CC BY
24
УДК: 616.240-006:616.006-08[615.846+615.7]
cPAвнитEльнAя оценка отдаленных результатов химиолучЕвого лечения локализованного мелкоклеточного рака легкого с использованием ускоренного и конвенционального курсов
облучения
А.г. золотков1, Ю.С. мардынский1, и.А. гулидов1, Ю.А. рагулин1, м.Ю. Вальков2, и.н. иванова1, л.В. Курсова1, А.В. Красильников3,
В.А. эфендиев4
Медицинский радиологический научный центр РАМН, г. Обнинск1,
ГОУ ВпО «Северный государственный медицинский университет», г. Архангельск2,
ГУз «Архангельский областной клинический онкологический диспансер»3,
ГУз «Калужский областной онкологический диспансер», г. Калуга4 249036, Калужская обл., г. Обнинск, ул. Королева 4, е-mail: yuri.ragulin@mail.ru1
Проведена сравнительная оценка эффективности режимов ускоренного и конвенционального облучения при химиолу-чевой терапии локализованного мелкоклеточного рака легкого. В исследование включено 157 больных, которые получили 2 индукционных и 4 консолидирующих цикла ПХТ. Из них 75 больным проведено облучение по методике ускоренного гиперфракционирования с эскалацией дозы. Вначале РОД составляла 1,4 Гр при двукратном облучении в сутки с интервалом 5-6 ч в течение 3 нед, начиная с 4-й недели РОД возрастала до 1,6 Гр при облучении 2 раза в сут до СОД 60-64 Гр. Конвенциональную лучевую терапию в РОД 2 Гр и СОД 60-64 Гр проводили 82 больным. Химиолучевая терапия локализованного МРЛ с использованием режима ускоренного гиперфракционирования с эскалацией дозы по сравнению с традиционным фракционированием демонстрирует лучший лечебный эффект. Однако наряду с улучшением клинических результатов при ускоренном курсе облучения выявлено увеличение количества лучевых повреждений. Статистически значимыми факторами, оказавшими влияние на улучшение уровня общей 5-летней выживаемости, являются полная регрессия опухоли и методика гиперфракционирования с эскалацией дозы.
Ключевые слова: мелкоклеточный рак легкого, химиолучевая терапия.
COMPARATIVE ASSESSMENT OF LONG-TERM RESULTS OF CHEMORADIOTHERAPY FOR LOCALLY ADVANCED SMALL CELL LUNG CANCER USING ACCELERATED AND CONVENTIONAL RADIOTHERAPY A.G. Zolotkov1, Yu.S. Mardynsky1, I.A. Gulidov1, Yu.A. Ragulin1, M.Yu.Valkov2, I.N. Ivanova1, L.V.Kursova1,
A.V Krasilnikov3, V.A. Efendiev4 Medical Radiological Research Center RAMS, Obninsk1, Northern State Medical University, Arkhangelsk2, Arkhangelsk Regional Clinical Cancer Center, Arkhangelsk3, Kaluga Regional Cancer Center, Kaluga4 4, Korolyeva Street, 249036-Obninsk, Kaluga region, е-mail: yuri.ragulin@mail.ru1
The aim of the study is to compare efficiency of nonconventional (hyperfractionated, accelerated radiotherapy with doze escalation) with traditional (conventional) radiotherapy. 157 patients with locally advanced small-cell lung cancer received chemoradiotherapy. All patients received 2 induction and 4 adjuvant cycles of platinum-based chemotherapy (cisplatin/carboplatin plus etoposide). Group A (hyperfractionated, accelerated radiotherapy with doze escalation) - 75 patients received two daily fractions of 1,4 Gy with 5-6 hour-interval for 3 weeks, further two daily fractions of 1,6 Gy to a total dose of 60-64 Gy. Group B (conventional radiotherapy) - 82 patients: 2 Gy daily to a total dose of 60-64 Gy. Hyperfractionated accelerated radiotherapy with doze escalation is more effective than traditional radiotherapy with higher levels of toxicity in small cell lung cancer. Complete response of a tumor and hyperfractionated, accelerated radiotherapy with doze escalation are statistically significant prognostic factors, influencing on five-year overall survival rate.
Key words: small cell lung cancer, chemoradiotherapy.
В течение последнего десятилетия суще- ности улучшения результатов лечения больных
ственно изменились представления о возмож- локализованным мелкоклеточным раком легкого
(МРЛ). Доказано, что из-за большой скорости удвоения злокачественных клеток и выраженной способности к раннему метастазированию хирургическое лечение МРЛ целесообразно при распространенности опухоли, не превышающей 1В стадию. Причем операция должна обязательно сочетаться с адъювантной полихимиотерапией, поскольку чувствительность МРЛ к лекарственному и лучевому воздействию лечения превышает таковую при немелкоклеточном раке легкого (НМРЛ) в 2-3 раза. Золотым стандартом химиотерапии больных локализованными формами МРЛ является схема цисплатин/ карбоплатин + этопозид [3, 5, 6].
Кроме того, широкое внедрение в клиническую практику современных диагностических методов, способствующих относительно ранней диагностике заболевания, позволило увеличить выявляемость локализованных форм МРЛ до 40-45 %, в лечении которых существенное значение имеют различные методы лучевой терапии. При использовании полихимиотерапии (ПХТ) в самостоятельном варианте у больных с локальными формами опухоли прогрессирование опухолевого процесса происходит в 75-90 % случаев, тогда как при сочетании ПХТ с лучевой терапией - в 30-60 %. По сводным данным ретроспективных исследований, облучение в суммарной очаговой дозе 50 Гр и более приводит к возрастанию выживаемости без прогрессирования процесса. Однако оптимальные параметры - разовая и суммарная дозы ионизирующего излучения, режим фракционирования-окончательно не установлены [2, 4].
Ранее в исследованиях на клеточных линиях МРЛ было установлено, что кривая выживаемости в зависимости от дозы облучения имеет короткое плечо и только незначительная доля клеток выживает при подведении дозы 2 Гр. Это свидетельствует о низкой способности к восстановлению сублетальных повреждений и делает клетки МРЛ чувствительными к лучевой терапии в режиме гиперфракционирования с использованием доз менее 2 Гр за фракцию. При этом ускоренные курсы (двукратное облучение в сутки) имеют преимущество перед конвенциональными в связи с тем, что для МРЛ характерны значительная величина пролиферативного
пула, короткое время удвоения опухоли, высокая способность к репопуляции, гетерогенность новообразования с преобладанием какой-либо одной субпопуляции (овсяноклеточной, промежуточноклеточной, комбинированной) и долей клеток НМРЛ, достигающей 10 %.
Материал и методы
В исследование включены 157 больных локализованным МРЛ, разделенные на 2 группы. В основной группе (75 больных) применены 2 индукционных и 4 консолидирующих курса полихимиотерапии (цисплатин или капрбоплатин и этопозид) наряду с облучением по методике ускоренного гиперфракционирования с эскалацией дозы. Вначале РОД составляла 1,4 Гр при двукратном облучении в сутки с интервалом 5-6 ч в течение 3 нед. Начиная с 4-й нед РОД возрастала до 1,6 Гр при облучении 2 раза в сут, СОД изоэффективна 60-64 Гр.
В контрольной группе (82 больных) наряду с полихимиотерапией по аналогичной схеме проводили конвенциональную лучевую терапию РОД 2 Гр и СОД 60-64 Гр. СОД на пораженные лимфатические узлы изоэффективна 50 Гр, на непораженные - 44-46 Гр. Интервал между курсами лекарственного лечения составлял 3 нед. Облучение начинали сразу по окончании 2-го курса индукционной ПХТ. Консолидирующее лекарственное лечение начинали через 3 нед после завершения лучевой терапии.
Критерии включения больных локализованным МРЛ в исследование: общее состояние по шкале Карновского не менее 70 %; обязательная оценка распространенности процесса посредством компьютерной томографии грудной и брюшной полостей, головного мозга, скенирова-ние костей скелета; локализованная форма МРЛ (опухоль в легком с метастазами в лимфатические узлы корня и средостения, надключичные узлы на стороне поражения); больные, ранее не получавшие химиолучевой терапии; обязательная морфологическая верификация злокачественного процесса в легком; потеря массы тела в течение 3 мес перед установлением диагноза не более 5-10 %; размер опухоли в наибольшем измерении до 8 см; отсутствие тяжелых сопутствующих заболеваний в стадии декомпенсации (инфаркт миокарда, ишемическая болезнь
сердца, сахарный диабет); сроки наблюдения не менее 5 лет после завершения лечения.
Облучение проводили на отечественных гамма-терапевтических аппаратах или зарубежных линейных ускорителях. В предлучевой топометрической подготовке использовали симулятор, компьютерный томограф, систему планирования CADPLAN. Высокотехнологичные компьютерные системы в значительной мере облегчали трудоемкий процесс предлуче-вой подготовки больных локализованным МРЛ, существенно повышали качество реализации плана лучевого лечения [1].
Результаты и обсуждение
При сравнительном анализе отдаленных результатов химиолучевого лечения посредством конвенционального или ускоренного курсов облучения общая 5-летняя выживаемость составила 9 (11 %) и 20 (26 %) соответственно. Различие в продолжительности жизни статистически достоверно (р=0,022). При расчете отношения шансов традиционного и ускоренного гиперфракционирования с эскалацией дозы ОР равно 2,87; 95 % доверительный интервал - 1,21-6,79. Полная регрессия опухоли выявлена у 20 (35 %) больных контрольной и у 34 (45 %) основной группы соответственно (р>0,05). Местный рецидив развился у 32 (39 %) и 15 (20 %) пациентов. При расчете отношения шансов конвенционального и ускоренного курсов облучения ОР равно 2,56, 95 % доверительный интервал - 1,25-5,25. р (односторонний критерий Фишера) - 0,01, что свидетельствует о статистической достоверности различия частоты локальных рецидивов.
Оценка степени лучевых реакций и повреждений, проведенная в соответствии с критериями ВОЗ, используемыми в международных межцентровых исследованиях, позволила получить следующие результаты. Частота острых лучевых реакций легочной ткани, пищевода, перикарда, кожи возрастала в среднем на 30 % при применении методики ускоренного гиперфракционирования с эскалацией дозы по сравнению с конвенциональным облучением. Чтобы нивелировать влияние фактора времени на результаты анализа, оценку поздних лучевых повреждений III степени проводили через 1-1,5 года после окончания лечения. Наиболее
частыми в контрольной и основной группах больных были повреждения пищевода - 12 (15 %) и 18 (24 %); легкого - 10 (12 %) и 15 (20 %) соответственно. Частота лучевых повреждений перикарда и кожи III степени была существенно меньше и не превышала 2,22,6 % в обеих группах. Лучевые повреждения III степени в отличие от лучевых реакций I-II степени ухудшали качество жизни пациентов и требовали длительного поддерживающего лечения.
В ходе исследования были изучены прогностические факторы: величина, локализация опухоли в различных долях легкого, степень регрессии, методика облучения. Статистически достоверное влияние на 5-летнюю общую продолжительность жизни оказали полная регрессия опухоли и методика гиперфракционирования с эскалацией дозы. Пятилетний срок в обеих группах пережили только те больные, у которых была выявлена полная клинико-рентгенологическая, эндоскопическая и морфологическая регрессия новообразования.
Экономическую выгоду определяли по соотношению стоимость/эффективность, где стоимость в денежном исчислении оценивали по времени пребывания больных в стационаре в процессе лучевой терапии (в сравниваемых группах пациенты получали по 6 курсов одинаковой цитостатической терапии по схеме - цисплатин или карбоплатин и этопозид). Полученные клинические преимущества в виде достоверного увеличения показателей общей 5-летней выживаемости и уменьшения количества местных рецидивов представлены ранее. Стоимость курса лучевой терапии определяли посредством произведения стоимости одного койко-дня на их общее количество, проведенное в стационаре. Длительность лучевого лечения при традиционном фракционировании дозы ионизирующего излучения (по 2 Гр в сутки) составляет 45 дней, при ускоренном гипер-фракционировании с эскалацией дозы - 30 дней. Стоимость однодневного пребывания пациента на стационарной радиологической койке составляет в среднем -2000 рублей, а общая стоимость курса облучения по конвенциональной либо методике ускоренного гиперфракционирования с эскалацией дозы составляет 90 тыс. и 60 тыс. рублей соответственно.
Таким образом, химиолучевая терапия локализованного МРЛ с использованием режима
ускоренного гиперфракционирования с эскалацией дозы по сравнению с традиционным фракционированием позволяет усилить лечебный эффект на первичный очаг и регионарные зоны, что находит подтверждение в статистически достоверном увеличении 5-летней выживаемости с 11 до 26 % (р=0,022) и уменьшении количества локальных рецидивов с 39 до 20 % (р = 0,01). Наряду с улучшением клинических результатов при ускоренном курсе облучения выявлено увеличение количества лучевых повреждений III степени пищевода с 15 до 24 % (р>0,05) и легкого с 12 до 20 % (р>0,05). Экономический эффект ускоренного курса облучения по сравнению с традиционным фракционированием дозы ионизирующего излучения по 2 Гр в сутки при одинаковом количестве больных в сравниваемых группах (по 75 человек) составляет 2250000 рублей.
ЛИТЕРАТУРА
1. Золотков А.Г., Мардынский Ю.С., Гулидов И.А. и др. Повышение эффективности лучевой терапии рака легкого: клинические и экономические проблемы // Радиология - Практика. 2008. № 3. С. 16-20.
2. Bunn P.A., Lichter A.S., Makuch R.W. et al. Chemotherapy alone or chemotherapy with chest radiation therapy in limited stage small cell lung cancer. A prospective, randomized trial // Ann. Int. Med. 1987. Vol. 106. P. 655-662.
3. Janne P.A., Freidlin B., Saxman S. et al. Twenty-five years of clinical research for patients with limited-stage small cell lung carcinoma in North America // Cancer. 2002. Vol. 95. P. 1528-1538.
4. Perry M.C., Earton W.C., Propert K.J. et. al. Chemotherapy with or without radiation therapy in limited small-cell carcinoma of the lung // N. Engl. Med. 1987. Vol. 31. P. 912-918.
5. Sundstrom S., Bremnes R.M., Kaasa S. et. al. Cisplatin and etoposide regimen is superior to cyclophosphamide, epirubicin, and vincristine regimen in small-cell lung cancer: results from a randomized phase III trial with 5 years’ follow-up // J. Clin. Oncol. 2002. Vol. 20. P. 4665-4672.
6. Szczesny TJ., Szczesna A., Shepherd FA. et al. Surgical treatment of small cell lung cancer // Semin. Oncol. 2003. Vol. 30. P. 47-56.
Поступила 6.08.10
