CC BY
64
Сведения об авторах статьи: Соловов Вячеслав Александрович - д.м.н., зав.отделением интервенционных методов диагностики и лечения ГБУЗ СОКОД. Адрес: 443031, г. Самара, ул. Солнечная, 50. Тел. +7(846)994-81-27. Е-mail [email protected]. Шаплыгин Леонид Васильевич - д.м.н., главный врач ГБУЗ СОКОД. Адрес: 443031, г. Самара, ул. Солнечная, 50. Тел. +7(846)994-81-27.
Хаметов Равиль Зиннюрович - врач-уролог отделения урологическое ГБУЗ СОКОД. Адрес: 443031, г. Самара, ул. Солнечная, 50. Тел. +7(846)994-81-27.
Фесенко Денис Владимирович - врач уролог отделения интервенционных методов диагностики и лечения ГБУЗ СОКОД. Адрес: 443031, г. Самара, ул. Солнечная, 50. Тел. +7(846)994-81-27.
Матяш Яна Сергеевна - врач онколог отделения интервенционных методов диагностики и лечения ГБУЗ СОКОД. Адрес: 443031, г. Самара, ул. Солнечная, 50. Тел. +7(846)994-81-27.
ЛИТЕРАТУРА
1. Чиссов, В.И. Злокачественные новообразования в России в 2011 году (заболеваемость и смертность): сборник/под ред. В.И. Чиссова, В.В. Старинского, Г.В. Петровой - М., 2013. - С.11-16.
2. Шаплыгин Л.В. Высокоинтенсивная фокусированная ультразвуковая абляция в лечении гормонорезистентного рака предстательной железы /Шаплыгин Л.В. [и др.] //Сибирский онкологический журнал. 2012. - №2. - Стр.18-21.
3. Blana A First analysis of the long-term results with transrectal HIFU in patients with localized prostate cancer / Blana A [et al.]// Eur. Urol. - 2008. - Vol.53(6). - P.1194-1201.
4. Murat FJL. Long-term Results with HIFU in 140 Patients with Localized Prostate Cancer / Murat FJL [et al.] // In Proceedings of 7th International Symposium on Therapeutic Ultrasound, Seoul, Korea. - 2007. - P.36.
5. Poissonnier L. Results of transrectal focused ultrasound for the treatment of localized prostate cancer (120 patients with PSA<or +10 ng/ml) / Poissonnier L [et al.] // Prog Urol. - 2003. - Vol.13. - P. 60-72.
УДК 616.65-006.6-08:534.292
© Р.М. Фомкин, В.М. Попков, Б.И. Блюмберг, Т.В. Шатылко, 2013
Р.М. Фомкин, В.М. Попков, Б.И. Блюмберг, ТВ. Шатылко СРАВНИТЕЛЬНАЯ ОЦЕНКА ПОСЛЕОПЕРАЦИОННЫХ ОСЛОЖНЕНИЙ ПОСЛЕ ОДНОКРАТНОЙ И ПОВТОРНОЙ HIFU-АБЛАЦИЙ ЛОКАЛИЗОВАННОГО РАКА ПРОСТАТЫ
ГБОУ ВПО «Саратовский государственный медицинский университет им. В.И. Разумовского» Минздрава России, г. Саратов
Целью данного исследования было сравнение однократной и неоднократной HIFU-аблации у пациентов с локализованным раком простаты в плане развития осложнений. 105 пациентам проводилась HIFU-аблация. Из них 92 пациентам (87,6%) проводился один сеанс, а 13 пациентам (12,4%) - второй сеанс аблации. Пациенты в дальнейшем наблюдались на предмет общего состояния и побочных эффектов от лечения. Частота встречаемости осложнений после одного сеанса HIFU у 105 пациентов составила: инфекции мочевыводящих путей - 5,7%, хроническая тазовая боль - 1,9%, инфраве-зикальная обструкция - 15,2%, недержание мочи при напряжении - 22%, эректильная дисфункция - 45,7%. У 13 пациентов, которым проводился второй сеанс HIFU-аблации, суммарная встречаемость недержания мочи (46,1%, p = 0.024) и суммарная встречаемость эректильной дисфункции (61,5%, p < 0.001) оказались выше. Несмотря на увеличение осложнений при повторной трансректальной HIFU-аблации простаты, риск этих побочных эффектов, связанных с повторными сеансами HIFU, остаётся небольшим.
Ключевые слова: высокоинтенсивный сфокусированный ультразвук (HIFU), рак предстательной железы (РПЖ), ультразвуковая хирургия, простатоспецифический антиген (PSA), прогностические факторы.
R.M. Fomkin, V.M. Popkov, B.I. Blyumberg, T.V. Shatylko COMPARATIVE EVALUATION OF POSTOPERATIVE COMPLICATIONS AFTER SINGLE AND REPEATED HIFU FOR LOCALIZED PROSTATE CANCER
The objective of this research was to compare a single and numerous HIFU in patients with localized prostate cancer on the issue of development of complications. 105 patients underwent HIFU. 92 of them (87.6 %) had one session, and 13 (12.4 %) - 2. After that their general condition and presence of side effects were evaluated. The incidence of complications after one HIFU session in 105 patients was the follows: urinary tract infections - 5.7%, chronic pelvic pain - 1.9%, intravesical obstruction - 15.2%, stressed urinary incontinence - 22%, erectile dysfunction - 45.7 %. In 13 patients after the second HIFU session the total incidence of urinary incontinence (46.1 %, p = 0.024) and total occurrence of erectile dysfunction (61.5 %, p <0.001) appeared to be higher. Despite increased complications at repeated transrectal HIFU, the risk of these side effects bound to repeated sessions HIFU remains to be low.
Key words: HIFU, prostate cancer, ultrasound surgery, PSA, prognostic factors.
Выбор метода лечения локализованного рака предстательной железы в настоящее время является предметом споров [1,3]. Хотя радикальная простатэктомия остаётся стандартом лечения для пациентов с ограниченной пределами органа опухолью и ожидаемой продолжительностью жизни более 10 лет, существуют и альтернативные варианты [4,5].
Для пациентов с ожидаемой продолжительностью жизни менее 10 лет или неблагоприятным для оперативного вмешательства соматическим статусом одним из эффективных альтернативных вариантов лечения является высокоинтенсивный фокусированный ультразвук (HIFU). В отличие от лучевой терапии, для ультразвука не существует понятия мак-
симальной дозы. Одним из преимуществ HIFU является то, что его можно применять повторно в случае неудачи при первичном лечении [6,7]. В литературе имеются сведения максимально о пяти сеансах HIFU-аблации для одного пациента с локализованным раком простаты, а среднее количество сеансов составляет 1,17-1,8 на пациента [2]. На данный момент ни одно исследование в России не затрагивало вопрос о суммарном влиянии нескольких сеансов HIFU на частоту возникновения осложнений. В связи с этим весьма актуальным представляется оценка послеоперационных осложнений после однократной и повторной HIFU-аблаций локализованного рака простаты
Цель исследования: выяснить, не безопасно ли повторение HIFU-аблаций после неудачи при первичном лечении.
Материал и методы. Высокоинтенсивная фокусированная ультразвуковая аблация простаты выполнялась с помощью роботизированного аппарата "Ablatherm Integrated Imaging®" (EDAP TMS, Франция). Подвижная в трех измерениях рабочая головка устройства HIFU содержит пьезоэлектрический терапевтический модуль (3.0 МГц) и ультразвуковой сканер (7,5 МГц) для планирования вмешательства. Разряд ультразвуковых волн, создаваемых рабочей головкой, практически мгновенно создает зону коагуляционного некроза. Размер каждой зоны составляет 1,7 мм в диаметре, а длина - от 19 до 26 мм в зависимости от планирования. Кроме того, охлаждающее устройство подаёт дегазированную жидкость в баллон, окружающий рабочую головку, тем самым защищая слизистую прямой кишки. Поглощение термической энергии на границе баллона и стенки прямой кишки поддерживает среднюю температуру на уровне 18°C.
Сеанс аблации проводится под спи-нальной анестезией, пациент фиксирован в положении лежа на правом боку. Планирование процедуры начинается с визуализации верхушки железы при поперечном и продольном трансректальном ультразвуковом сканировании. При повторных сеансах бывает трудно обозначить границы простаты. В таких случаях верхушку простаты обозначают при подведении гибкого цистоскопа к внешнему сфинктеру. Кончик цистоскопа отлично визуализируется при трансректальном ультразвуковом сканировании как гиперэхогенный элемент. Чтобы сохранить внешний сфинктер, процедуру начинали отступя 6 мм в краниальном направлении. В соответствии с размером железы определяются от 1 до 4 зон, пере-
крывающих друг друга, которые обрабатываются от верхушки железы до шейки мочевого пузыря с покрытием оснований семенных пузырьков. Обозначается расстояние от слизистой прямой кишки до дорсальной капсулы простаты в диапазоне от 3 до 8 мм. Один из пьезокерамических элементов рабочего зонда непрерывно работает как модуль контроля толщины стенки прямой кишки, чтобы предотвратить ее случайное повреждение. Продолжительность одного рабочего импульса при стандартном режиме - 5 секунд с последующей паузой в 5 секунд. Когда HIFU проводят повторно, продолжительность импульса укорачивают до 4,5 секунды из-за менее интенсивного кровотока в уже претерпевшей аблацию простате, что подразумевает меньшую теплопроводность и, соответственно, более сильный нагрев под воздействием фокусированного ультразвука. За каждый сеанс в зависимости от размера простаты наносится до 1000 фокусов повреждения.
В исследование были включены все 105 пациентов с клиническими стадиями T1-T2, N0, M0 гистологически верифицированного локализованного рака простаты, которым с декабря 2009 г. по июнь 2012 г. в клинике урологии Клинической больницы имени С.Р. Миротворцева СГМУ проводилось лечение при помощи HIFU. Среди них 18 пациентов (61%) имели противопоказания к радикальной простатэктомии (ожидаемая продолжительность жизни менее 10 лет и/или высокий операционный риск из-за сопутствующих заболеваний), а 87 пациентов (39%) выбрали HIFU из-за нежелания подвергаться оперативному вмешательству. Средний возраст больных составил 68,2±6,8 года, средний уровень PSA -11,±10 нг/мл, средний балл по шкале Глисона - 5,3±1,5, объем простаты - 33,5±10,7 см3.
Исследование было одобрено местным этическим комитетом; перед включением в исследование пациенты в письменной форме выражали информированное согласие. Предоперационная оценка состояния пациента включала в себя трансректальное ультразвуковое исследование, пальцевое ректальное исследование, компьютерную или магнитно-резонансную томографию малого таза и остеосцинтиграфию.
Все 105 пациентов регулярно наблюдались каждые 3 месяца; контрольное обследование включало трансректальное ультразвуковое исследование, пальцевое ректальное исследование и определение уровня PSA. На 3, 12 и 24-м месяцах и при признаках биохимического рецидива (повышение уровня PSA
более чем на 1 нг/мл по сравнению с nadir PSA) выполнялась биопсия из 6-12 точек. Состояние пациентов и наличие осложнений оценивались при явке пациентов на контрольное обследование и при помощи опросников (каждые 3 месяца в первый год, в дальнейшем - каждые 6 месяцев). При явке пациентов их опрашивали на предмет осложнений, ассоциированных с HIFU, которые могли развиться за период, прошедший с последнего обследования. Вопросы на предмет стрессового недержания мочи включали: количество использованных прокладок, происходит ли подтекание мочи при тяжёлой нагрузке (1-я степень), при незначительной нагрузке (2-я степень) или при отдыхе / во сне (3-я степень). Эрек-тильная функция оценивалась как нормальная, если пациент был способен к пенетрации без механической или фармакологической поддержки. Для оценки обструктивных и ир-ритативных симптомов использовалась шкала IPSS. Все факты наличия осложнений и ответы пациентов на момент последнего обследования использовались для оценки результатов данного исследования.
Статистическая обработка проводилась с использованием двустороннего непараметрического теста McNemar для двух зависимых дихотомических переменных и теста Cochran для множественных дихотомических переменных. Кроме того, для глобального сравнения множественных числовых переменных применялся непараметрический тест Фридмана. Различия между двумя зависимыми числовыми переменными проверялись с помощью двустороннего непараметрического теста маргинальной гомогенности. Использовалось программное обеспечение SPSS v. 10.0 (SPSS Inc., Chicago, IL, USA). Значения P < 0.05 считались статистически значимыми. Данные представлены в виде средних значений ± стандартное отклонение. Применялся принцип закрытого теста.
Результаты. 92 пациентам (87,6%) успешно был выполнен один сеанс HIFU-аблации со средним сроком наблюдения 13 месяцев и 13 пациентам (12,4%) потребовался второй сеанс HIFU-аблации, подтвержденной гистологически, в связи с неэффективностью первого. Средний период между двумя сеансами составил 7 месяцев, а период наблюдения после последней аблации - 13 месяцев.
При первичной HIFU-аблации (n=92) потребовалось создать 643 ± 179 фокусов повреждения, средний обработанный объём составил 33 ± 16 см3. При сравнении этого показателя со средним объёмом простаты оказа-
лось, что было обработано 142% объема железы с учетом того, что зоны аблации перекрывают друг друга. Среднее время операции для первых сеансов НШи составило 164 ± 42 минуты.
Средняя продолжительность повторных сеансов (п=13) составила лишь 107 ± 41 минута. Более короткое операционное время по сравнению с первыми сеансами объясняется снижением среднего объема простаты до 12,8±6,6 см3 (диапазон 1,4-27,4; 54% от начального объема). Следовательно, среднее количество импульсов для второго сеанса было снижено до 400, а средний обработанный объем составил только 19±8 см3. Побочные эффекты у 105 пациентов после одного сеанса НШи представлены в табл. 1.
Таблица 1
Побочные эффекты, вызванные одним сеансом ШГО-аблации
(n=105)
Осложнения Пациенты
количество доля (%)
Инфекции мочевыводящих путей 6 5,7
Хроническая тазовая боль 2 1,9
Инфравезикальная обструкция 16 15,2
Стрессовое недержание I степени 23 22,0
-»- II степени 0 0
-»- III степени 0 0
Ректоуретральный свищ 0 0
Эректильная дисфункция 48 45,7
Для лечения инфекций мочевыводящих путей назначались антибактериальные препараты с учетом бактериологического исследования мочи. Под синдромом хронической тазовой боли понималась постоянная боль в промежности, продолжающаяся более 3 месяцев после НШи, согласно определению №Н. Пациентам с инфравезикальной обструкцией при персистирующей задержке мочи выполняли трансуретральную резекцию шейки мочевого пузыря или эндоуретротомию. Стрессовое недержание классифицировалось по трем степеням тяжести по Stamey. Степень 1 -потеря мочи при тяжелых нагрузках, использование не более чем 1 прокладки в день. Степень 2 - потеря мочи при незначительных нагрузках, но не во время сна или отдыха. Степень 3 - полное недержание мочи. Пациенты, способные к пенетрации полового партнера без механической или фармакологической поддержки, считались пациентами с сохранной половой функцией.
С целью оценки частоты побочных эффектов при повторных сеансах по сравнению с таковой при первых сеансах исследовалась группа из 13 пациентов с двумя сеансами НШи в анамнезе (табл. 2). Состояние пациентов оценивалось трижды: до НШи (момент 0), после НШи (момент I) и после второго НШи
(момент II). Частота развития инфекций моче-выводящих путей, синдрома хронической тазовой боли, инфравезикальной обструкции на момент II по сравнению с моментом I значительно не изменялась. Два случая синдрома хронической тазовой боли отмечены после второго сеанса HIFU, а после первого сеанса у одного пациента. Частота развития эректиль-ной дисфункции составила 47,8% после одно-
го сеанса и 55,1% после двух сеансов (Р=0.039). Недержание, вызванное HIFU, имело частоту 7,6% после первого сеанса и кумулятивно 12,2% после второго сеанса. Тест Фридмана для выявления частоты развития недержания был статистически значимым (Р=0.024), частота недержания после второй НШи-аблации была выше по сравнению с начальным значением в момент 0 (Р=0.016).
Таблица 2
Осложнения До ШШ (момент 0) После одного сеанса (момент I) После двух сеансов (момент II) Р
Инфекции мочевыводящих путей - 1 (7,7%) 1 (7,7%) 1а
Хроническая тазовая боль - 0 1 (7,7%) 0,5а
Инфравезикаль-ная обструкция 4 (30,7%) 2 (15,3%) 3 (23,0%) 0,5а
Ректоуретраль-ный свищ - 0 0 -
Эректильная дисфункция 4 (30,7%) 6 (46,1%) 8 (61,5%) <0,001" 0,039а
Стрессовое недержание мочи 0 5 (38,4%) 6 (46,1%) 0,024е 0,266е1
Примечание: a - сравнение моментов I и II, тест МакНемара; Ь - сравнение моментов 0, I и II, тест Кохрейна; c - сравнение моментов I и II, тест Фридмана; d - сравнение моментов 0, I и II, тест маргинальной гомогенности.
Тем не менее сравнение частоты недержания мочи в моменты I и II достоверных различий не выявило (Р=0.266), (рис. 1).
просом в анкете IPSS; значимых различий при повторной аблации не выявлено (Р=0.102).
100% -
80%-----
60%-----
40%-----
20%-----
0%--
0 I II
■ 111° 1 1 2
□ 11° 0 0 1
□ 1° 1 4 5
□ 0 47 44 41
Рис. 1. Сравнительная оценка частоты недержания мочи в моменты I и II
БохР1о1>диаграммы со сравнением IPSS представлены на рис. 2. Результаты анкетирования по IPSS не имели значимых различий до и после НШи-аблации (Р=0.145).
20-
15
10
ВВ
!Р8в 0
¡Рвв 1
¡РБЭ 2
Рис. 2. Сравнительная оценка суммарного балла №88 в моменты I и II
На рис. 3 представлены ВохР1о^ диаграммы для ответов пациентов по поводу качества жизни, что является последним во-
СИ. 0 <Х 1 01. 2
Рис. 3. Сравнительная оценка качества жизни в моменты I и II
Обсуждение. Увеличение количества исследований, посвящённых НШи-аблации, свидетельствует о широком распространении этого многообещающего метода. Ряд исследований демонстрируют хороший локальный контроль рака простаты в сочетании с низкой частотой осложнений. В связи с неполным или неудачным лечением у некоторых пациентов НШи приходится повторять.
Нами была проанализирована группа из 13 пациентов, которым потребовались повторные сеансы НШи-аблации. В этой группе недержание мочи и эректильная дисфункция встречались несколько чаще, чем после одного сеанса НШи. Общая частота встречаемости недержания мочи после повторных сеансов составила 12,2%, в основном 1 степени тяжести. UcЫda Т й а1. (2006) [9] сообщают, что у пациентов с одним или более сеансами НШи в анамнезе недержание мочи вообще отсутствует, в то время как в других исследованиях
выявлена частота недержания вплоть до 12,7% [8]. Определение и классификация недержания отличаются друг от друга в разных исследованиях, что затрудняет сравнение материала. В нашей группе с повторной аблаци-ей частота развития недержания мочи находилась в тех же пределах, что и у пациентов после радикальной простатэктомии. 55% наших пациентов, способных к сексуальной активности до операции, после второго сеанса НШи утратили эректильную функцию. На данный момент в литературе не сообщается о проспективных исследованиях с применением таких опросников после НШи. В литературе сообщается о встречаемости эректильной функции после НШи от 30 до 61%. Прочие побочные эффекты статистически встречаются одинаково как после одного сеанса, так и после повторных. Общий риск повторных сеансов НШи в случае неудачи первичного лечения представляется допустимым для пациентов с локализованным раком простаты, хотя наши данные говорят о том, что пациентов следует информировать о риске недержания и эректильной дисфункции после второй абла-
ции. Форма и размер одного очага при HIFU-аблации in vivo зависит от кровоснабжения железы и теплопроводности ткани. Эти параметры, вероятнее всего, изменяются после проведения HIFU. Это может привести к изменению эффективности или частоты осложнений в случае проведения повторного сеанса. Другой причиной для более высокой частоты недержания и снижения или утраты эректиль-ной функции после двух сеансов HIFU могут быть сложности при определении границ простаты из-за ее диффузного склерозирования и ухудшения качества ультразвукового изображения.
Заключение. Дополнительные сеансы HIFU в случае неудачи при первичном лечении ассоциированы с незначительным увеличением частоты развития осложнений. Тем не менее, в ближайшее время актуальной задачей будет снижение доли пациентов с резидуаль-ным раком после однократной HIFU-аблации путем более тщательного отбора пациентов и повышения эффективности терапевтических режимов.
Сведения об авторах статьи:
Фомкин Р.М. - к.м.н., доцент кафедры урологии, старший научный сотрудник НИИ фундаментальной и клинической уро-нефрологии ГБОУ ВПО СГМУ им. В.И. Разумовского Минздрава России. Адрес: 410012, г. Саратов, ул. Б. Казачья, 112. Попков В.М.- д.м.н., профессор, зав. кафедрой урологии, ректор ГБОУ ВПО СГМУ им. В.И. Разумовского Минздрава России. Адрес: 410012, г. Саратов, ул. Б. Казачья, 112. Тел. (8452) 56-67-96.
Блюмберг Б.И. - к.м.н., профессор кафедры урологии, с.н.с. НИИ фундаментальной и клинической уронефрологии ГБОУ ВПО СГМУ им. В.И. Разумовского Минздрава России. Адрес: 410012, г. Саратов, ул. Б. Казачья, 112. Шатылко Т.В. - клинический ординатор кафедры урологии ГБОУ ВПО СГМУ им. В.И. Разумовского Минздрава России. Адрес: 410012, г. Саратов, ул. Б. Казачья, 112.
ЛИТЕРАТУРА
1. Aus G. Current status of HIFU and cryotherapy in prostate cancer - a review. // Eur Urol. - 2006. - Vol. 50. - № 5. -P. 927-934.
2. Blana A., Walter B., Rogenhofer S. et al. High-intensity focused ultrasound for the treatment of localized prostate cancer: 5-year experience. // Urology. - 2004. - Vol. 63. - № 2. - P. 297-300.
3. Chaussy C., Thuroff S. The status of high-intensity focused ultrasound in the treatment of localized prostate cancer and the impact of a combined resection. // Curr Urol Rep. - 2003. - Vol. 4. - № 3. - P. 248-252.
4. Roach III M., Hanks G., Thames Jr. H. et al. Defining biochemical failure following radiotherapy with or without hormonal therapy in men with clinically localized prostate cancer: recommendations of the RTOG-ASTRO Phoenix consensus conference. // Int J Radiat Oncol Biol Phys. - 2006. - Vol. 65. - № 4. - P. 965-974.
5. Ganzer R., Rogenhofer S., Walter B. et al. PSA nadir is a significant predictor of treatment failure after high-intensity focused ultrasound (HIFU) treatment of localised prostate cancer. // Eur Urol. - 2007. - Jul 17; [Epub ahead of print].
6. Lee H.M., Hong J.H., Choi H.Y. High-intensity focused ultrasound therapy for clinically localized prostate cancer. Prostate Cancer Prostatic Dis. - 2006. - Vol. 9. - № 4. - P. 439-443.
7. Poissonnier L., Chapelon J.Y., Rouviere O. et al. Control of prostate cancer by transrectal HIFU in 227 patients. // Eur Urol. - 2007. -Vol. 51. - № 2. - P. 381-387.
8. Thuroff S., Chaussy C., Vallancien G. et al. High-intensity focused ultrasound and localized prostate cancer: efficacy results from the European multicentric study. // J Endourol. - 2003. - Vol. 17. - № 8. - P. 673-677.
9. Uchida T., Ohkusa H., Nagata Y. et al. Treatment of localized prostate cancer using high-intensity focused ultrasound. // BJU Int. -2006. - Vol. 97. - № 1. - P. 56-61.
