 9; 10].
МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ
Крысы были подразделены на 4 группы (по 30 животных в каждой): опытная 1 группа - контроль - нелеченые животные, 2 группа опытная - выполнялась операция депортализации без формирования сосудистого анастомоза, опытная 3 группа - животным выполнялась трансплантация культур клеток поджелудочной железы (ПЖ), и 4 группа - выполнялась депортализация ПЖ и трансплантация культур клеток ПЖ. Распределение по полу в каждой группе было поровну. Возраст животных колебался от 12 до 14 месяцев, масса тела 244±20,31г.
Крысам вводили водный раствор аллокса-на тетрагидрата. После введения диабетоген-ных доз аллоксана наблюдалось несколько фаз изменения сахарной кривой в крови: первая фаза - гипергликемическая, достигающая максимума в течение первых 2-4 часов; вторая - ги-погликемическая, которая в основном проявлялась на протяжении 15-24 часов; третья - фаза стойкой гипергликемии. В опыте использовали клеточный трансплантат ПЖ новорожденного кролика, содержащегося в виварии. В лаборатории предварительно трипсинизированную ПЖ механически делят на фрагменты размером 1мм3 и подвергают тепловой трипсиниза-ции при температуре 37°С в течение 5 минут в
0,25 % растворе трипсина. Действие трипсина останавливают добавлением 5% сыворотки крупного рогатого скота. Полученную клеточную суспензию центрифугируют при 800 об/ мин в течение 6 минут. Супернатант сливают, а в клеточный осадок добавляют питательную среду. Жизнеспособность клеток определяют в камере Горяева, предварительно окрашивая трипановым синим. Концентрация клеток в 1 мл суспензии составляет при этом 2,5 млн/мл. Трансплантацию культуры клеток ПЖ крысам производили в переднюю брюшную стенку из расчета 12000-15000 клеток на 1 крысу.
Выполняли биохимические исследования основных показателей углеводного обмена, показателей ПОЛ, гистологические исследования органов при аллоксановом диабете. Определение содержания инсулина, кортикостерона, С-пептида, тироксина и трийодтиронина проводили радиоиммунологическим методом с использованием стандартных коммерческих наборов реактивов.
РЕЗУЛЬТАТЫ И ОБСУЖДЕНИЕ
Первая фаза, сопровождающаяся повышением показателя глюкозы крови в 4,56 раза по сравнению с нормой, объясняется резкой блокадой выделения инсулина В-клетками ПЖ, что говорит о проникновении аллоксана внутрь клетки. Во вторую фазу отмечается резкое падение уровня глюкозы крови, в 13,85 раза по сравнению с 1 фазой и в 3 раза по сравнению с нормой. Это объясняется разрушением мембраны В-клетки островка Лангерганса, что приводит к выходу в организм всего инсулина из нее. В эту фазу с целью уменьшения смертности животных от гипогликемической комы мы давали воду с сахаром, что позволило более чем в 3 раза уменьшить этот показатель. В третью фазу, которая обычно наступает через 24-48 часа, отмечается стабильное повышение показателя глюкозы крови, он составляет в среднем 13,19±1,17 ммоль/л, что в 3,06 раза больше нормы. Третья фаза характеризует полное формирование ал-локсанового диабета и сопровождается гибелью основного числа В-клеток. Следует отметить, что к 3 суткам отмечается достоверное увеличение уровня альфа-амилазы в 1,56 раза по сравнению с нормой, что говорит об массивной гибели ткани ПЖ. Данный показатель нормализуется к 7 суткам и остается в пределах нормы.
Инсулиновая недостаточность при аллок-сановом диабете приводит к нарушению не только углеводного, но и липидного обмена. Для сахарного диабета характерным является нарушение липидного обмена, которое проявляется в повышении содержания в сыворотке бета-холестерина (ЛПНП), пребетахолестери-
на (ЛПОНП), триглицеридов и холестерина, а также в снижении содержания альфа-холестерина (ЛПВП). В отличие от углеводов метаболизм липидов нарушается постепенно. Достоверное уменьшение содержания ЛПВП до 0,81±0,105 ммоль/л, что ниже нормы в 1,54 раза, а также достоверное повышение содержания атерогенных липидов: ЛПНП до 3,1±0,206 ммоль/л, что выше нормы в 1,35 раза, и ЛПОНП до 1,08±0,094 ммоль/л, что выше нормы в 2,29 раза выявляется через 1 месяц после дебюта аллоксанового диабета. Параллельно повышается содержание триглицеридов до 2,11±0,112 ммоль/л, что выше нормы в 1,7 раза, и происходит увеличение концентрации холестерина до 5,08±0,388 ммоль/л, что в 1,35 раза выше нормы.
Через 1 месяц после дебюта диабета и выбраковки животных с диабетом не соответствующим средней степени тяжести, т.е. уровень глюкозы крови не был в пределах 8-14 ммоль/л, приступали к формированию 4 групп животных.
В первой группе через 3 месяца отмечался стабильный показатель глюкозы крови на уровне 12,1±0,49 ммоль/л, который затем к концу 9 месяца постепенно увеличивался до 19,08±2,37 ммоль/л. Параллельно отмечалось повышение индекса атерогенности (в норме 3,5±0,3) крови до 5,27±0,61 за счет повышения фракции общего холестерина и уменьшения альфа-холестерина. Данный процесс сопровождался повышением ЛПНП и ЛПОНП, а также триглицеридов.
К моменту формирования аллоксанового диабета (1 месяц) концентрация инсулина понижалась с 3,53±0,21 мкМЕ/л (норма) до 1,94±0,1, т.е. в 1,82 раза. Прямо пропорционально этому процессу происходило уменьшение концентрации С-пептида в 4,8 раза. Поведение кон-тринсулярных гормонов было не однозначно, с одной стороны, происходило повышение показателя кортикостерона крови в 1,72 раза, а с другой, понижение концентрации тироксина и трийодтиронина. Таким образом, первоначально при нормальных показателях инсулина и С-пептида показатель кортикостерона находится на нормальном уровне, но при длительном пребывании инсулина и С-пептида на показателях ниже нормы, концентрация кортикостерона прогрессивно увеличивается, даже если инсулярные гормоны и остаются стабильно на патологически низком уровне.
Таким образом, введение аллоксана приводит к повреждению эндокринной части ПЖ, что сопровождается понижением концентрации инсулина и С-пептида, а также патологическим повышением уровня кортикостерона, который усугубляет течение диабета у животных. Гормональный дисбаланс выражается в
виде гипергликемии. Данный процесс сопровождается нарушением липидного обмена, что приводит к повышению атерогенности крови. Декомпенсация течения диабета приводит к тому, что у животных к 9 месяцу развивается весь спектр поздних диабетических осложнений, которые приводят к смерти животных.
Во второй группе после выполнения операции депортализации без формирования сосудистого анастомоза происходит достоверное понижение концентрации глюкозы крови в 2,3 раза. Однако данный эффект ослабевал уже к концу 1 месяца и к 6 месяцу уровень глюкозы был на уровне 9,2±0,33 ммоль/л, а к концу 9 месяца достоверно не отличался от исходного показателя. Уровень гликозилированного гемоглобина к концу 1 месяца достоверно понижался до 4,38±0,34% и до 6 месяца был в 1,3 раза ниже исходного предоперационного уровня. Однако к 12 месяцу он повышался и равнялся 4,26±0,48%. До конца 1 месяца послеоперационного периода концентрация ЛПВП, ЛПНП, ЛПОНП и триглицеридов оставалась стабильной. Общий холестерин к концу 14 суток уменьшался в 1,3 раза. Индекс атерогенности крови понижался и к концу 1 месяца равнялся 3,69±0,32, однако к 12 месяцу он повышался до 5,13±0,24 (первоначальный показатель 5,27±0,61). Операция депортализации в связи с созданием венозной гипертензии в ПЖ вызывает деструктивные явления в ней, которые сопровождаются достоверным повышением в 1 сутки показателя альфа-амилазы с 191,25±6,27 до 238,67±14,52 мг/ (лхчас), Р>0,05. Данное состояние отмечалось до 6 суток и затем постепенно показатель достоверно уменьшался к 14 суткам, к сроку 1 месяц равнялся 189,27±7,13 мг/(лхчас), что достоверно не отличалось от первоначального показателя.
В 1 сутки после операции происходит повышение концентрации инсулина в 1,83 раза и равняется 3,54±0,03 мкМЕ/л, что не отличается от нормы. Однако уже к 6-му месяцу не отличается от исходного предоперационного уровня. Параллельно происходит пропорциональное изменение показателя С-пептида, который к 1 суткам послеоперационного периода возрастал в 5,63 раза и равнялся 0,856±0,012 нг/мл, что в 1,17 раз выше нормы, но уже к к 3 месяцу показатель С-пептида понижается в 1,11 раз и к 6 месяцу уменьшается в 1,49 раза, что в 1,58 раз меньше нормы. К концу 1 года он статистически достоверно не отличается от исходного до-операционного уровня. Уровень кортикостеро-на в 1 сутки понижается в 1,47 раза, что тем не менее в 1,17 раз выше нормы. На протяжение опыта его концентрация не понижалась до нормальных показателей и минимально была в 1,33
раза выше нормы. Причем уровень трийодти-ронина остается на стабильном низком уровне 1,21±0,08 нмоль/л, до конца опыта. Концентрация тироксина лишь к 3 месяцу достоверно понижается и остается в 1,57 раз ниже нормы до конца опыта. Исходя из вышесказанного, мы видим, что операция депортализация приводит сначала к поднятию концентрации инсулина и С-пептида, что сопровождается резким падением кортикостерона и незначительным поднятием концентрации тироксина и трийодтиронина до конца 1 месяца, однако затем происходит понижение показателя инсулина и С-пептида, что сопровождается поднятием уровня корти-костерона на фоне незначительного повышения концентрации тироксина и трийодтиронина.
Таким образом, операция депортализация без формирования сосудистого анастомоза на фоне аллоксанового диабета у крысы приводит изначально к понижению концентрации глюкозы крови и соответственно повышению концентрации инсулина и С-пептида, однако этот эффект наблюдается до 6 месяцев, и затем наблюдается возвращение к первоначальным показателям. Компенсация липидного обмена происходит к концу 1 месяца и недлительная, уже к 6 месяцу атерогенность крови вырастает и к 12 месяцу не отличается от исходного показателя.
В третьей группе после трансплантации культуры клеток ПЖ в первые сутки происходит понижение концентрации глюкозы крови в 2,45 раза и она равнялась 5,63±0,24 ммоль/л. Далее следовала вторая волна достоверного понижения концентрации глюкозы крови до 5,07±0,06 ммоль/л, с последующим понижением к 1 месяцу до уровня 4,46±0,05 ммоль/л (Р<0,05), что в 3 раза ниже исходных данных при (Р<0,001). Уровень гликозилированного гемоглобина к 1 месяцу статистически достоверно понижался до 4,1±0,17% (Р<0,05). Далее концентрация гликозилированного гемоглобина достоверно оставалась стабильной на уровне 3,96±0,26% до 12 месяца, что не отличалось от показателя нормы (3,8±0,24%) и в 1,4 раза ниже исходного дооперационного уровня (Р<0,05). Уровень альфа-амилазы оставался на протяжение первого месяца и до конца опыта достоверно стабильным. Индекс атерогенности в первый месяц снижается до 2,35±0,02 и остается стабильным до конца 6 месяца, затем к концу 12 месяца незначительно повышается до 2,95±0,21, что соответствует нормальному показателю. Данный процесс сопровождается понижением концентрации ЛПНП, ЛПОНП и триглицеридов.
В первые сутки после трансплантации клеточной культуры ПЖ отмечается повышение уровня инсулина в 6,6 раза и равняется
12,71±0,69 мкМЕ/мл, что в 3,6 раза выше нормы. Далее концентрация инсулина к 7-м суткам понижается до 3,69±0,07 мкМЕ/л (Р<0,001), что статистически достоверно не отличается от нормы. К 14-м суткам уровень инсулина равен 3,45±0,08 мкМЕ/л, что меньше показателя 7-х суток (Р<0,05), но также не отличается от нормы (Р>0,05) и остается в этих пределах до конца 1 месяца послеоперационного периода. Концентрация инсулина до конца 6 месяца оставалась стабильной и к концу 12 месяца незначительно понижалась в 1,1 раза, что тем не менее статистически достоверно не отличалось от нормы. Показатель С-пептида так же, как и инсулина, в 1 сутки после трансплантации достоверно повышается в 9,8 раза по сравнению с исходными данными, что в 2 раза выше нормы (0,733±0,02 нг/мл). К 7 суткам он недостоверно повышается до 1,59±0,08 нг/мл и к 14 суткам понижается в 1,9 раза (Р<0,001). К концу 1 месяца он статистически достоверно остается стабильным и равняется 0,85±0,09 нг/мл, что в 5,6 раза выше исходных данных (Р<0,001). Уровень С-пептида до конца 12 месяца достоверно оставался стабильным и равнялся 0,847±0,07 нг/мл, что в 5,6 раз выше исходного дооперационного уровня и достоверно выше нормы при Р<0,05. Показатель кортикостерона в первые сутки после операции понижается в 1,3 раза, но остается еще в 1,3 раза выше нормы. Однако его концентрация к 14 суткам снижается до показателя нормы и остается на этом уровне до конца 12 месяца. Уровень тироксина в первые сутки после операции нормализовался и оставался в этом диапазоне до конца опыта. Показатель трийод-тиронина к 1 суткам повысился в 2 раза и до конца 1 месяца оставался стабильным на уровне 2,87±0,07 нмоль/л, что в 1,2 раза выше нормы. Затем концентрация трийодтиронина к 3 месяцу понижалась до нормальных цифр и оставалась достоверно стабильной до конца 12 месяца. Исходя из вышесказанного, мы видим, что сразу после трансплантации клеточной культуры поджелудочной железы происходит повышение уровня инсулина, С-пептида, тироксина и трийодтиронина, параллельно наблюдается снижение концентрации кортикостерона, и данная закономерность стабильна до конца опыта.
Таким образом, трансплантация культуры клеток ПЖ приводит к стабилизации углеводного обмена, которая проявляется в виде нормализации концентрации глюкозы крови и гли-козилированного гемоглобина на протяжении 12 месяцев. Данный процесс сопровождается компенсацией липидного обмена, понижением атерогенности крови. Дисбаланс инсулярных и контринсулярных гормонов приходит к полной
2018, т. 8, № 3
нормализации с 1-х суток послеоперационного периода и наблюдается до конца 12 месяца.
В четвертой группе после выполнения симультанной операции депортализации и трансплантации культуры клеток ПЖ в первые сутки послеоперационного периода отмечается снижение уровня глюкозы крови в 2,37 раза и к 6 месяцу уменьшается до 5,5±0,03 ммоль/л, что тем не менее в 1,28 раз выше нормы. В отдаленные сроки уровень глюкозы достоверно оставался стабильным до 6 месяцев и равнялся 5,73±0,04 ммоль/л, что в 2,4 раза ниже, чем исходный до-операционный, но к 12 месяцу статистически достоверно повышался до 5,9±0,05 ммоль/л, что в 2,34 раза ниже исходного (Р<0,001) и в 1,34 раза выше нормы. Уровень гликозилированного гемоглобина к концу 1-го месяцу понижался в 1,31 раза по сравнению с исходным уровнем и оставался стабильным до конца опыта (Р<0,05), что статистически достоверно не отличалось от нормы. Индекс атерогенности понижался до 3,83±0,14 и к 12 месяцу повышался до 5,68±0,21. Данный процесс сопровождался неизмененной концентрацией ЛПНП, ЛПВП, ЛПОНП, а также триглицеридов до конца 1 месяца послеоперационного периода. Лишь к 14-м суткам в 1,32 раза понизился показатель холестерина. Активность альфы-амилазы в 1 сутки достоверно оставалась прежней на уровне 191,67±5,68 мг /(лхчас), но к 6 суткам возрастала до 238,88±14,44 мг / (лхчас), т.е. повышалась в 1,25 раза и до 14 суток послеоперационного периода оставалась в этих пределах. Затем к концу 1 месяца понижалась до 227,36±3,19 мг/(лхчас) (Р<0,05), что в 1,19 раз выше исходного уровня (Р<0,001). К 3 месяцу показатель уменьшался в 1,19 раз (Р<0,05) и оставался достоверно стабильным до конца опыта на уровне 186,56±4,9 мг/(лхчас), что статистически не отличалось от исходных данных.
В 1 сутки послеоперационного периода уровень инсулина повысился в 5,6 раза, но к 7 суткам понизился в 3 раза и равнялся 3,64±0,07 мкМЕ/ мл, что не отличалось достоверно от нормы. К концу 1 месяца концентрация инсулина нормализуется и остается в пределах нормы до конца 12 месяца. Параллельно отмечается повышение и понижение концентрации С-пептида. Уровень кортикостерона в 1 сутки понижался в 1,3 раза и к концу 1 месяца не отличался от нормы, оставаясь в этом диапазоне до конца опыта. Показатели тироксина и трийодтиронина к концу 1 месяца нормализуются и остаются стабильными до конца 12 месяца. Мы видим, что в послеоперационном периоде происходит повышение уровня инсулина, который остается стабильным до конца опыта. Концентрация С-пептида сначала повышается и после 3 месяца постепенно по-
нижалась, но к концу опыта все равно оставалась выше исходного дооперационного уровня. Показатель кортикостерона сразу после операции понижался до конца 3 месяца и оставался стабильным до конца опыта. Уровни тироксина и трийодтиронина повышались сразу после операционного вмешательства и относительно стабильно держались уровень до конца опыта.
Таким образом, симультанная операция позволяет в должной мере компенсировать углеводный обмен, но стабилизация липидного обмена остается нормализованной меньший промежуток времени, чем после солидной трансплантации культур клеток поджелудочной железы, и быстро переходит в декомпенсацию. Дисбаланс инсулярных и контринсу-лярных гормонов ликвидируется до 3 месяца и затем постепенно возвращается к первоис-ходным значениям, при этом при микроскопии определяются изменения, характерные для животных, перенесших операцию депор-тализации крови поджелудочной железы.
ВЫВОДЫ
Итак, все три вида оперативного вмешательства позволяют в той или иной степени компенсировать течение сахарного диабета, но, учитывая степень компенсации углеводного, липидного обмена и срок эффективности операций преимущество следует отдавать трансплантации культуры клеток поджелудочной железы. Причем операция депорта-лизация сопровождается необратимыми изменениями в ткани поджелудочной железы и при ней не наблюдается восстановление эндокринной функции поджелудочной железы.
Конфликт интересов. Авторы заявляют об отсутствии конфликтов интересов.
Conflict of interest. ^e authors have no conflict of interests to declare.
ЛИТЕРАТУРА
1. Бучарская А.Б., Дихт Н.И., Афанасьева ГА., Те-рентюк Г.С., Маслякова Г.Н., Наволокин Н.А., Пахомий С.С., Хлебцов Б.Н., Хлебцов Н.Г. Морфологические изменения в почках и показатели перекисного окисления липидов сыворотки крови у крыс с перевитым раком печени и аллоксановым диабетом при внутривенном введении золотых наностержней. Бюллетень медицинских интернет-конференций. 2016;6(2):325-328.
2. International Diabetes Federation. Diabetes Atlas. 5th ed. Brussels, Belgium, International Diabetes Federation, 2011.
3. Гринцов А.Г., Михайличенко В.Ю., Алексеенко А.А., Нестеров Н.А., Шестопалова А.Д., Самарин С.А. Результаты трансплантации и ретрансплантации культур клеток поджелудочной железы у больных молодого
возраста, страдающих сахарным диабетом 1 типа. Таврический медико-биологический вестник. 2017;20(3-2):86-91.
4. Михайличенко В.Ю., Пилипчук А.А. Патофизиологические особенности сердца у крыс с экспериментальным сахарным диабетом, осложненным инфарктом миокарда. Крымский журнал экспериментальной и клинической медицины. 2017;7(1):27-37.
5. Михайличенко В.Ю., Столяров С.С. Роль инсу-лярных и контринсулярных гормонов в патогенезе ал-локсанового сахарного диабета у крыс в эксперименте
Современные проблемы науки и образования. 2015;4:485.
6. Михайличенко В.Ю., Пилипчук А.А., Самарин С.А. Патофизиологические аспекты липидного и фос-фолипидного обмена у крыс при инфаркте миокарда и сахарном диабете. Современные проблемы науки и образования. 2018;1:67.
7. Можейко Л.А. Экспериментальные модели для изучения сахарного диабета часть I. Аллоксано-вый диабет. Журнал Гродненского государственного медицинского университета. 2013;3(43):26-29.
8. Шевцова Л.М., Быкова О.С., Федорова Н.П., Григорьева М.В., Максимюк Н.Н. Морфологическая реорганизация миокарда при экспериментальном диабете.
Вестник Новгородского государственного университета им. Ярослава Мудрого. 2015;2(85):146-150.
9. Студеникин А.В., Нузова О.Б., Стадников А.А. Применение милиацила и квч-терапии в лечении гнойных ран на фоне аллоксанового диабета в эксперименте. Сибирский медицинский журнал (Иркутск). 2015;132(1):67-70.
10. Вяткин В.А., Бутолин Е.Г., Иванов В.Г. Влияние хондроитина сульфата на обмен коллагена i типа в компактной костной ткани у аллоксан-индуцированных крыс. Казанский медицинский журнал. 2015;96(5):802-806.
REFERENCES
1. Bucharskaya A.B., Diht N.I., Afanasyeva G.A., Terentyuk G.S., Maslyakova G.N., Navolokin N.A., Pakhomiy S.S., Khlebtsov B.N., Khlebtsov N.G. Morphological changes in the kidneys and lipid peroxidation of serum in rats with overwhelmed liver cancer and
alloxan diabetes when administered intravenously with gold nanorods. Bjulleten' medicinskih internet-konferencij. 2016;6(2):325-328. (In Russ).
2. International Diabetes Federation. Diabetes Atlas. 5th ed. Brussels, Belgium, International Diabetes Federation, 2011.
3. Grincov A.G., MykhaylichenkoV.Yu., Alekseenko A.A., Nesterov N.A., Shestopalova A.D., Samarin S.A. Results of transplantation and retransplantation of cultures of pan- creasic cells in patients with young age, suffering sugar diabetes 1 type. 2017;20(3-2):86-91. Tavricheskij mediko-biologicheskij vestnik. (In Russ).
4. Mykhaylichenko V.Yu., Pilipchuk A.A. Pathophysiological features of the heart in rats with experimental diabetes mellitus complicated by myocardial infarction. Krymskij zhurnal jeksperimental'noj i klinicheskoj mediciny. 2017;7(1):27-37. (In Russ).
5. Mykhaylichenko V.Yu., Stolyarov S.S. The role of insular and contrinsular hormones in the pathogenesis of alloxan diabetes in rats in the experiment. Sovremennye problemy nauki i obrazovanija. 2015;4:485. (In Russ).
6. Mykhaylichenko V.Yu., Pilipchuk A.A., Samarin S.A. Pathophysiological aspects of lipid and phospholipid metabolism in rats with myocardial infarction and diabetes mellitus. Sovremennye problemy nauki i obrazovanija. 2018;1:67. (In Russ).
7. Mozheiko L.A. Experimental models for the study of diabetes mellitus part I. Alloxan diabetes. Zhurnal Grodnenskogo gosudarstvennogo medicinskogo universiteta. 2013;3(43):26-29. (In Russ).
8. Shevtsova LM, Bykova OS, Fedorova NP, Grigorieva MV, Maksimyuk N.N. Morphological myocardial reorganization in experimental diabetes. Vestnik Novgorodskogo gosudarstvennogo universiteta im. Jaroslava Mudrogo. 2015;2(85):146-150. (In Russ).
9. Studenikin A.V., Nuzova OB, Stadnikov A.A. The use of miliacil and khv therapy in the treatment of purulent wounds against the background of alloxan diabetes in the experiment. Sibirskij medicinskij zhurnal (Irkutsk). 2015;132(1):67-70. (In Russ).
10. Vyatkin V.A., Butolin E.G., Ivanov V.G. The effect of chondroitin sulfate on the metabolism of type i collagen in compact bone tissue in alloxan-induced rats. Kazanskij medicinskij zhurnal. 2015;96(5):802-806. (In Russ).
